Евалуација рекурентних грозница (PFAPA/SURF и друге)

1. Увод

Грозница је један од најчешћих симптома у педијатрији и процењује се да је одговорна за приближно једну трећину свих педијатријских посета у примарној здравственој заштити. Код деце, повишена телесна температура се дефинише на следећи начин: ректална температура изнад 37,9°C, аксиларна температура изнад 37°C, орална температура изнад 37,5°C и температура уха изнад 37,9°C за децу млађу од 11 година и изнад 37,5°C за децу старију од 11 година. У педијатријској пракси, грозница се може поделити у неколико врста.

Посебна категорија фебрилних стања обухвата периодичне или рекурентне синдроме грознице, класификоване као аутоинфламаторне болести. Ови поремећаји карактерише прекомерна упала посредована урођеним имуним системом, често са генетском предиспозицијом. Да би се испунили дијагностички критеријуми, морају се јавити најмање три епизоде ​​необјашњиве грознице у интервалима већим од седам дана током периода од шест месеци. Епизоде ​​грознице су често високе (≥39°C), а њихови интервали могу бити редовни или нередовни. Између епизода, дете је обично добро и показује нормалан раст. Током фебрилних епизода, лабораторијски налази показују леукоцитозу и повишене маркере акутне фазе упале, који се нормализују када грозница спусти. Ови синдроми обично почињу у првих 10 година живота, са позитивном породичном анамнезом у многим случајевима. Етничка позадина такође може играти улогу у предиспозицији.

2. Патогенеза

Аутоинфламаторне болести су клинички поремећаји које карактерише рекурентна или перзистентна упала (повећани реактанти акутне фазе) и недовољна примарна патогена улога адаптивног имунитета (аутореактивни Т-лимфоцити или аутоантитела), што је резултат недостатка регулације или дисрегулације урођеног имунитета. Ове болести се манифестују рекурентним епизодама системске упале услед интензивне неспецифичне инфламаторне активације без познатог или довољног узрока. Патогенетски гледано, урођени имуни систем је неспецифично или неадекватно активиран. Погоршања болести могу се јавити услед трауме, имунизације, инфекције, стреса итд. или без икаквих очигледних окидача.

Аутоинфламаторне болести могу се поделити на моногене (тј. оне које настају услед мутације у једном добро дефинисаном гену) и полигене. Стања која спадају у ову другу групу су она са клиничким и биолошким карактеристикама аутоинфламаторних болести и без познатог узрочног гена или гена (на пример, ПФАПА синдром, Шницлеров синдром, системски јувенилни идиопатски артритис), као и неки мултифакторски поремећаји који су полигени, тј. дефинисани сложеним интеракцијама вишеструких генетских и фактора околине, а не показују карактеристике Менделовог обрасца наслеђивања (нпр. гихт, Бехчетова болест).

Већина познатих моногених аутоинфламаторних болести су заправо инфламазомопатије, јер настају услед мутација у генима компоненти инфламазома. Инфламазомопатије настају услед мутација гена повезаних са компонентама инфламазома, интрацелуларним мултипротеинским комплексима који се формирају у цитоплазми гранулоцита и макрофага као одговор на такозване сигнале опасности. Сигнали опасности су заправо различити екстрацелуларни молекули изведени из микроорганизама или оштећених ћелија. Везивањем за одговарајуће рецепторе они покрећу инфламаторну каскаду која се састоји од два корака: првог корака, „сигнала 1“, посредованог нуклеарним фактором капа Б (NF-kB), и другог корака, „сигнала 2“, који доводи до формирања инфламазома. „Сигнал 1“ покреће транскрипцију компоненти инфламазома, про-интерлеукина 18 и про-интерлеукина 1 бета (про-ИЛ-1β), прекурсора интерлеукина 1β (ИЛ-1β). „Сигнал 2“, као што је поменуто, резултира формирањем инфламазома што доводи до активације каспазе-1 која трансформише про-ИЛ-1β у ИЛ-1β и про-ИЛ-18 у ИЛ-18. Интерлеукини 1β и 18 су активни облици који напуштају ћелију и подстичу упалу (Слика 1).

Слика 1 Патогенеза инфламазопатија. Корак 1 – везивање сигнала опасности за одговарајуће рецепторе. Корак 2 – транскрипција компоненти инфламазома, про-интерлеукина 18 и про-интерлеукина 1 бета. Корак 3 – формирање инфламазома. Корак 4 – активација каспазе-1 и трансформација про-ИЛ-1β у ИЛ-1β и про-ИЛ-18 у ИЛ-18.

Легенда: ASC – протеин сличан тачкама повезан са апоптозом који садржи CARD (домен регрутовања каспазе); Cox-2 – циклооксигеназа-2; DAMP – молекуларни образац повезан са оштећењем; IL – интерлеукин; IL-1Ra – антагонист рецептора за интерлеукин-1; NK – природни убица; NOD – рецептори слични домену олигомеризације који везују нуклеотиде; NF-κB – појачивач капа лаког ланца нуклеарног фактора активираних Б ћелија; PAMP – молекуларни образац повезан са патогеном; Phl – фосфолипаза; PGE2 – простагландин Е2; PRR – рецептор за препознавање образаца; PSTPIP1 – протеин 1 који интерагује са пролин-серин-треонин фосфатазом; TNF – фактор некрозе тумора.

Различити гени за различите инфламазоме су мутирани код различитих инфламазомапатија: NRLP3 (синдроми периодичне грознице повезане са криопирином), NRLC4 (синдром активације макрофага, синдром ентероколитиса и самоинфламације), NLRP12 (FCAS2, тј. фамилијарни синдром прехладе 2). Поменуте мутације доводе до прекомерне производње проинфламаторних цитокина, првенствено IL-1, али и IL6, IL-18 и TNF-α (фактор некрозе тумора α). Фамилијарна медитеранска грозница је последица мутације гена пирина. Дефицијенција мевалонат киназе (раније позната као синдром хипер-IgD) такође је резултат прекомерне стимулације пирина и прекомерне производње IL-1. Мутације гена TNFRSF1A такође доводе до прекомерне активације инфламазома. Најчешћи клинички налази код инфламазома су грозница (углавном периодична), осип, серозитис, хепатоспленомегалија и лимфаденопатија. Основа лечења већине ових поремећаја су инхибитори ИЛ-1.

3. Клиничке манифестације

Чланови ове групе поремећаја су моногени синдроми периодичне грознице (тј. фамилијарна медитеранска грозница, недостатак мевалонат киназе, периодична грозница повезана са TNF-рецептором, синдроми периодичне грознице повезане са циропирином), који су заправо били први описани примери аутоинфламаторних болести.

На основу трајања епизоде, синдроми периодичне грознице могу се категорисати на следећи начин:

• Кратке епизоде ​​(24–48 сати):Породична медитеранска грозница (FMF)
• Епизоде ​​средње дужине (4–7 дана):Дефицијенција мевалонат киназе (MKD)
• Продужене епизоде:Периодични синдром повезан са TNF рецептором (TRAPS)

У марту 2017. године, на Консензусној конференцији одржаној у Ђенови, стручна група коју су чинили клиничари и генетичари успоставила је нови скуп класификационих и клиничких критеријума за наследне синдроме периодичне грознице и PFAPA синдром. Нови критеријуми, познати као Eurofever/PRINTO (Међународна организација за испитивања педијатријске реуматологије), користе се у клиничким и епидемиолошким истраживањима и приказани су у табелама 1 и 2. Према критеријумима, свакој болести је потребна потврђена генска мутација. Ако је генска мутација патогена или је њена патогеност веома вероватна, потребно је испунити мање клиничких параметара за дијагнозу; супротно је ако се не докаже да је мутација патогена или је мало вероватно да је патогена. Поменута стручна група такође је успоставила клиничке критеријуме који се не заснивају на тестирању гена и могу се користити у свакодневној клиничкој пракси. Пошто се периодични синдроми повезани са криопирином (CAPS) манифестују у широком клиничком спектру, од благих до тешких стања (по редоследу тежине: фамилијарни хладни аутоинфламаторни синдром (FCAS), Макл-Велсов синдром, мултисистемска инфламаторна болест са почетком код новорођенчади/хронични инфантилни неуролошки кожни артикуларни синдром (NOMID/CINCA)), они су сумирани у Табели 3.

Табела 1 Критеријуми за класификацију Eurofever/PRINTO за наследне рекурентне грознице

Легенда: FMF: фамилијарна медитеранска грозница; MKD: недостатак мевалонат киназе; TRAPS: периодични синдром повезан са рецептором фактора некрозе тумора; CAPS: периодични синдроми повезани са криопирином

Табела 2 Клинички критеријуми класификације Eurofever/PRINTO за наследне рекурентне грознице и PFAPA

Легенда: FMF: фамилијарна медитеранска грозница; MKD: недостатак мевалонат киназе; TRAPS: периодични синдром повезан са рецептором фактора некрозе тумора; CAPS: периодични синдроми повезани са криопирином; PFAPA: периодична грозница, афтозни стоматитис, фарингитис и цервикални аденитис

Табела 3 Упоредни приказ поремећаја у оквиру периодичних синдрома повезаних са криопирином

Легенда: FCAS: фамилијарни хладни аутоинфламаторни синдром; WS: Макл-Велсов синдром; NOMID/CINCA: мултисистемска инфламаторна болест са почетком код новорођенчади / хронични инфантилни неуролошки кутано-артикуларни синдром

Иако није моногенска болест као остала поменута стања, PFAPA синдром (периодична грозница, афтозни стоматитис, фарингитис, цервикални аденитис) традиционално је члан породице синдрома периодичне грознице и заправо је најчешћи тип синдрома периодичне грознице. Обично почиње пре пете године живота, са епизодама грознице које трају три до пет дана и јављају се отприлике сваких 28 дана. Епизоде ​​могу бити праћене афтозним стоматитисом, тонзилофарингитисом и цервикалним лимфаденитисом.

Синдром недиференциране рекурентне грознице (SURF) обухвата широк спектар аутоинфламаторних стања обележених епизодном, саморазрешавајућом системском упалом у одсуству потврђене генетске дијагнозе. Све се више идентификује код особа које имају рекурентну грозницу након што се искључе примарни наследни синдроми периодичне грознице и PFAPA синдром. Недавна открића указују на то да SURF може захватити више органских система и да значајан део погођених особа показује потпун или делимичан одговор на колхицин – ефекат који се не примећује тако често код PFAPA синдрома.

4. Када посумњати на аутоинфламаторну болест?

Пошто постоји много аутоинфламаторних стања која се манифестују широким спектром знакова и симптома који се могу преклапати са симптомима различитих аутоимуних болести и имунодефицијенција, и пошто су то ретки поремећаји, много је важније знати када посумњати на аутоинфламаторну болест него детаљно знати све о једном ентитету. Сумња треба покренути код пацијената са периодичном и рекурентном грозницом када су инфективне, аутоимуне и малигне болести искључене. Неке аутоинфламаторне болести имају елементе имунодефицијенција које узрокују рекурентне инфекције. Такође, добро је знати да се неке аутоинфламаторне болести манифестују без грознице, стога одсуство грознице није критеријум за искључивање.

Старост појаве болести, етничко порекло и породична историја су вредни медицински подаци. Иако већина ових болести почиње у детињству, неке се могу први пут манифестовати у одраслом добу. Већина ових стања није строго географски или етнички повезана; такође, пошто су многа од њих узрокована de novo или соматским мутацијама, у таквим случајевима породична историја ће бити неупадљива. Скоро све аутоинфламаторне болести могу бити изазване стресом или инфекцијом; други фактори који изазивају могу бити прехлада, мање трауме, трудноћа, менструација, имунизација и вежбање.

Упалу коже треба сматрати „црвеном заставицом“, јер скоро сви ови поремећаји погађају кожу. Пошто промене нису патогномоничне, неопходна је биопсија коже. Међу чешћим кожним манифестацијама су промене сличне уртикаријама које нису сврбежне, рефракторне на антихистаминике, са неутрофилним инфилтратима на хистологији. Могу се наћи код CAPS и Шницлеровог синдрома. Пустуларне дерматозе се налазе код Бехчетове болести и CRMO. Болне улцерације и пиодерма гангренозум су део PAPA синдрома и веома ране инфламаторне болести црева. Грануломатозне промене се налазе код Блауовог синдрома. Интерферонопатије карактеришу васкулопатије, паникулитис, липоатрофија и промене сличне промрзлинама, посебно на екстремитетима. Плакови су чести код пацијената са FMF и TRAPS.

Мускулоскелетне манифестације као што су трајни или пролазни артритис, синовитис, остеитис и остеомијелитис, посебно у случајевима стерилне гнојне упале, требало би да подстакну сумњу на аутоинфламаторно стање. Деформације костију и „паљуљање“ прстију могу се видети код тешких облика CAPS и код DIRA синдрома. Литичке и склеротичне коштане лезије су део CRMO синдрома. Моноартритис је чест код FMF и PAPA синдрома, а полиартритис код sJIA и недостатка мевалонат киназе. Интензивна мијалгија је карактеристична за FMF и TRAPS.

Очне манифестације укључују коњунктивитис, периорбитални едем и увеитис, који се јављају у већини случајева CAPS и TRAPS. Бехчетов и NOMID узрокују најтежу очну патологију, која може довести до слепила.

Гастроинтестиналне манифестације укључују бол у стомаку, дијареју, афте и улцерације слузокоже. Перитонитис је чест код FMF и TRAPS. Дијареја је честа код недостатка мевалонат киназе, синдрома активације макрофага и веома раног почетка инфламаторне болести црева.

Спектар неуролошких поремећаја је широк – васкулитис (Бехчетова болест), губитак слуха (CAPS), психомоторна ретардација (NOMID, интерферонопатије). Конвулзије су честе код већине синдрома периодичне грознице.

5. Почетна евалуација

Први корак у процени рекурентних грозница укључује добијање детаљне анамнезе, која треба да укључује:

• Образац грознице (трајање, учесталост, периодичност и повлачење без лечења)
• Повезани симптоми (нпр. фарингитис, афтозни улкуси, аденопатија, осип, артралгија, бол у стомаку, умор)
• Породична историја сличних фебрилних епизода, аутоимуних или аутоинфламаторних болести
• Реакција на антипиретике и лечење кортикостероидима
• Изложеност утицајима околине, недавне инфекције и историја путовања
• Процена раста и развоја

Пажљивим физичким прегледом треба да се процене знаци хроничне болести, лимфаденопатије, хепатоспленомегалије, мукозних лезија и захваћености зглобова.

У случајевима када грозница прати предвидљив циклични образац, треба озбиљно узети у обзир синдроме периодичне грознице.

5.1. Испитивања прве линије

Први ниво испитивања код рекурентних грозница има за циљ искључивање инфективних, инфламаторних и хематолошких узрока. Препоручени лабораторијски тестови укључују:

• Комплетна крвна слика (ККС) са диференцијалом
• Брзина седиментације еритроцита (СЕ) и Ц-реактивни протеин (ЦРП)
• Серумски феритин(повишено код системског ЈИА и хемофагоцитне лимфохистиоцитозе)
• Нивои имуноглобулина (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Крвне културе током фебрилних епизода
• Анализа урина и култура урина
• Тестови функције јетре и бубрега
• Анализа столице на окултну крв и инфективне патогене

У зависности од клиничке сумње, могу се захтевати додатни тестови као што су туберкулински тест коже (ТСТ) или тест ослобађања интерферона-гама (ИГРА) за туберкулозу и вирусне серологије (ЕПВ, ЦМВ, аденовирус, ентеровирус, парвовирус Б19).

Лабораторијске абнормалности као што су леукоцитоза, повећан CRP, убрзана седиментација еритроцита и тромбоцитоза су честе током епизода болести. Међутим, неки пацијенти имају само благо повећање CRP, лимфопенију и леукопенију током егзацербација. Необјашњиво повећање инфламаторних маркера, чак и када нема других симптома, требало би да подстакне сумњу на аутоинфламаторну болест.

Током прегледа пацијента са сумњом на аутоинфламаторну болест неопходно је искључити инфекцију, малигнитет, имунодефицијенцију и реуматске болести. Требало би наручити рутински лабораторијски панел који се састоји од комплетне крвне слике са диференцијалним и периферним размазом, седиментације еритроцита (СЕ), СРП (ц-реактивног протеина), електролита, урее, креатинина, јетријум флутиказона, анализе урина, мокраћне киселине и ЛДХ. Почетно микробиолошко тестирање састоји се од бриса грла, хемокултуре, урина, серологије на ЕПВ, серологије на ЦМВ, ХИВ теста и теста на туберкулозу. Рендгенски снимак грудног коша и ултразвук абдомена су важни у почетном прегледу.

Пацијенте треба пратити због развоја амилоидозе праћењем протеинурије и микроалбуминурије.

5.2. Истраге другог нивоа

Ако су прегледи прве линије неубедљиви и сумња на аутоинфламаторну болест остаје, могу бити потребна испитивања другог нивоа:

• Секвенцирање следеће генерације (NGS) за панеле аутоинфламаторних гена
• Серумски амилоид А (SAA) за ризик од хроничне упале и амилоидозе
• Проширени панел за аутоимуност (ANA, RF, ANCA, ENA, анти-dsDNA)
• Аспирација коштане сржи ако се сумња на леукемију или ХЛХ

Ако су доступни, могу се проценити SAA и S100 протеини. Негативан одговор на локализовани хладни изазов, као што је тест са коцком леда, помаже у разликовању FCAS од хладне уртикарије. Пацијенти са умереним (MWS) или тешким (NOMID/CINCA) облицима болести често доживљавају прогресивни сензоринеурални губитак слуха. У време дијагнозе, све особе са CAPS треба да се подвргну прегледу прорезном лампом и евалуацији мрежњаче. Иако су високи нивои циркулишућег имуноглобулина D некада сматрани кључном карактеристиком хипер IgD синдрома, они имају ограничену дијагностичку осетљивост и специфичност. Насупрот томе, повишени нивои мевалоната у урину током погоршања болести – узроковани смањеном активношћу MVK ензима и накупљањем мевалонске киселине – специфичнији су за MKD и могу помоћи у потврђивању дијагнозе.

Такође треба урадити имуносеролошке тестове (ANA, ANCA). У зависности од симптома и диференцијалне дијагнозе, могу се извршити додатни тестови: аспирација зглоба (да би се искључио септички артритис), биопсија коже, аудиометрија (ако се сумња на CAPS), магнетна резонанца целог тела (SAPHO, CRMO), ултразвук срца (FMF, TRAPS), лумбална пункција (CAPS) итд.

Сликовне студије као што су ехокардиографија, магнетна резонанца или ПЕТ-ЦТ могу бити оправдане у одабраним случајевима, посебно ако се сумња на системску упалу.

Генетско тестирање игра кључну улогу у дијагностиковању моногених аутоинфламаторних болести. Секвенцирање следеће генерације (NGS) омогућава анализу:

• Генски панели, који покривају више кандидатских гена

• Секвенцирање целог екзома или целог генома, ако је потребна шира анализа

Генетске варијанте идентификоване секвенцирањем класификују се као:

• Патогени (узроковачи болести)

• Вероватно патогено

• Варијанте неизвесног клиничког значаја

• Вероватно бенигно

• Бенигни

Само патогене и вероватно патогене варијанте имају директан дијагностички и терапеутски значај. Напредне технологије секвенцирања, као што је NGS, постале су широко усвојене, постепено замењујући традиционалну методу Сангеровог секвенцирања, која анализира гене појединачно. Као резултат тога, NGS је генерално преферирани приступ. Међутим, у специфичним случајевима – као што је када пацијент има познато породично стање или показује карактеристичне симптоме болести – Сангерово секвенцирање једног гена може бити исплативија опција. Стандардно NGS покриће не мора увек открити соматске мутације, што захтева дубинско секвенцирање, иако ова специјализована анализа можда није доступна свим здравственим радницима. Ако рутинско генетско тестирање не даје дефинитивну дијагнозу, пацијенте треба упутити у специјализоване истраживачке центре са стручношћу у молекуларној дијагностици.

Референце:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.