Оцінка рецидивуючих лихоманок (PFAPA/SURF та інші)

1. Вступ

Лихоманка є одним з найпоширеніших симптомів у педіатрії і, за оцінками, становить приблизно третину всіх педіатричних візитів на первинній ланці медичної допомоги. У дітей підвищена температура тіла визначається наступним чином: ректальна температура вище 37,9°C, пахвова температура вище 37°C, оральна температура вище 37,5°C і вушна температура вище 37,9°C для дітей віком до 11 років і вище 37,5°C для дітей старше 11 років. У педіатричній практиці лихоманку можна розділити на кілька типів.

Окрему категорію гарячкових станів складають періодичні або рецидивуючі гарячкові синдроми, що класифікуються як аутозапальні захворювання. Ці розлади характеризуються надмірним запаленням, опосередкованим вродженою імунною системою, часто з генетичною схильністю. Для того, щоб відповідати діагностичним критеріям, необхідно мати принаймні три епізоди незрозумілої лихоманки з інтервалом більше семи днів протягом шестимісячного періоду. Епізоди лихоманки часто бувають високими (≥39°C), а інтервали між ними можуть бути регулярними або нерегулярними. Між епізодами дитина, як правило, добре себе почуває і демонструє нормальний ріст. Під час гарячкових епізодів лабораторні дослідження показують лейкоцитоз і підвищений рівень маркерів гострої фази запалення, які нормалізуються, коли лихоманка спадає. Ці синдроми зазвичай починаються протягом перших 10 років життя, і в багатьох випадках мають позитивний сімейний анамнез. Етнічне походження також може відігравати певну роль у схильності. 

2. Патогенез

Аутозапальні захворювання – це клінічні розлади, що характеризуються рецидивуючим або персистуючим запаленням (підвищеним вмістом гострофазних реагентів) і недостатньою первинною патогенетичною роллю адаптивного імунітету (аутореактивних Т-лімфоцитів або аутоантитіл), що є наслідком недостатньої регуляції або дисрегуляції вродженого імунітету. Ці захворювання проявляються рецидивуючими епізодами системного запалення через інтенсивну неспецифічну запальну активацію без відомої або достатньої причини. Патогенетично кажучи, вроджена імунна система активується неспецифічно або неадекватно. Спалахи захворювання можуть виникати внаслідок травми, імунізації, інфекції, стресу тощо, або без будь-яких видимих причин.

Аутозапальні захворювання можна розділити на моногенні (тобто такі, що виникають внаслідок мутації в одному чітко визначеному гені) та полігенні. До другої групи належать стани, що мають клінічні та біологічні ознаки аутозапальних захворювань і не мають відомого причинного гена або генів (наприклад, синдром PFAPA, синдром Шніцлера, системний ювенільний ідіопатичний артрит), а також деякі мультифакторіальні захворювання, які є полігенними, тобто визначаються складною взаємодією численних генетичних і середовищних факторів, що не мають ознак менделівської моделі успадкування (наприклад, подагра, хвороба Бехчета).

Більшість відомих моногенних аутозапальних захворювань насправді є інфламазомопатіями, оскільки вони виникають внаслідок мутацій генів компонентів інфламасоми. Інфламмасомопатії виникають внаслідок мутацій генів, пов’язаних з компонентами інфламасом – внутрішньоклітинних мультипротеїнових комплексів, які утворюються в цитоплазмі гранулоцитів і макрофагів у відповідь на так звані сигнали небезпеки. Сигнали небезпеки – це різні позаклітинні молекули, що походять від мікроорганізмів або пошкоджених клітин. Зв’язуючись з відповідними рецепторами, вони запускають запальний каскад, що складається з двох етапів: перший етап, “сигнал 1”, опосередкований ядерним фактором каппа В (NF-kB), і другий етап, “сигнал 2”, який призводить до утворення інфламасоми. “Сигнал 1” запускає транскрипцію компонентів інфламасоми, про-інтерлейкіну 18 та про-інтерлейкіну 1 бета (про-ІЛ-1β), попередника інтерлейкіну 1β (ІЛ-1β). “Сигнал 2”, як уже згадувалося, призводить до утворення інфламасоми, що призводить до активації каспази-1, яка перетворює про-ІЛ-1β в ІЛ-1β, а про-ІЛ-18 – в ІЛ-18. Інтерлейкіни 1β та 18 є активними формами, які виходять з клітини і провокують запалення (рис. 1).

Рисунок 1 Патогенез інфламазомопатій. Крок 1 – зв’язування сигналів небезпеки з відповідними рецепторами. Крок 2 – транскрипція компонентів інфламасоми, про-інтерлейкіну 18 та про-інтерлейкіну 1 бета. Крок 3 – формування інфламасоми. Крок 4 – активація каспази-1 і перетворення про-ІЛ-1β в ІЛ-1β та про-ІЛ-18 в ІЛ-18.

Умовні позначення: ASC – апоптоз-асоційований плямистий білок, що містить CARD (каспазний рекрутинговий домен); Cox-2 – циклооксигеназа-2; DAMP – молекулярний патерн пошкодження; IL – інтерлейкін; IL-1Ra – антагоніст рецептора інтерлейкіну-1; NK – природний кілер; NOD – нуклеотид-зв’язуючі олігомеризаційні домен-подібні рецептори; NF-κB – ядерний фактор каппа-лайт-ланцюг-енхансер активованих В-клітин; PAMP – патоген-асоційований молекулярний патерн; Phl – фосфоліпаза; PGE2 – простагландин Е2; PRR – рецептор розпізнавання образів; PSTPIP1 – білок 1, що взаємодіє з пролін-серин-треонін фосфатазою; TNF – фактор некрозу пухлин.

При різних інфламасопатіях мутують різні гени різних інфламасом: NRLP3 (кріопірин-асоційовані синдроми періодичної лихоманки), NRLC4 (синдром активації макрофагів, синдром ентероколіту та самозапалення), NLRP12 (FCAS2, тобто сімейний холодовий запальний синдром 2). Зазначені мутації призводять до надмірного вироблення прозапальних цитокінів, в першу чергу IL-1, а також IL6, IL-18 і TNF-α (фактор некрозу пухлин α). Сімейна середземноморська лихоманка є наслідком мутації гена пірину. Дефіцит мевалонаткінази (раніше відомий як синдром гіпер-IgD) також є наслідком надмірної стимуляції пірину та надмірного вироблення ІЛ-1. Мутації гена TNFRSF1A також призводять до гіперактивації запальних клітин. Найпоширенішими клінічними проявами при інфламасомопатіях є лихоманка (переважно періодична), висип, серозит, гепатоспленомегалія та лімфаденопатія. Основою лікування більшості цих розладів є інгібітори ІЛ-1.

3. Клінічні прояви

До цієї групи захворювань належать моногенні синдроми періодичної лихоманки (наприклад, сімейна середземноморська лихоманка, дефіцит мевалонаткінази, ФНП-рецептор-асоційована періодична лихоманка, циропірин-асоційовані синдроми періодичної лихоманки), які фактично були першими описаними прикладами аутозапальних захворювань.

Залежно від тривалості епізоду, синдроми періодичної лихоманки можна класифікувати наступним чином:

• Короткі епізоди (24-48 годин): Сімейна середземноморська лихоманка (СЛС)
• Епізоди середньої тривалості (4-7 днів): Дефіцит мевалонаткінази (MKD)
• Затяжні епізоди: Періодичний синдром, асоційований з рецепторами ФНП (TRAPS)

У березні 2017 року на консенсусній конференції, що відбулася в Генуї, група експертів у складі клініцистів та генетиків розробила новий набір класифікаційних та клінічних критеріїв для спадкових синдромів періодичної лихоманки та синдрому PFAPA. Нові критерії, відомі як критерії Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), використовуються в клінічних та епідеміологічних дослідженнях і наведені в таблицях 1 і 2. Згідно з цими критеріями, кожне захворювання потребує підтвердженої генної мутації. Якщо генна мутація є патогенною або її патогенність є високо ймовірною, для постановки діагнозу потрібно менше клінічних параметрів; навпаки, якщо патогенність мутації не доведена або малоймовірна, то діагноз ставиться за меншою кількістю клінічних параметрів. Вищезгадана група експертів також встановила клінічні критерії, які не ґрунтуються на генному тестуванні і можуть бути використані в повсякденній клінічній практиці. Оскільки кріопірин-асоційовані періодичні синдроми (CAPS) проявляються в широкому клінічному спектрі від легких до тяжких станів (у порядку тяжкості: сімейний холодовий аутозапальний синдром (FCAS), синдром Макла-Уеллса, неонатальне мультисистемне запальне захворювання/хронічний дитячий неврологічний шкірно-суглобовий синдром (NOMID/CINCA)), їх узагальнено в таблиці 3.

Таблиця 1 Класифікаційні критерії Eurofever/PRINTO для спадкових рецидивуючих лихоманок

Умовні позначення: FMF: сімейна середземноморська лихоманка; MKD: дефіцит мевалонаткінази; TRAPS: періодичні синдроми, асоційовані з рецепторами фактора некрозу пухлин; CAPS: періодичні синдроми, асоційовані з кріопірином 

Таблиця 2 Критерії клінічної класифікації Eurofever/PRINTO для спадкових рецидивуючих лихоманок та PFAPA

Умовні позначення: FMF: сімейна середземноморська лихоманка; MKD: дефіцит мевалонаткінази; TRAPS: періодичні синдроми, пов’язані з рецепторами фактора некрозу пухлин; CAPS: періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином; PFAPA: періодична лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт і цервікальний аденіт 

Таблиця 3 Порівняльний огляд порушень в рамках періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином

Умовні позначення: ССХА: сімейний холодовий аутозапальний синдром; WS: синдром Макла-Уеллса; NOMID/CINCA: неонатальне мультисистемне запальне захворювання / хронічний дитячий неврологічний шкірно-суглобовий синдром. 

Хоча це не моногенне захворювання, як інші згадані стани, синдром ПФАПА (періодична лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт, цервікальний аденіт) традиційно відноситься до сімейства синдромів періодичної лихоманки і є найпоширенішим типом синдромів періодичної лихоманки. Зазвичай він починається у віці до п’яти років, з епізодами лихоманки тривалістю від трьох до п’яти днів, які повторюються приблизно кожні 28 днів. Епізоди можуть супроводжуватися афтозним стоматитом, тонзилофарингітом і шийним лімфаденітом.

Синдром недиференційованої рецидивуючої лихоманки (СРЛ) охоплює широкий спектр аутозапальних станів, що характеризуються епізодичним системним запаленням, яке самоліквідується за відсутності підтвердженого генетичного діагнозу. Його все частіше виявляють в осіб з рецидивуючою лихоманкою після виключення первинних спадкових синдромів періодичної лихоманки та синдрому PFAPA. Нещодавні дослідження вказують на те, що SURF може охоплювати кілька систем органів і що значна частина уражених осіб демонструє повну або часткову відповідь на колхіцин – ефект, який не так часто спостерігається при синдромі PFAPA.

4. Коли варто запідозрити аутозапальне захворювання?

Оскільки існує багато аутозапальних станів, які проявляються широким спектром ознак і симптомів, що можуть збігатися з симптомами різних аутоімунних захворювань та імунодефіцитів, і оскільки це рідкісні розлади, набагато важливіше знати, коли запідозрити аутозапальне захворювання, ніж знати все в деталях про окрему сутність. Підозру слід викликати у пацієнтів з періодичною та рецидивуючою лихоманкою, коли інфекційні, аутоімунні та злоякісні захворювання виключені. Деякі аутозапальні захворювання мають елементи імунодефіцитів, що викликають рецидивуючі інфекції. Також важливо знати, що деякі аутозапальні захворювання проявляються без лихоманки, тому відсутність лихоманки не є критерієм виключення.

Вік початку захворювання, етнічне походження та сімейний анамнез є цінними медичними даними. Хоча більшість цих захворювань починаються в дитинстві, деякі з них можуть вперше проявитися в дорослому віці. Більшість цих захворювань не мають чіткої географічної чи етнічної прив’язки; крім того, оскільки багато з них спричинені de novo або соматичними мутаціями, в таких випадках сімейний анамнез буде непримітним. Майже всі аутозапальні захворювання можуть бути спровоковані стресом або інфекцією; іншими тригерними факторами можуть бути застуда, незначна травма, вагітність, менструація, імунізація та фізичні навантаження.

Запалення шкіри слід розглядати як “червоний прапор”, оскільки майже всі ці розлади впливають на шкіру. Оскільки зміни не є патогномонічними, необхідно провести біопсію шкіри. Серед найпоширеніших шкірних проявів – не сверблячі кропив’яноподібні зміни, рефрактерні до антигістамінних препаратів, з нейтрофільними інфільтратами на гістології. Вони зустрічаються при CAPS та синдромі Шніцлера. Пустульозні дерматози зустрічаються при хворобі Бехчета та СЧВ. Хворобливі виразки та гангренозна піодермія є частиною синдрому PAPA та дуже ранніх запальних захворювань кишечника. Гранулематозні зміни зустрічаються при синдромі Блау. Інтерферонопатії характеризуються васкулопатіями, паннікулітом, ліпоатрофією та обмороженнями, особливо на кінцівках. У пацієнтів з ящуром та TRAPS часто зустрічаються бляшки.

Прояви з боку опорно-рухового апарату, такі як постійний або транзиторний артрит, синовіт, остеїт та остеомієліт, особливо у випадках стерильного піогенного запалення, повинні викликати підозру на аутозапальний стан. Деформації кісток і клубкоподібність пальців можуть спостерігатися при тяжких формах CAPS і при синдромі DIRA. Літичне та склеротичне ураження кісток є частиною СРО. Моноартрит поширений при ФМФ і синдромі ПАПА, а поліартрит – при ЮІА і дефіциті мевалонаткінази. Інтенсивна міалгія характерна для ящуру та TRAPS.

Очні прояви включають кон’юнктивіт, периорбітальний набряк і увеїт, які виникають у більшості випадків CAPS і TRAPS. Бехчет і НОМІД викликають найтяжчу патологію очей, яка може призвести до сліпоти.

Шлунково-кишкові прояви включають біль у животі, діарею, афти та виразки слизової оболонки. Перитоніт є поширеним явищем при ящурі та TRAPS. Діарея характерна для дефіциту мевалонаткінази, синдрому активації макрофагів та запальних захворювань кишечнику, що починаються дуже рано.

Спектр неврологічних розладів широкий – васкуліт (хвороба Бехчета), втрата слуху (CAPS), психомоторна затримка (НОМІД, інтерферонопатії). Судоми характерні для більшості синдромів періодичної лихоманки.

5. Початкова оцінка

Першим кроком в оцінці рецидивуючих лихоманок є збір детального анамнезу, який повинен включати:

• Характер лихоманки (тривалість, частота, періодичність та зникнення без лікування)
• Супутні симптоми (наприклад, фарингіт, афтозні виразки, аденопатія, висип, артралгія, біль у животі, втома)
• Сімейний анамнез подібних гарячкових епізодів, аутоімунних або аутозапальних захворювань
• Реакція на антипіретики та лікування кортикостероїдами
• Вплив навколишнього середовища, нещодавні інфекції та історія подорожей
• Оцінка росту та розвитку

Ретельне фізикальне обстеження має виявити ознаки хронічних захворювань, лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, ураження слизових оболонок та суглобів.

У випадках, коли лихоманка має передбачуваний циклічний характер, слід серйозно розглянути питання про періодичні гарячкові синдроми.

5.1. Розслідування першої лінії

Обстеження першої лінії при рецидивуючих лихоманках має на меті виключити інфекційні, запальні та гематологічні причини. Рекомендовані лабораторні дослідження включають:

• Загальний аналіз крові (ЗАК) з диференціальним діагнозом
• Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивний білок (СРБ)
• Феритин сироватки крові (підвищений при системній ЮІА та гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі)
• Рівень імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Посіви крові під час гарячкових епізодів
• Аналіз сечі та посів сечі
• Аналізи функції печінки та нирок
• Аналіз калу на приховану кров та інфекційні збудники

Залежно від клінічної підозри, можуть бути призначені додаткові дослідження, такі як шкірна туберкулінова проба (TST) або аналіз вивільнення інтерферону-гамма (IGRA) на туберкульоз та вірусні серологічні дослідження (EBV, CMV, аденовірус, ентеровірус, парвовірус B19).

Лабораторні відхилення, такі як лейкоцитоз, підвищення рівня С-реактивного білка, прискорення ШОЕ та тромбоцитоз, є поширеними під час епізодів захворювання. Однак у деяких пацієнтів під час загострення спостерігається лише незначне підвищення С-реактивного білка, лімфопенія та лейкопенія. Незрозуміле підвищення маркерів запалення, навіть за відсутності інших симптомів, має викликати підозру на аутозапальне захворювання.

Під час обстеження пацієнта з підозрою на аутозапальне захворювання необхідно виключити інфекцію, злоякісну пухлину, імунодефіцит та ревматичні захворювання. Слід призначити рутинне лабораторне обстеження, що складається з загального аналізу крові з диференціальним та периферичним мазком, ШОЕ, С-реактивного білка, електролітів, сечовини, креатиніну, ЛФ, аналізу сечі, сечової кислоти та ЛДГ. Початкове мікробіологічне обстеження складається з мазка з горла, посіву крові, посіву сечі, серології на ВЕБ, серології на ЦМВ, тесту на ВІЛ та тесту на туберкульоз. Рентген грудної клітки та УЗД черевної порожнини є важливими для початкового обстеження. 

Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо розвитку амілоїдозу шляхом моніторингу протеїнурії та мікроальбумінурії.

5.2. Розслідування другого рівня

Якщо обстеження першої лінії не дає результатів, а підозра на аутозапальне захворювання залишається, можуть знадобитися дослідження другого рівня:

• Секвенування наступного покоління (NGS) для панелей генів аутозапалення
• Сироватковий амілоїд А (САА) для хронічного запалення та ризику амілоїдозу
• Розширена аутоімунна панель (ANA, RF, ANCA, ENA, анти-ДНК)
• Аспірація кісткового мозку при підозрі на лейкемію або ГЛЛ

За наявності можна оцінити рівень білків SAA та S100. Негативна відповідь на локальний холодовий тест, наприклад, тест з кубиком льоду, допомагає відрізнити FCAS від холодової кропив’янки. У пацієнтів з помірною (MWS) або тяжкою (NOMID/CINCA) формою захворювання часто спостерігається прогресуюча нейросенсорна приглухуватість. Під час постановки діагнозу всі пацієнти з ХКАС повинні пройти обстеження за допомогою щілинної лампи та обстеження сітківки ока. Хоча високий рівень циркулюючого імуноглобуліну D колись вважався ключовою ознакою синдрому гіпер IgD, він має обмежену діагностичну чутливість і специфічність. На противагу цьому, підвищений рівень мевалонату в сечі під час загострення захворювання, спричинений зниженням активності ферменту МВК і накопиченням мевалонової кислоти, є більш специфічним для МКД і може допомогти в підтвердженні діагнозу.

Також слід провести імуносерологічні тести (ANA, ANCA). Залежно від симптомів та диференціальної діагностики можуть бути проведені додаткові дослідження: аспірація суглобів (для виключення септичного артриту), біопсія шкіри, аудіометрія (при підозрі на CAPS), МРТ всього тіла (SAPHO, CRMO), УЗД серця (FMF, TRAPS), люмбальна пункція (CAPS) тощо.

В окремих випадках, особливо при підозрі на системне запалення, можуть бути показані візуалізаційні дослідження, такі як ехокардіографія, МРТ або ПЕТ-КТ.

Генетичне тестування відіграє вирішальну роль у діагностиці моногенних автозапальних захворювань. Секвенування наступного покоління (NGS) дозволяє аналізувати:

• генні панелі, що охоплюють кілька генів-кандидатів

• повногеномне або повногеномне секвенування, якщо потрібен ширший аналіз

Генетичні варіанти, ідентифіковані за допомогою секвенування, класифікуються як:

• Патогенні (хвороботворні)

• Ймовірно патогенний

• Варіанти з невизначеним клінічним значенням

• Швидше за все, доброякісна

• Доброякісна

Тільки патогенні та ймовірні патогенні варіанти мають пряме діагностичне та терапевтичне значення. Передові технології секвенування, такі як NGS, набули широкого поширення, поступово витісняючи традиційний метод секвенування за Сенгером, який аналізує гени індивідуально. В результаті, NGS, як правило, є кращим підходом. Однак в окремих випадках – наприклад, коли пацієнт має відоме сімейне захворювання або має характерні симптоми хвороби – секвенування одного гена за Сенгером може бути більш економічно вигідним варіантом. Стандартне покриття NGS не завжди може виявити соматичні мутації, що вимагає глибокого секвенування, хоча цей спеціалізований аналіз може бути доступним не для всіх медичних працівників. Якщо рутинне генетичне тестування не дає точного діагнозу, пацієнтів слід скеровувати до спеціалізованих дослідницьких центрів з досвідом молекулярної діагностики.

Посилання:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.