Začetna ocena dolgotrajne povišane telesne temperature

1. Uvod

Vročina je eden najpogostejših simptomov v pediatriji in po ocenah predstavlja približno tretjino vseh pediatričnih obiskov v osnovnem zdravstvu. Pri otrocih je povišana telesna temperatura opredeljena na naslednji način: rektalna temperatura nad 37,9 °C, aksilarna temperatura nad 37 °C, ustna temperatura nad 37,5 °C in ušesna temperatura nad 37,9 °C pri otrocih, mlajših od 11 let, ter nad 37,5 °C pri otrocih, starejših od 11 let. V pediatrični praksi lahko vročino razvrstimo v več vrst.

Kadar vročina traja do sedem dni, gre za kratkotrajno vročinsko stanje. V to skupino spadajo otroci, pri katerih se poleg povišane temperature lahko pojavijo tudi drugi simptomi ali znaki, ki kažejo na vir okužbe, kar imenujemo vročina z lokalnimi simptomi. Nasprotno, če ima otrok vročino, ki traja do sedem dni, brez izrazitih dodatnih simptomov, se uvršča med kratkotrajna, nejasna vročinska stanja, znana tudi kot vročina brez lokaliziranih znakov (FWLS), vročina brez vira (FWS) ali vročina brez žarišča (FWF). V večini teh primerov je vzrok “samoomejujoča se okužba”, ki ne zahteva posebnega zdravljenja, razen če se potrdi bakterijska okužba, v tem primeru je potrebno protimikrobno zdravljenje.

Posebna previdnost je potrebna pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od treh mesecev, saj je pri njih tveganje za resne bakterijske okužbe, kot so sepsa, meningitis, bakteriemija, okužbe sečil ali osteomielitis, bistveno večje. Zaradi zapletenosti klinične ocene je zaradi vročine v tej starostni skupini pogosto potrebna hospitalizacija za obsežno diagnostiko, spremljanje in zdravljenje.

Pri otrocih z vročino, ki traja osem ali več dni in pri katerih z anamnezo, kliničnim pregledom in osnovnimi laboratorijskimi izvidi ni mogoče ugotoviti vzroka, se šteje, da imajo vročino neznanega izvora ali nepojasnjeno vročinsko stanje. Ta klasifikacija je bila prilagojena za pediatrično prakso, saj je bila prvotna definicija tega stanja iz leta 1961 namenjena predvsem odraslim. Po tej opredelitvi, ki temelji na prospektivni študiji, ki sta jo izvedla Petersdorf in Beeson na univerzi Yale, je bila vročina neznanega izvora opredeljena kot telesna temperatura nad 38,3 °C, ki traja več kot tri tedne brez določljivega vzroka po enem tednu intenzivnih bolnišničnih preiskav. Sčasoma so bile predlagane različne prilagoditve te opredelitve, vključno z razlikovanjem na podlagi ambulantnega spremljanja (kjer mora vročina trajati vsaj tri tedne) in bolnišničnega zdravljenja (kjer je to obdobje skrajšano na sedem dni) ali uvedbo standardiziranega dvotedenskega trajanja ne glede na način spremljanja bolnikov.

2. Etiologija

Nekateri vnetni mediatorji, kot so interlevkin-1β (IL-1β), interlevkin-6 (IL-6) in faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), imajo ključno vlogo pri dvigovanju termostatske točke v sprednjem hipotalamusu. Ti tako imenovani endogeni pirogeni nastajajo kot posledica vnetnega procesa, ki ga lahko sprožijo okužbe, sistemske nenalezljive vnetne bolezni ali maligni tumorji. Delovanje IL-1 in IL-6 vključuje aktivacijo presnovnih poti, vključno s ciklooksigenazo-2 (Cox-2) in STAT-3, kar vodi v sintezo prostaglandina E2 (PGE2). PGE2 poviša hipotalamični termostat, kar povzroči povišano telesno temperaturo.

Vzroke za vročino neznanega izvora (FUO) lahko razvrstimo v štiri glavne kategorije: okužbe, nenalezljiva vnetna stanja, neoplazme in drugi vzroki. Kljub temeljitim preiskavam ostaja različen odstotek bolnikov nediagnosticiran. Z leti so splošne kategorije FUO ostale enake, čeprav se je njihov delež spremenil. Zgodnje ameriške študije o pediatričnih bolnikih s FUO so pokazale, da je bil vzrok ugotovljen v približno 80 % primerov: okužbe so predstavljale 40 %, vnetna stanja neinfekcijske etiologije 15 %, onkološki vzroki pa 10 %. V zadnjem desetletju se je zaradi napredka diagnostičnih metod zmanjšal delež nediagnosticiranih primerov, tako da je zdaj vzrok ugotovljen v približno 85 % primerov. Doslej največji sistematični pregled na pediatrični populaciji je pokazal, da so okužbe predstavljale 51 % primerov, pri čemer so bakterijski vzroki predstavljali 56-71 %, virusni pa 3-15 % (pri čemer so virusne okužbe pogostejše v razvitih državah). Druga najpogostejša kategorija (23 %) je bila neopredeljena etiologija, ki je bila pogostejša v razvitih državah kot v državah v razvoju (31 % proti 18 %). Drugi ugotovljeni vzroki so vključevali različne bolezni (11 %), avtoimunska ali avtoinflamatorna stanja (9 %) in maligne bolezni (6 %).

Razporeditev vzrokov FUO se razlikuje med državami v razvoju in razvitimi državami. Vendar tudi v nedavnih študijah iz razvitih držav okužbe ostajajo najpogostejši vzrok, in sicer od 37,2 % do 50,9 %, sledijo vnetne bolezni (od 4,9 % do 27,5 %) in neoplastične bolezni (od 4,5 % do 17 %). V državah v razvoju je bruceloza glavni vzrok FUO, sledijo ji tifus, riketsioze in tuberkuloza, v razvitih državah pa prevladujejo bakterijske okužbe, kot so osteomielitis, bartoneloza, in virusne okužbe – zlasti virus Epstein-Barr (EBV). Poleg tega se vzroki FUO razlikujejo glede na starostno skupino. V prvem letu življenja so najpogostejši vzrok okužbe, s starostjo otrok pa se njihov delež zmanjšuje, čeprav na splošno ostajajo glavni vzrok. Nedavna kitajska študija je pokazala, da se je delež okužb zmanjšal s 73 % pri dojenčkih na 44 % pri starejših otrocih, pri čemer pri otrocih, mlajših od enega leta, prevladujejo bakterijske okužbe, pri otrocih, starih od enega do šest let, pa virusne okužbe. Onkološke in avtoimunske bolezni so pogostejše v poznejšem otroštvu. Poleg tega je manj verjetno, da je vročina infekcijskega izvora, dlje kot traja, zlasti če traja več kot štiri tedne.

V študiji, ki jo je leta 1998 opravil Jacobs s sodelavci, je bila okužba z virusom EBV najpogostejši infekcijski vzrok FUO, sledili so osteomielitis, okužba z bakterijo Bartonella in okužbe sečil. Infekcijske bolezni, ki se kažejo kot dolgotrajna vročina, lahko razdelimo na sistemske in lokalizirane okužbe. Sistemske okužbe najpogosteje povzročajo virusi iz skupine herpesvirusov, vključno z EBV in citomegalovirusom (CMV). Druge sistemske virusne okužbe vključujejo virus HIV in virusni hepatitis. Med bakterijskimi patogeni se lahko s podaljšano vročino pojavijo tuberkuloza, salmoneloza, riketsioza, bruceloza, tularemija in okužbe s spirohelami (npr. borelioza in leptospiroza). Vendar se lahko kot FUO kažejo tudi neprepoznane ali neustrezno zdravljene lokalizirane okužbe, kot so vnetje srednjega ušesa, okužbe spodnjih dihalnih poti, okužbe sečil, osteomielitis ali skriti abscesi (npr. v trebuhu).

Med vnetnimi revmatičnimi boleznimi je najpogostejša vročinska bolezen juvenilni idiopatski artritis (JIA), zlasti njegova sistemska oblika (sJIA). Druge pomembne avtoimunske bolezni vključujejo sistemski eritematozni lupus v otroštvu (cSLE) in različne vrste vaskulitisov, zlasti poliarteritis nodosa (PAN) in Kawasakijevo bolezen.

V posebno kategorijo vročinskih stanj spadajo periodični ali ponavljajoči se vročinski sindromi, ki jih uvrščamo med avtoinflamatorne bolezni. Za te bolezni je značilno prekomerno vnetje, ki ga posreduje prirojeni imunski sistem, pogosto z genetsko predispozicijo. Za izpolnjevanje diagnostičnih meril se morajo v obdobju šestih mesecev pojaviti vsaj tri epizode nepojasnjene vročine v časovnih presledkih, daljših od sedmih dni. Epizode vročine so pogosto visoke (≥39 °C), njihovi intervali pa so lahko redni ali neredni. Med posameznimi epizodami je otrok običajno zdrav in normalno raste. Med vročinskimi epizodami laboratorijski izvidi pokažejo levkocitozo in povišane vnetne označevalce akutne faze, ki se normalizirajo, ko vročina popusti. Ti sindromi se običajno začnejo v prvih desetih letih življenja, v mnogih primerih pa je družinska anamneza pozitivna. Vlogo pri nagnjenosti lahko ima tudi etnično ozadje. Glede na trajanje epizode lahko sindrome periodične vročine razvrstimo v naslednje kategorije:

• Kratke epizode (24-48 ur): Družinska sredozemska mrzlica (FMF)
• Srednje dolge epizode (4-7 dni): Pomanjkanje mevalonat kinaze (MKD)
• Podaljšane epizode: Z receptorji TNF povezan periodični sindrom (TRAPS)

Najpogostejši sindrom periodične vročine je sindrom PFAPA (periodična vročina, aftozni stomatitis, faringitis in adenitis). Običajno se začne pred petim letom starosti, epizode vročine pa trajajo od tri do pet dni in se pojavljajo približno vsakih 28 dni. Epizode lahko spremljajo aftozni stomatitis, tonzilofaringitis in cervikalni limfadenitis.

Med malignimi boleznimi, ki se lahko pojavijo kot FUO, so najpomembnejše limfomi in akutne levkemije. Za Hodgkinov limfom je značilen počasnejši začetek kot za druge maligne bolezni pri otrocih, zanj pa so značilni limfadenopatija v vratu in mediastinumu, utrujenost, hujšanje in subfebrilna ali visoka vročina (>38 °C), ki se redko kaže z mrzlico in običajno spontano izzveni v nekaj urah. Akutne levkemije, najpogostejše maligne bolezni pri otrocih, se pogosto kažejo z vročinskimi epizodami, običajno zaradi okužbe. Drugi malignomi, ki se lahko kažejo s FUO, so nevroblastom, primitivni nevroektodermalni tumorji, Ewingov sarkom in tumorji osrednjega živčevja.

3. KLINIČNI PRISTOP K OTROKU Z VROČINO NEZNANEGA IZVORA

Ocena vročine neznanega izvora (FUO) mora biti sistematična, voditi pa jo morata natančna anamneza in klinični pregled (preglednici 1 in 2). Podrobna anamneza skupaj z objektivnim telesnim pregledom in interpretacijo začetnih laboratorijskih izvidov je glavni cilj.

Preglednica 1. Posebnosti anamneze pri otrocih z vročino neznanega vzroka

Preglednica 2. Značilnosti telesnega pregleda pri otrocih z vročino neznanega vzroka

3.1. CILJNA ZGODOVINA

Prvi korak pri pridobivanju ustrezne anamneze je opredelitev vročine glede na njeno trajanje, najvišjo temperaturo in vzorec. Bistveno je potrditi prisotnost vročine, saj se starševsko dojemanje pogosto razlikuje od medicinske opredelitve. Starši lahko poročajo o otipljivi ali subjektivni vročini, ne da bi dejansko izmerili temperaturo. Zato je pomembno ugotoviti, kaj menijo, da je vročina, in ali se to ujema s standardno medicinsko opredelitvijo ≥ 38,0 °C. Starše je treba vprašati, ali so temperaturo izmerili s termometrom in kateri dejavniki vplivajo na njeno znižanje (npr. paracetamol je pogosto neučinkovit pri zniževanju vročine, povezane z boleznijo Kawasaki).

Podroben opis vzorcev povišane telesne temperature lahko pripomore k ožji diferencialni diagnozi:

• Občasna vročina: Pojavlja se pri boleznih, kot sta tuberkuloza in sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA).
• Ponavljajoča se vročina: Značilnost periodičnih vročinskih sindromov in spirohetalnih okužb
• Remitentna vročina: Povezana s stanji, kot je endokarditis
• Nenehna vročina: Nakazuje na piogene abscese

FUO je treba razlikovati od psevdovročine neznanega izvora, ki se nanaša na zaporedne epizode benignih, samoomejenih okužb, ki jih starši dojemajo kot eno samo dolgotrajno vročinsko bolezen. To razlikovanje je ključno, da bi se izognili nepotrebnim in dragim preiskavam. Psevdovročina neznanega izvora se pogosto začne z dobro opredeljeno virusno okužbo, ki izzveni, vendar ji sledijo dodatne vročinske virusne bolezni, ki so lahko slabše opredeljene. Skrbna anamneza s poudarkom na ugotavljanju afebrilnih intervalov med epizodami vročine je bistvenega pomena, čeprav je razlikovanje od prave FUO lahko zahtevno.

Zdravstvena anamneza mora vključevati tudi informacije o etnični pripadnosti in geografskem poreklu. Pridobiti je treba potovalno anamnezo, ne le za nedavna potovanja, temveč tudi za pretekla potovanja, saj imajo lahko nekatere okužbe podaljšano inkubacijsko dobo. Poleg tega je treba raziskati izpostavljenost domačim ali divjim živalim in ugrizom žuželk, saj o zoonozah vse pogosteje poročajo tudi v razvitih državah.

Z nadaljnjim zbiranjem anamneze je treba oceniti morebitna tveganja izpostavljenosti, vključno z:

• stik z bolnimi posamezniki ali okolji z visokim tveganjem (npr. nedavno potovanje v tujino, obisk zapora ali brezdomstvo).
• prehranske navade (npr. uživanje nepasteriziranih mlečnih izdelkov, vode iz vodnjaka ali premalo kuhanega mesa).
• Morebitne parazitske okužbe, kot je toksokariaza, ki je lahko povezana z izpostavljenostjo onesnaženi zemlji ali hišnim ljubljenčkom.
• dejavniki tveganja pri mladostnikih, vključno s spolno aktivnostjo, prebadanjem telesa, tetovažami in uporabo drog
• Zgodovina cepljenja, vključno z zadnjimi cepljenji

Pomembno je tudi ugotoviti, ali ima otrok osnovne sočasne bolezni, ponavljajoče se okužbe (kar lahko kaže na imunsko pomanjkljivost), implantirane medicinske pripomočke (npr. centralne venske katetre, perkutano endoskopsko gastrostomo) ali nedavne kirurške posege.

Raziskati je treba tudi prisotnost sistemskih simptomov, vključno z anoreksijo, izgubo telesne teže, pruritusom, bolečinami v sklepih, bolečinami v trebuhu in spremembami v blatu (npr. diareja ali melena), saj lahko ti napovejo o osnovnem vzroku vročine.

3.2. FIZIČNI PREGLED

Nujen je temeljit telesni pregled, vključno z oceno vitalnih znakov in telesne teže. Nekateri klinični znaki lahko močno nakazujejo na določene bolezni, zato so ponavljajoči se telesni pregledi zelo pomembni. V nekaterih primerih je lahko koristno bolnišnično opazovanje v nadzorovanem okolju, saj je lahko do 25 % pomembnih telesnih znakov med začetno oceno odsotnih.

Nasprotno pa povsem normalen telesni pregled ob začetni oceni pri otroku z nepojasnjeno vročino močno nakazuje na benigni vzrok.

3.3. DIAGNOSTIČNI POSTOPEK

Čeprav pri otrocih z vročino neznanega izvora (FUO) pogosto opravijo obsežne diagnostične preiskave, so raziskave pokazale, da je najpomembnejši korak pri postavljanju natančne diagnoze pridobitev podrobne anamneze in natančen telesni pregled. Po nekaterih raziskavah so opustitve pri zbiranju anamneze in pregledu privedle do napak v končni diagnozi v 10 do 15 % primerov.

Čeprav se pri oceni otroka z nejasnim vročinskim stanjem pogosto upoštevajo redke in nenavadne bolezni, raziskave kažejo, da so pogosteje prisotne običajne bolezni, ki se kažejo na netipičen način. Zato so zapleteni in dragi diagnostični testi pri otrocih na splošno potrebni redkeje kot pri odraslih. Da bi zagotovili racionalno in učinkovito obravnavo, je treba diagnostične preiskave izvajati postopoma in sistematično.

Odločitev o obravnavi otroka z nepojasnjeno vročinsko boleznijo v ambulanti ali bolnišnici mora temeljiti na otrokovem splošnem stanju, prisotnosti ali odsotnosti neobičajnih telesnih izvidov ter anamnezi sočasnih bolezni ali dejavnikov tveganja.

• Pri otrocih brez nevarnih znakov in z normalnim telesnim pregledom (tj. stabilnimi vitalnimi znaki) se lahko opravi ambulantni pregled, ki vključuje laboratorijske preiskave prve vrste in osnovno slikovno diagnostiko.
• Otroci z nenormalnimi kliničnimi izvidi ali zaskrbljujočimi dejavniki v preteklosti morajo biti ocenjeni v bolnišnici.

3.3.1. Preiskave v prvi liniji

Začetni pregled otrok s FUO mora vključevati naslednje laboratorijske preiskave:

• Popolna krvna slika (CBC) z razmazom periferne krvi
• Hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR)
• C-reaktivni protein (CRP)
• testi delovanja jeter (hepatogram), vključno z laktatno dehidrogenazo (LDH)
• Elektroliti
• Elektroforeza serumskih beljakovin
• Krvne kulture
• Analiza urina in kultura urina

Glede na klinični sum so lahko potrebni dodatni testi, ki lahko vključujejo:

• Prokalcitonin (PCT)
• Urat in kreatin kinaza
• Ravni feritina
• Ravni imunoglobulinov (IgA, IgM, IgG)
• Test blata na okultno kri
• Citološka, bakteriološka in parazitološka analiza blata
• Kultura brisov grla
• Tuberkulinski kožni test (TST) ali test sproščanja interferona gama (npr. test Quantiferon)

Glede na anamnezo in klinične ugotovitve je lahko upravičena tudi analiza sinovijske tekočine ali lumbalna punkcija. Nekateri strokovnjaki priporočajo, da se v prvo vrsto preiskav vključijo tudi serološki testi za CMV, EBV, Bartonella in HIV.

Slikanje prve linije mora vključevati:

• Rentgensko slikanje prsnega koša, tudi če ni respiratornih simptomov
• Ultrazvok trebuha
• Ultrazvok srca (ehokardiografija)
• Elektrokardiogram (EKG)

Pri otrocih z mišično-skeletnimi simptomi je treba najprej opraviti rentgensko slikanje kosti, po potrebi pa tudi ultrazvok mišično-skeletnega sistema.

Laboratorijske najdbe in njihov klinični pomen

1. Nepravilnosti v celotni krvni sliki (CBC)

Pogoste nepravilnosti v krvi in možni vzroki zanje so:

• Anemija: Maligne bolezni: revmatične bolezni (npr. JIA, cSLE, Kawasakijeva bolezen), okužbe (npr. malarija, tuberkuloza, endokarditis), vnetne črevesne bolezni, malignomi
• Citopenija v več celičnih linijah/nezrelih celičnih oblikah: Leišmanioza, levkemija, hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), cSLE
• Atipični limfociti: EBV, CMV, bolezen Kikuchi-Fujimoto, limfoproliferativne bolezni
• Limfocitoza: Bolezen mačjega praskanja, okužba z EBV, toksoplazmoza
• Eozinofilija: Parazitske ali glivične okužbe, alergije, neoplazme, imunske pomanjkljivosti, z zdravili povezana zvišana telesna temperatura
• Trombocitoza: Juvenilni idiopatski artritis (JIA), Kawasakijeva bolezen
• Trombocitopenija: Virusne okužbe, leptospiroza, tularemija, malarija, avtoimunske bolezni (npr. cSLE)

2. Vnetni markerji (WBC, ESR, CRP, PCT)

Vnetni označevalci so bistvena orodja za oceno FUO, čeprav niso dovolj specifični za bolezen:

• Povišani vrednosti levkocitov, ESR, CRP ali PCT kažejo na vnetne ali infekcijske procese.
• Trendi CRP v daljšem časovnem obdobju so za diagnozo, spremljanje odziva na zdravljenje in usmerjanje terapije koristnejši od ene same vrednosti.
• Na ESR vpliva več dejavnikov in je lahko lažno povišan pri anemiji, hipergamaglobulinemiji in hiperfibrinogenemiji ali lažno znižan pri intravaskularni koagulopatiji in HLH.
• CRP in PCT sta za odkrivanje zgodnjega vnetja občutljivejša od ESR, vendar je PCT najbolj uporaben pri hudih bakterijskih okužbah in manj zanesljiv pri napredovali vročini.
• Serumski feritin je lahko uporaben biomarker za razlikovanje med infekcijskimi in neinfekcijskimi vzroki FUO. Ravni feritina ≥ 5-kratnik zgornje meje normale so bile predlagane kot presejalni test za nenalezljive vnetne vzroke, kot je sistemska JIA (sJIA).

3.3.2. Preiskave druge stopnje

Če anamneza in/ali telesni pregled nudita določene namige ali razkrijeta znake nevarnosti, je treba opraviti preiskave druge stopnje, izbrane na podlagi domnevne diagnoze. Za te preiskave ni vedno potrebna hospitalizacija. Vendar je treba o sprejemu v bolnišnico razmisliti v primerih:

• Splošno poslabšanje ali klinična nestabilnost
• Hitro napredovanje simptomov
• Klinični sum na Münchhausenov sindrom po posredniku
• Potreba po natančnem spremljanju
• Potreba po zahtevnejših preiskavah ali postopkih

V tej drugi fazi je, če je na voljo, priporočljivo posvetovanje s pediatričnimi specialisti za nalezljive bolezni, revmatologi in/ali hematoonkologi, odvisno od suma na bolezen.

Mikrobiološki pregled

Mikrobiološki pregled, ki ga vodi klinični sum, vključuje specifično virusno in bakterijsko serologijo ter odkrivanje patogenov s PCR. To lahko poleg serologije prve izbire za CMV, EBV, Bartonella in HIV vključuje dodatne teste za:

• Virusni hepatitis
• Toksoplazmoza
• Borelioza
• Sifilis
• Tularemija
• Toksokariaza
• Bruceloza

Poleg tega nekateri avtorji vključujejo test Quantiferon v prvo linijo preiskav. Testiranje na malarijo je treba opraviti pri vsakem vročinskem otroku z endemičnih območij.

Imunološke in avtoimunske preiskave

Pri sumu na imunsko pogojene bolezni je treba opraviti imunološke teste, vključno z:

• ANA (antinuklearna protitelesa)
• Profil ENA (ekstraktibilni jedrni antigen)
• Protitelesa proti DSDNA
• ANCA (protitelesa proti nevtrofilni citoplazmi)
• Revmatoidni faktor (RF)
• Ravni komplementa (C3, C4, CH50)
• Imunofenotipizacija limfocitov periferne krvi

Pri sumu na revmatično vročino je treba izključiti predhodno streptokokno okužbo s preverjanjem titrov antistreptolizina v vsaj dveh ocenah.

Pri sumu na vnetno črevesno bolezen (IBD) je treba testirati ANCA in fekalni kalprotektin.

Onkološke in presnovne preiskave

Pri sumu na nevroblastom (npr. sistemska hipertenzija, bolečine v hrbtenici/ prsih, sindrom opsoklonusa in mioklonusa) mora testiranje vključevati vanililmandljevo kislino (VMA) v urinu.

Pri sumu na feokromocitom je treba izmeriti metanefrine v urinu.

Invazivni diagnostični postopki

Če s prvimi preiskavami ni mogoče postaviti diagnoze ali če ugotovitve kažejo na resno stanje, je treba razmisliti o invazivnih metodah:

• Biopsija bezgavk → v primeru trdovratne limfadenopatije
• Biopsija jeter → če so prisotne ultrazvočne nepravilnosti ali nenormalni testi delovanja jeter
• Aspiracija/biopsija kostnega mozga → v primerih:
  • Nenormalnosti v perifernem krvnem razmazu
  • Slabo splošno stanje ali napredujoče klinično poslabšanje
  • Vročina, povezana z limfadenopatijo, hepatosplenomegalijo, izgubo telesne teže ali nočnim potenjem (za izključitev limfoproliferativnih motenj, HLH ali visceralne leišmanioze)

Slikanje na drugi ravni

Napredno slikanje, ki ga vodi klinični sum, lahko vključuje:

• Računalniška tomografija (CT)
• Magnetna resonanca (MRI)
• Scintigrafija
• Endoskopija
• Biopsija tkiva

Ključni vidiki slikanja:

• CT glave je zlati standard pri sumu na sinusitis ali mastoiditis, saj je okultni sinusitis pogost vzrok FUO pri otrocih.
• Pri sumu na intraabdominalni absces je CT s kontrastom lahko občutljivejši od ultrazvoka.
• Če obstaja sum na mišično-skeletno prizadetost in so rentgenske/ultrazvočne ugotovitve neprepričljive, je treba opraviti magnetno resonanco prizadetega območja.

MRI celotnega telesa:

Več študij kaže, da je lahko magnetna resonanca celega telesa uporabno orodje za presejanje otrok z nepojasnjeno povišano telesno temperaturo, zlasti kadar s konvencionalnimi slikovnimi preiskavami ni mogoče postaviti diagnoze. Ker pa je MRI celega telesa nespecifična, je treba pozitiven izvid dodatno potrditi (npr. z biopsijo, usmerjeno MRI ali aspiracijo kostnega mozga).

Scintigrafija in PET/CT:

Scintigrafijo priporočamo zlasti pri sumu na maligno bolezen, zlasti če so začetne preiskave neprepričljive. Med postopki nuklearne medicine je pozitronska emisijska tomografija s fluorodeoksiglukozo (18F-FDG PET/CT) metoda prve izbire, saj združuje anatomsko in funkcionalno slikanje.

Omejitve 18F-FDG PET/CT pa vključujejo:

• Lažno pozitivni in lažno negativni rezultati
• izpostavljenost sevanju, zaradi česar je potrebna skrbna ocena tveganja in koristi.
• Standardizirana uporaba samo za stanja z znatno imunsko aktivacijo, kot je HLH

Genetske in molekularne preiskave

Genetsko testiranje ima ključno vlogo pri diagnosticiranju monogenih avtoinflamatornih bolezni. Sekvenciranje naslednje generacije (NGS) omogoča analizo:

• en sam gen, če je klinični fenotip dobro opredeljen.
• Genske plošče, ki zajemajo več kandidatnih genov
• Sekvenciranje celotnega eksoma ali celotnega genoma, če je potrebna širša analiza

Genetske različice, ugotovljene s sekvenciranjem, so razvrščene kot:

• Patogeni (povzročitelji bolezni)
• Verjetno patogen
• Variante z negotovim kliničnim pomenom
• Verjetno benigno
• Benigna

Le patogene in verjetno patogene različice imajo neposreden diagnostični in terapevtski pomen.

Novi biomarkerji

Zaradi diagnostičnega izziva razlikovanja med sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA) in okužbami so potrebni novi biomarkerji.

Obetaven kandidat je serumski/plazemski kalprotektin, ki se je izkazal kot diagnostični označevalec in označevalec aktivnosti bolezni pri sJIA. Raziskave kažejo, da:

• Ravni kalprotektina so lahko v pomoč pri diagnosticiranju sJIA pri febrilnih otrocih.
• Pomaga lahko oceniti aktivnost bolezni, napovedati strukturno napredovanje in spremljati odziv na zdravljenje.

Reference:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.