Початкова оцінка тривалої лихоманки

1. Вступ

Лихоманка є одним з найпоширеніших симптомів у педіатрії і, за оцінками, становить приблизно третину всіх педіатричних візитів на первинній ланці медичної допомоги. У дітей підвищена температура тіла визначається наступним чином: ректальна температура вище 37,9°C, пахвова температура вище 37°C, оральна температура вище 37,5°C і вушна температура вище 37,9°C у дітей віком до 11 років і вище 37,5°C у дітей старше 11 років. У педіатричній практиці лихоманку можна розділити на кілька типів.

Коли лихоманка триває до семи днів, це вважається короткочасним гарячковим станом. До цієї групи належать діти, у яких, окрім підвищеної температури, можуть спостерігатися інші симптоми або ознаки, що вказують на джерело інфекції – це так звана лихоманка з локалізованими симптомами. І навпаки, якщо у дитини лихоманка триває до семи днів без виражених додаткових симптомів, це класифікується як короткочасний, неясний гарячковий стан, також відомий як лихоманка без локалізованих симптомів (ЛБЛС), лихоманка без джерела (ЛБД) або лихоманка без фокусу (ЛБФ). У більшості цих випадків причиною є “самообмежувальна інфекція”, яка не потребує специфічної терапії, за винятком випадків, коли підтверджується бактеріальна інфекція, і в цьому випадку необхідна антимікробна терапія.

Особливої обережності потребують новонароджені та немовлята віком до трьох місяців, оскільки у них значно вищий ризик серйозних бактеріальних інфекцій, таких як сепсис, менінгіт, бактеріємія, інфекції сечовивідних шляхів або остеомієліт. Через складність клінічної оцінки, лихоманка в цій віковій групі часто вимагає госпіталізації для проведення розширеної діагностики, моніторингу та лікування.

Діти з лихоманкою, що триває вісім і більше днів, у яких анамнез, клінічне обстеження та основні лабораторні показники не дають змоги встановити причину, вважаються такими, що мають лихоманку невідомого походження або нез’ясований гарячковий стан. Ця класифікація була адаптована для педіатричної практики, оскільки первинне визначення цього стану, встановлене в 1961 році, призначалося насамперед для дорослих. Згідно з цим визначенням, заснованим на проспективному дослідженні, проведеному Петерсдорфом і Бісоном в Єльському університеті, лихоманку невідомого походження визначали як температуру тіла вище 38,3°C, що тримається більше трьох тижнів без встановленої причини після одного тижня інтенсивних лікарняних обстежень. З часом були запропоновані різні адаптації цього визначення, включаючи відмінності, засновані на амбулаторному спостереженні (де лихоманка повинна зберігатися щонайменше три тижні) від стаціонарного лікування (де цей період скорочується до семи днів) або введення стандартизованої двотижневої тривалості незалежно від методу спостереження за пацієнтом.

2. Етіологія

Певні медіатори запалення, такі як інтерлейкін-1β (IL-1β), інтерлейкін-6 (IL-6) та фактор некрозу пухлин-альфа (TNF-α), відіграють ключову роль у підвищенні терморегуляції в передньому гіпоталамусі. Ці так звані ендогенні пірогени виробляються в результаті запального процесу, який може бути спровокований інфекціями, системними неінфекційними запальними захворюваннями або злоякісними пухлинами. Дія ІЛ-1 та ІЛ-6 полягає в активації метаболічних шляхів, включаючи циклооксигеназу-2 (Cox-2) та STAT-3, що призводить до синтезу простагландину Е2 (PGE2). ПГЕ2, в свою чергу, підвищує температуру в гіпоталамусі, що призводить до підвищення температури тіла.

Причини лихоманки невідомого походження (ЛНП) можна розділити на чотири основні категорії: інфекції, неінфекційні запальні захворювання, новоутворення та інші причини. Незважаючи на ретельні дослідження, різний відсоток пацієнтів залишається недіагностованим. З роками загальні категорії ФУО залишаються незмінними, хоча їхні пропорції змінюються. Ранні американські дослідження педіатричних пацієнтів з ФУО показали, що причина була виявлена приблизно у 80% випадків: інфекції становили 40%, запальні стани неінфекційної етіології – 15%, а онкологічні причини – 10%. За останнє десятиліття вдосконалення методів діагностики зменшило частку недіагностованих випадків, і зараз причину можна встановити приблизно у 85% випадків. Найбільший на сьогоднішній день систематичний огляд педіатричної популяції показав, що інфекції становлять 51% випадків, причому бактеріальні причини складають 56-71%, а вірусні – 3-15% (причому вірусні інфекції більш поширені в розвинених країнах). Другою за частотою категорією (23%) була невстановлена етіологія, яка була більш поширеною в розвинених країнах, ніж у країнах, що розвиваються (31% проти 18%). Серед інших виявлених причин були різні захворювання (11%), аутоімунні або аутозапальні стани (9%) та злоякісні захворювання (6%).

Розподіл причин ЛНА відрізняється між країнами, що розвиваються, та розвиненими країнами. Однак навіть в останніх дослідженнях, проведених у розвинених країнах, інфекції залишаються найпоширенішою причиною – від 37,2% до 50,9%, за ними йдуть запальні захворювання (від 4,9% до 27,5%) і неопластичні захворювання (від 4,5% до 17%). У країнах, що розвиваються, бруцельоз є основною причиною ВНТ, за ним слідують висипний тиф, рикетсіоз і туберкульоз, тоді як у розвинених країнах більш поширеними є бактеріальні інфекції, такі як остеомієліт, бартонельоз і вірусні інфекції, зокрема вірус Епштейна-Барр (ВЕБ). Крім того, причини ФУО варіюються залежно від вікової групи. Інфекції є найпоширенішою причиною на першому році життя, їхня частка зменшується з віком, хоча в цілому вони залишаються провідною причиною. Нещодавнє китайське дослідження показало, що частка інфекцій зменшилася з 73% у немовлят до 44% у дітей старшого віку, причому бактеріальні інфекції переважають у дітей віком до одного року, а вірусні – у дітей віком від одного до шести років. Онкологічні та аутоімунні захворювання стають більш поширеними в більш пізньому дитинстві. Крім того, чим довше тримається лихоманка, тим менша ймовірність того, що вона має інфекційне походження – особливо, якщо вона триває більше чотирьох тижнів.

У дослідженні 1998 року Джейкобс та його колеги визначили ВЕБ-інфекцію як найпоширенішу інфекційну причину НПН, за якою йдуть остеомієліт, інфекція Бартонелли та інфекції сечовивідних шляхів. Інфекційні захворювання, які проявляються тривалою лихоманкою, можна розділити на системні та локальні інфекції. Системні інфекції найчастіше викликаються вірусами з групи герпесвірусів, включаючи ВЕБ і цитомегаловірус (ЦМВ). Інші системні вірусні інфекції включають ВІЛ та вірусні гепатити. Серед бактеріальних патогенів туберкульоз, сальмонельоз, рикетсіоз, бруцельоз, туляремія та спірохетальні інфекції (наприклад, хвороба Лайма та лептоспіроз) можуть супроводжуватися тривалою лихоманкою. Однак нерозпізнані або неадекватно проліковані локальні інфекції, такі як отит, інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, остеомієліт або приховані абсцеси (наприклад, у черевній порожнині), також можуть проявлятися як НПН.

Серед запальних ревматичних захворювань найпоширенішим гарячковим станом є ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), особливо його системна форма (sJIA). Іншими важливими аутоімунними захворюваннями є дитячий системний червоний вовчак (СЧВ) та різні типи васкулітів, зокрема, вузликовий поліартеріїт (ВП) та хвороба Кавасакі.

Окрему категорію гарячкових станів складають періодичні або рецидивуючі гарячкові синдроми, що класифікуються як аутозапальні захворювання. Ці розлади характеризуються надмірним запаленням, опосередкованим вродженою імунною системою, часто з генетичною схильністю. Для того, щоб відповідати діагностичним критеріям, необхідно мати принаймні три епізоди незрозумілої лихоманки з інтервалом більше семи днів протягом шестимісячного періоду. Епізоди лихоманки часто бувають високими (≥39°C), а інтервали між ними можуть бути регулярними або нерегулярними. Між епізодами дитина, як правило, добре себе почуває і демонструє нормальний ріст. Під час гарячкових епізодів лабораторні дослідження показують лейкоцитоз і підвищений рівень маркерів гострої фази запалення, які нормалізуються, коли лихоманка спадає. Ці синдроми зазвичай починаються протягом перших 10 років життя, і в багатьох випадках мають позитивний сімейний анамнез. Етнічне походження також може відігравати певну роль у схильності. Залежно від тривалості епізоду, синдроми періодичної лихоманки можна класифікувати наступним чином:

• Короткі епізоди (24-48 годин): Сімейна середземноморська лихоманка (СЛС)
• Епізоди середньої тривалості (4-7 днів): Дефіцит мевалонаткінази (MKD)
• Затяжні епізоди: Періодичний синдром, асоційований з рецепторами ФНП (TRAPS)

Найпоширенішим синдромом періодичної лихоманки є синдром PFAPA (Періодична лихоманка, афтозний стоматит, фарингіт та аденіт). Зазвичай він починається у віці до п’яти років, з епізодами лихоманки тривалістю від трьох до п’яти днів, які повторюються приблизно кожні 28 днів. Епізоди можуть супроводжуватися афтозним стоматитом, тонзилофарингітом і шийним лімфаденітом.

Серед злоякісних захворювань, які можуть проявлятися як НСД, найпоширенішими є лімфоми та гострі лейкемії. Лімфома Ходжкіна зазвичай розвивається повільніше, ніж інші дитячі злоякісні новоутворення, і характеризується лімфаденопатією шиї та середостіння, втомою, втратою ваги, субфебрильною або високою температурою (>38°C), яка рідко супроводжується ознобом і зазвичай минає спонтанно протягом декількох годин. Гострі лейкемії, найпоширеніші злоякісні новоутворення у дітей, часто проявляються гарячковими епізодами, як правило, через інфекцію. Інші злоякісні новоутворення, які можуть проявлятися FUO, включають нейробластому, примітивні нейроектодермальні пухлини, саркому Юінга та пухлини центральної нервової системи.

3. КЛІНІЧНИЙ ПІДХІД ДО ДИТИНИ З ЛИХОМАНКОЮ НЕВІДОМОГО ПОХОДЖЕННЯ

Оцінка лихоманки невідомого походження (ЛНП) повинна бути систематичною і ґрунтуватися на ретельному зборі анамнезу та клінічному обстеженні (табл. 1 і 2). Детальний збір анамнезу разом з об’єктивним фізикальним обстеженням та інтерпретацією початкових лабораторних даних є першочерговим завданням.

Таблиця 1. Особливості анамнезу у дітей з лихоманкою невідомої причини

Таблиця 2. Особливості фізикального обстеження у дітей з лихоманкою невідомої причини

3.1. ЦІЛЕСПРЯМОВАНА ІСТОРІЯ

Першим кроком у зборі анамнезу є визначення лихоманки з точки зору її тривалості, пікової температури та характеру. Важливо підтвердити наявність лихоманки, оскільки батьківське сприйняття часто відрізняється від медичного визначення. Батьки можуть повідомляти про тактильну або суб’єктивну лихоманку, не вимірюючи температуру. Тому важливо визначити, що вони вважають лихоманкою і чи відповідає це стандартному медичному визначенню ≥38,0°C. Слід запитати батьків, чи вимірювали температуру термометром і які фактори впливають на її зниження (наприклад, парацетамол часто неефективний для зниження температури, пов’язаної з хворобою Кавасакі).

Детальний опис картини лихоманки може допомогти звузити диференціальний діагноз:

• Періодична лихоманка: Спостерігається при таких захворюваннях, як туберкульоз та системний ювенільний ідіопатичний артрит (сЮІА).
• Рецидивуюча лихоманка: Характерна для синдромів періодичної лихоманки та спірохетальних інфекцій
• Ремітуюча лихоманка: Пов’язана з такими станами, як ендокардит
• Постійна лихоманка: Ознака піогенного абсцесу

ГПН слід відрізняти від псевдолихоманки невідомого походження, яка відноситься до послідовних епізодів доброякісних, самообмежених інфекцій, які батьки сприймають як одну тривалу гарячкову хворобу. Така диференціація має вирішальне значення для уникнення непотрібних і дорогих досліджень. Псевдогарячка невідомого походження часто починається з чітко визначеної вірусної інфекції, яка минає, але за нею слідують додаткові гарячкові вірусні захворювання, які можуть бути менш чітко визначеними. Ретельний збір анамнезу з акцентом на визначенні інтервалів між епізодами лихоманки має важливе значення, хоча відрізнити її від справжньої ГПН може бути складно.

Історія хвороби повинна також включати інформацію про етнічну приналежність та географічне походження. Історія подорожей повинна бути зібрана не тільки щодо нещодавніх, але й щодо минулих подорожей, оскільки деякі інфекції можуть мати тривалий інкубаційний період. Крім того, слід з’ясувати наявність контактів з домашніми або дикими тваринами та укусів комах, оскільки зоонозні захворювання все частіше реєструються навіть у розвинених країнах.

Подальший збір анамнезу повинен включати оцінку потенційних ризиків впливу, в тому числі:

• Контакт з хворими людьми або в умовах підвищеного ризику (наприклад, нещодавні поїздки за кордон, відвідування в’язниць або бездомних)
• Харчові звички (наприклад, споживання непастеризованих молочних продуктів, колодязної води або недовареного м’яса)
• Можливі паразитарні інфекції, такі як токсокароз, які можуть бути пов’язані з контактом із забрудненим ґрунтом або домашніми тваринами
• Фактори ризику для підлітків, включаючи сексуальну активність, пірсинг, татуювання та вживання наркотиків
• Історія щеплень, включаючи останні щеплення

Також важливо визначити, чи є у дитини супутні захворювання, рецидивуючі інфекції (що може свідчити про імунодефіцит), імплантовані медичні пристрої (наприклад, центральні венозні катетери, черезшкірна ендоскопічна гастростомія) або нещодавні хірургічні втручання.

Нарешті, слід перевірити наявність системних симптомів, включаючи анорексію, втрату ваги, свербіж, біль у суглобах, біль у животі та зміни у випорожненнях (наприклад, діарея або мелена), оскільки вони можуть дати підказки про основну причину лихоманки.

3.2. ФІЗИЧНИЙ ОГЛЯД

Ретельне медичне обстеження, включаючи оцінку життєво важливих показників і маси тіла, є вкрай важливим. Певні клінічні ознаки можуть вказувати на певні захворювання, що робить повторні медичні обстеження критично важливими. У деяких випадках може бути корисним стаціонарне спостереження в контрольованій обстановці, оскільки до 25% важливих фізичних даних можуть бути відсутніми під час первинної оцінки.

І навпаки, абсолютно нормальний фізикальний огляд під час первинного обстеження дитини з незрозумілою лихоманкою з високою ймовірністю вказує на доброякісну причину.

3.3. ПРОЦЕДУРА ДІАГНОСТИКИ

Хоча діти з лихоманкою невідомого походження (ЛНП) часто проходять обширні діагностичні обстеження, дослідження показали, що найважливішим кроком у встановленні точного діагнозу є збір детального анамнезу та проведення ретельного фізикального обстеження. Згідно з деякими дослідженнями, упущення в зборі анамнезу та обстеженні призводять до помилок в остаточному діагнозі в 10-15% випадків.

Крім того, хоча рідкісні та незвичайні захворювання часто розглядаються при оцінці дитини з незрозумілим гарячковим станом, дослідження показують, що поширені захворювання, які проявляються нетиповим чином, зустрічаються набагато частіше. Як наслідок, складні та дороговартісні діагностичні тести у дітей, як правило, потрібні рідше, ніж у дорослих. Для забезпечення раціонального та ефективного лікування діагностичне тестування слід проводити поступово і систематично.

Рішення про амбулаторне чи стаціонарне лікування дитини з незрозумілою лихоманкою має ґрунтуватися на загальному стані дитини, наявності чи відсутності аномальних фізикальних даних, а також супутніх захворювань чи факторів ризику в анамнезі.

• Діти без небезпечних ознак і з нормальним фізикальним обстеженням (тобто зі стабільними життєвими показниками) можуть пройти амбулаторне обстеження, яке включає лабораторні аналізи першої лінії та базову візуалізацію.
• Діти з аномальними клінічними проявами або з анамнестичними факторами повинні пройти обстеження в лікарні.

3.3.1. Розслідування першої лінії

Початкове обстеження дітей з ФКУ повинно включати наступні лабораторні дослідження:

• Загальний аналіз крові (ЗАК) з мазком периферичної крові
• Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ)
• С-реактивний білок (СРБ)
• Тести функції печінки (гепатограма), включаючи лактатдегідрогеназу (ЛДГ)
• Електроліти
• Електрофорез сироваткових білків
• Культури крові
• Аналіз сечі та посів сечі

Залежно від клінічної підозри можуть знадобитися додаткові дослідження, які можуть включати в себе:

• Прокальцитонін (РСТ)
• Урат- та креатинкіназа
• Рівень феритину
• Рівень імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG)
• Аналіз калу на приховану кров
• Цитологічний, бактеріологічний та паразитологічний аналіз калу
• Посів мазка з горла
• Шкірна туберкулінова проба (ШПТ) або аналіз вивільнення інтерферону-гамма (наприклад, тест Квантиферон)

На основі анамнезу та клінічних даних також може бути показаний аналіз синовіальної рідини або люмбальна пункція. Деякі експерти рекомендують включати серологічні тести на ЦМВ, ВЕБ, бартонелу та ВІЛ в обстеження першої лінії.

Візуалізація першої лінії повинна включати в себе:

• Рентген грудної клітки, навіть за відсутності респіраторних симптомів
• УЗД черевної порожнини
• Ультразвукове дослідження серця (ехокардіографія)
• Електрокардіограма (ЕКГ)

Дітям з симптомами з боку опорно-рухового апарату слід спочатку зробити рентген кісток, а потім, за показаннями, УЗД опорно-рухового апарату.

Результати лабораторних досліджень та їх клінічне значення

1. Відхилення в загальному аналізі крові (ОАК)

До найпоширеніших відхилень у роботі ССС та їхніх можливих причин належать такі:

• Анемія: Ревматичні захворювання (наприклад, ЮІА, СЧВ, хвороба Кавасакі), інфекції (наприклад, малярія, туберкульоз, ендокардит), запальні захворювання кишечника, злоякісні новоутворення
• Цитопенія при множинних клітинних лініях/незрілих клітинних формах: Лейшманіоз, лейкемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛЛ), ХСЛЛ
• Атипові лімфоцити: EBV, CMV, хвороба Кікучі-Фуджімото, лімфопроліферативні розлади
• Лімфоцитоз: Хвороба котячих подряпин, ВЕБ-інфекція, токсоплазмоз
• Еозинофілія: Паразитарні або грибкові інфекції, алергія, новоутворення, імунодефіцити, медикаментозна лихоманка
• Тромбоцитоз: Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), хвороба Кавасакі
• Тромбоцитопенія: Вірусні інфекції, лептоспіроз, туляремія, малярія, аутоімунні захворювання (наприклад, СЧВ)

2. Маркери запалення (лейкоцити, ШОЕ, СРБ, ПКТ)

Маркери запалення є важливими інструментами в оцінці ФУО, хоча їм не вистачає специфічності для захворювання:

• Підвищені лейкоцити, ШОЕ, СРБ або ПЧТ свідчать про запальні або інфекційні процеси.
• Динаміка СРБ у часі є більш корисною, ніж окреме значення, для діагностики, моніторингу відповіді на лікування та керівництва терапією.
• ШОЕ залежить від декількох факторів і може бути хибно підвищеною при анемії, гіпергаммаглобулінемії та гіперфібриногенемії або хибно зниженою при внутрішньосудинній коагулопатії та ГЛГ.
• СРБ і ШОЕ більш чутливі, ніж ШОЕ, для виявлення раннього запалення, але ШОЕ найбільш корисний при важких бактеріальних інфекціях і менш надійний при вираженій лихоманці.
• Сироватковий феритин може слугувати корисним біомаркером для диференціації інфекційних та неінфекційних причин ФУО. Рівень феритину, що в ≥5 разів перевищує верхню межу норми, був запропонований як скринінговий тест для виявлення неінфекційних запальних причин, таких як системна ЮІА (сЮІА).

3.3.2. Розслідування другого рівня

Якщо анамнез та/або фізикальне обстеження дають певні підказки або виявляють ознаки небезпеки, слід провести дослідження другого рівня, які обираються залежно від підозрюваного діагнозу. Госпіталізація для проведення цих досліджень не завжди потрібна. Однак, госпіталізація повинна бути розглянута у випадках

• Загальне погіршення стану або клінічна нестабільність
• Швидке прогресування симптомів
• Клінічна підозра на синдром Мюнхгаузена опосередковано
• Необхідність ретельного моніторингу
• Потреба в більш складних розслідуваннях або процедурах

Під час цього другого етапу, якщо є можливість, рекомендується проконсультуватися з дитячими інфекціоністами, ревматологами та/або гематологами, залежно від підозрюваного захворювання.

Мікробіологічне дослідження

Мікробіологічне дослідження, що базується на клінічній підозрі, включає специфічну вірусну та бактеріальну серологію та виявлення збудника за допомогою ПЛР. Це може включати, окрім серологічних тестів першої лінії на CMV, EBV, бартонелу та ВІЛ, додаткові тести на:

• Вірусний гепатит
• Токсоплазмоз
• Бореліоз
• Сифіліс
• Туляремія
• Токсокароз
• Бруцельоз

Крім того, деякі автори включають тест з квантифероном до досліджень першої лінії. Тестування на малярію слід проводити у кожної дитини з лихоманкою з ендемічних районів.

Імунологічні та аутоімунні дослідження

При підозрі на імуноопосередковані захворювання слід провести, зокрема, імунологічні тести:

• АНА (антинуклеарні антитіла)
• Профіль ENA (екстрагований ядерний антиген)
• Анти-ДНК антитіла
• ANCA (антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла)
• Ревматоїдний фактор (РФ)
• Рівні комплементу (C3, C4, CH50)
• Імунофенотипування лімфоцитів периферичної крові

При підозрі на ревматичну лихоманку слід виключити попередню стрептококову інфекцію шляхом перевірки титрів антистрептолізину щонайменше у двох дослідженнях.

При підозрі на запальне захворювання кишечника (ЗЗК) дослідження повинно включати ANCA та каловий кальпротектин.

Онкологічні та метаболічні дослідження

При підозрі на нейробластому (наприклад, системна гіпертензія, біль у хребті/грудній клітці, синдром опсоклонус-міоклонус) дослідження повинно включати визначення ванілілманделієвої кислоти (ВМК) у сечі.

При підозрі на феохромоцитому слід визначити рівень метанефринів у сечі.

Інвазивні діагностичні процедури

Якщо дослідження першої лінії не дають змоги встановити діагноз або результати вказують на серйозний стан, слід розглянути можливість застосування інвазивних методів:

• Біопсія лімфатичних вузлів → у випадках стійкої лімфаденопатії
• Біопсія печінки → за наявності ультразвукових відхилень або відхилень у функціональних печінкових тестах
• Аспірація/біопсія кісткового мозку → у випадках:
  • Відхилення в мазку периферичної крові
  • Поганий загальний стан або прогресуюче клінічне погіршення
  • Лихоманка, пов’язана з лімфаденопатією, гепатоспленомегалією, втратою ваги або нічною пітливістю (для виключення лімфопроліферативних розладів, ГЛГ або вісцерального лейшманіозу)

Візуалізація другого рівня

Поглиблена візуалізація, заснована на клінічній підозрі, може включати в себе:

• Комп’ютерна томографія (КТ)
• Магнітно-резонансна томографія (МРТ)
• Сцинтиграфія
• Ендоскопія
• Біопсія тканин

Основні міркування щодо зображень:

• КТ голови є золотим стандартом при підозрі на синусит або мастоїдит, оскільки прихований синусит є поширеною причиною ГСО у дітей.
• При підозрі на внутрішньочеревний абсцес КТ з контрастуванням може бути більш чутливою, ніж УЗД.
• Якщо є підозра на ураження опорно-рухового апарату, а результати рентгенографії/УЗД є непереконливими, слід виконати МРТ ураженої ділянки.

МРТ всього тіла:

Кілька досліджень вказують на те, що МРТ всього тіла може бути корисним інструментом скринінгу для дітей з незрозумілою лихоманкою, особливо коли звичайна візуалізація не дає змоги встановити діагноз. Однак, оскільки МРТ всього тіла неспецифічна, позитивний результат потребує подальшого підтвердження (наприклад, біопсія, прицільна МРТ або аспірація кісткового мозку).

Сцинтиграфія та ПЕТ/КТ:

Сцинтиграфія особливо рекомендована при підозрі на злоякісну пухлину, особливо якщо початкові дослідження не дали результатів. Серед процедур ядерної медицини позитронно-емісійна томографія з фтордезоксиглюкозою (ПЕТ/КТ з 18F-FDG) є методом першого вибору, оскільки поєднує в собі анатомічну та функціональну візуалізацію.

Однак ПЕТ/КТ з 18F-FDG має певні обмеження:

• Хибнопозитивні та хибнонегативні результати
• Радіаційне опромінення, що вимагає ретельної оцінки співвідношення ризиків і переваг
• Стандартне застосування тільки при станах зі значною імунною активацією, таких як ГЛГ

Генетичні та молекулярні дослідження

Генетичне тестування відіграє вирішальну роль у діагностиці моногенних автозапальних захворювань. Секвенування наступного покоління (NGS) дозволяє аналізувати:

• Один ген, якщо клінічний фенотип чітко визначений
• Генні панелі, що охоплюють кілька генів-кандидатів
• Повногеномне або повногеномне секвенування, якщо потрібен ширший аналіз

Генетичні варіанти, визначені за допомогою секвенування, класифікуються як:

• Патогенні (хвороботворні)
• Ймовірно патогенний
• Варіанти з невизначеним клінічним значенням
• Ймовірно, доброякісний
• Доброякісні.

Тільки патогенні та ймовірні патогенні варіанти мають пряме діагностичне та терапевтичне значення.

Нові біомаркери

Через складність діагностики системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА) від інфекцій потрібні нові біомаркери.

Перспективним кандидатом є сироватковий/плазмовий кальпротектин, який показав свій потенціал як діагностичний маркер та маркер активності захворювання при ЮІА. Дослідження свідчать про це:

• Рівень кальпротектину може допомогти в діагностиці SJIA у дітей з лихоманкою.
• Це може допомогти оцінити активність захворювання, спрогнозувати структурне прогресування та відстежувати реакцію на лікування.

Референси:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.