Nenavadna povezava med juvenilnim spondiloartritisom in hepatobilijarnimi boleznimi

Institucija: Oddelek za otroško in odraslo revmatologijo, Klinična bolnišnica za nujne primere »Sf. Apostol Andrei«, mesto Constanța, Romunija

Uvod

Celiakija (CD) je sistemska motnja, posredovana z imunskim sistemom, ki jo sproži gluten in sorodni prolamini pri genetsko dovzetnih posameznikih (1). Artritis je lahko ekstraintestinalna manifestacija več gastrointestinalnih bolezni, vključno z vnetno črevesno boleznijo in celiakijo. Poleg tega približno dve tretjini uporabnikov nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) kaže znake vnetja črevesja (2).

Primarni sklerozirajoči holangitis (PSC) je kronična, napredujoča bolezen neznane etiologije, za katero so značilni vnetje, fibroza in preoblikovanje srednje velikih in velikih žolčnih vodov znotraj jeter in/ali zunaj njih; lahko privede do zapletov, kot sta holestaza in odpoved jeter (3).

Predstavitev primera

13-letno dekle se je oglasilo v naši bolnišnici zaradi dve leti trajajoče bolečine v prsnem košu. MRI je pokazal vnetje na nivoju kostovertebralnih sklepov T4–T7. V anamnezi je imela eno leto intermitentno jetrno citolizo in kolikaste trebušne bolečine vsakih dva meseca.

Biokemijsko je bila prisotna intermitentna pozitivnost C-reaktivnega proteina (CRP), negativni imunološki testi (revmatološki faktor, ANA, ASMA, AMA), in šibko pozitivna na GP210. HLA-B27 je bila negativna.

Epizode bolečin v trebuhu so sovpadale z vrhovi jetrne citolize, ki so se pojavljali približno vsakih 3–6 mesecev v prvem letu bolezni. Nato se je razvila zmerna in vztrajna jetrna holestaza. Trebušni simptomi in citoliza so se navidezno izboljšali ob strogi brezglutenski dieti, kar je vzbudilo začetni sum na celiakijo, kljub negativnosti na protitelesa proti endomiziju in tkivni transglutaminazi (glej tabelo). Na tej osnovi se je med oktobrom 2022 in marcem 2023 začela imunosupresivna terapija z azatioprinom.

14. oktobra 2024 je bila opravljena holangio-MRI, ki je razkrila hudo stenozo z dilatacijo po stenozi na levi jetrni vodi ter zmerno stenozo desne jetrne vode, kar je bilo skladno s sklerozirajočim holangitisom. Poleg tega je bila adolescentka pozitivna na ANCA protitelesa v titru 1:80 (N < 1:20).

Odločeno je bilo, da se imunosupresivna terapija nadaljuje, prav tako biološko in slikovno spremljanje.

Razprava

CD je najpogostejša avtoimunska enteropatija, katere klinične manifestacije segajo od tipičnega malabsorpcijskega sindroma do številnih na videz nepovezanih ekstraintestinalnih simptomov. Pri znanih bolnikih s CD se pogosto pojavijo tudi nenormalni jetrni encimi (4), kot ena izmed mnogih ekstraintestinalnih manifestacij bolezni.

Čeprav je spekter jetrnih sprememb pri celiakiji zelo širok, sta dve glavni obliki poškodbe jeter – kriptogena in avtoimunska – tesno povezani z enteropatijo, občutljivo na gluten. Najpogostejši laboratorijski izvid je kriptogena hipertransaminazemija, prisotna pri približno polovici neliečenih bolnikov s celiakijo, kot izraz blage jetrne disfunkcije s histološko sliko nespecifičnega reaktivnega hepatitisa (celiakijski hepatitis), ki se popravi po 6–12 mesecih stroge brezglutenske diete (5,6).

Za razliko od kriptogene okvare jeter se avtoimunska jetrna disfunkcija običajno ne izboljša po brezglutenski dieti (5).

Čeprav CD pogosto prizadene jetra, jetrna biopsija ni nujna za potrditev diagnoze celiakijskega hepatitisa ali jetrne bolezni. Bolezen jeter pri CD se lahko razteza od blagih do hudih oblik hepatitisa in se označuje kot celiakijski hepatitis. Zanj je značilno portalno in periportalno vnetje ter lobularno vnetje. Vnetni infiltrati so običajno mononuklearni in sestavljeni iz zrelih limfocitov, pri čemer arhitektura jeter ostane ohranjena. Te histološke značilnosti pa so nespecifične. Drugi možni izvidi biopsije vključujejo steatozo, hiperplazijo Kupfferjevih celic, fibrozo in redkeje cirozo (7).

CD je lahko povezana z artritisom pri nekaterih bolnikih; sklepna prizadetost je bila periferno lokalizirana pri 10 %, aksialno pri 8 % in kombinirano pri 9 %. Artritis je običajno neeroziven in je lahko oligo- ali poliartrikularen. Sklepni simptomi lahko predhodijo gastrointestinalnim in se odzivajo na brezglutensko dieto in nesteroidna protivnetna zdravila; opažena je bila popolna remisija sklepnih simptomov ter dober pubertetni in intelektualni razvoj (8). Nekatere študije niso pokazale povečane pogostosti spondiloartritisa (SpA) pri bolnikih s CD. Po drugi strani pa so bile opažene višje stopnje avtoimunskega tiroiditisa, SLE, IDDM in luskavice (9).

Različne bolezni jeter in žolčevodov lahko otežijo klinični potek celiakije. Domneva se, da si nekatere delijo skupne genetske dejavnike ali imajo skupno imunopatogenezo, kot so primarna biliarna ciroza, primarni sklerozirajoči holangitis in avtoimunske oblike hepatitisa ali holangitisa (10). Nekateri avtorji menijo, da imajo osebe s CD večjo verjetnost za razvoj avtoimunskega hepatitisa, PBC, PSC in nealkoholne zamaščenosti jeter (11). PSC in avtoimunski hepatitis sta priznani kot sopojavne bolezni, povezane z ulceroznim kolitisom. Vendar pa je bila kombinacija ulceroznega kolitisa, PSC, ciroze jeter in celiakije doslej opisana le enkrat pri eni bolnici, kar kaže na redkost take kombinacije (12). Opisan je bil tudi primer avtoimunskega holangitisa – holestatske jetrne bolezni z biokemijskimi znaki holestaze, histološkimi dokazi vnetne poškodbe žolčnih vodov in odsotnostjo antimitoohondrijskih protiteles – pri bolniku s CD (10,13).

Ankilozirajoči spondilitis (AS) je kronična sistemska vnetna bolezen, ki prizadene sklepe hrbtenice in sakroiliakalne sklepe, in le 0,2 % bolnikov s PBC je imelo sočasno prisoten AS (14).

Zaključek

Včasih je aksialna vnetna bolezen manj huda kot hepatobilijarno vnetje, zato mora biti bolnik obravnavan multidisciplinarno, da se zajame celoten spekter prizadetosti in prepreči napredovanje pridruženih bolezni.

Bibliografija

1. Branski D, Troncone R, Fasano A, Celiac Disease, Nelson Textbook of pediatrics, 20^th edition
2. Ambrogio Orlando , Sara Renna, Giovanni Perricone, Mario Cottone, Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies, World J Gastroenterol, . 2009 May 28;15(20):2443-8.
3. Kowdly KV, Uptodate feb 2025
4. Francesca Marciano, Marcella Savoia, Pietro Vajro, Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms, Dig Liver Dis, 2016 Feb;48(2):112-9
5. Umberto Volta , Pathogenesis and clinical significance of liver injury in celiac disease, Clin Rev Allergy Immunol, . 2009 Feb;36(1):62-70.
6. Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray, The liver in celiac disease, Hepatology, . 2007 Nov;46(5):1650-8.
7. Maria Isabel Fiel, Thomas D. Schiano, Systemic Lupus Erythematosus, Celiac Disease, Rheumatoid Arthritis, and COVID-19, Systemic Disease and the  Liver, Surgical Pathology 16 (2023) 473–484
8. F Cottafava , D Cosso, Psoriatic arthritis and celiac disease in childhood, Pediatr Med Chir . 1991 Jul-Aug;13(4):431-3.
9. Tariq Iqbal , Mukarram A Zaidi, George A Wells, Jacob Karsh, Celiac disease arthropathy and autoimmunity study, J Gastroenterol Hepatol, . 2013 Jan;28(1):99-105.
10. Hugh James Freeman, Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease, . 2006 Mar 14;12(10):1503-8.
11. Asif Ali Hitawala  et al, Prevalence of autoimmune, cholestatic and nonalcoholic fatty liver disease in celiac disease, Eur J Gastroenterol Hepatol, . 2023 Sep 1;35(9):1030-1036.
12. Ahmad H Ali , Elizabeth J Carey , Keith D Lindor, The management of autoimmunity in patients with cholestatic liver diseases, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, . 2016;10(1):73-91.
13. Jonas F Ludvigsson , Peter Elfström, Ulrika Broomé, Anders Ekbom, Scott M Montgomery, Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study, Clin Gastroenterol Hepatol, . 2007 Jan;5(1):63-69.e1.
14. Young Mi Hong, Ki Tae Yoon, Mong Cho, Primary Biliary Cholangitis with Ankylosing Spondylitis, Korean J Gastroenterol Vol. 79 No. 6, 270-273