Kawasakijeva bolezen, Kawasakijeva bolezen s sindromom aktivacije makrofagov

Kawasakijeva bolezen je sistemski vaskulitis, ki prizadene srednje velike arterije, predvsem pri majhnih otrocih, mlajših od pet let. Zaradi povezave z dilatacijo koronarnih arterij in anevrizmo je v razvitih državah vodilni vzrok pridobljenih bolezni srca pri otrocih. Zaradi nedavnega napredka v znanju so bila posodobljena priporočila za diagnosticiranje in zdravljenje Kawasakijeve bolezni. V tem besedilu so poudarjene najpomembnejše spremembe.

Najbolj splošno sprejeta diagnostična merila za Kawasakijevo bolezen so merila, ki jih je določilo Ameriško združenje za srce (AHA). Poleg tega ima Odbor za raziskave japonskega ministrstva za zdravje svoj sklop meril.

Do nedavnega so diagnostična merila za klasično obliko bolezni zahtevala vročino, ki je trajala vsaj pet dni, in vsaj štiri od naslednjih petih simptomov:

– Obojestranska konjunktivna injekcija brez izcedka (slika 1)

– spremembe ustne sluznice (na primer razpokane ustnice, malinast jezik ali rdeče žrelo) (slika 2).

– Spremembe na okončinah (vključno z rdečico dlani in podplatov, edemi rok in stopal v akutni fazi ter luščenjem kože okoli nohtov po akutni fazi).

– Polimorfni izpuščaj

-Cervikalna limfadenopatija (z bezgavkami premera vsaj 1,5 cm)

V diagnostičnih smernicah za Kawasakijevo bolezen iz leta 2017 je AHA priznala, da poteka razprava o minimalnem trajanju povišane telesne temperature. Uvedla je opombo, v kateri je navedeno, da je Kawasakijevo bolezen mogoče diagnosticirati pri bolnikih z vročino, ki traja vsaj štiri dni, če imajo tudi vsaj štiri od petih glavnih simptomov. To je bilo še posebej poudarjeno v primerih, ko je bila prisotna rdečina ali oteklina dlani ali podplatov ali edem rok in stopal.

V revidiranih smernicah za diagnostiko in zdravljenje iz leta 2024 je vročina, ki traja vsaj štiri dni, zdaj obvezno in ne izbirno merilo (preglednica 1). Vendar pa dodatna določba navaja, da lahko izkušeni zdravniki bolezen diagnosticirajo prej, že po treh dneh vročine.

Preglednica 1. Revidirana diagnostična merila AHA za klasično Kawasakijevo bolezen.

Vročina	Trajanje 4 ali več dni s 4 od 5 naslednjih dejavnikov:
1. Konjunktivitis	Bilateralna, bulbarna konjunktivna injekcija brez eksudata
2. Limfadenopatija	Cervikalni, > 1,5 cm, običajno enostranski
3. Izpuščaj	Makulopapulozna, razširjena eritroderma ali multiformni eritem
4. Spremembe na ustnicah in ustni sluznici	Rdeče, razpokane ustnice, jagodni jezik ali difuzni eritem žrela
5. Spremembe na okončinah	Eritem ali edem dlani in podplatov v akutni fazi in periungualno luščenje kože v subakutni fazi

Za razliko od meril, ki jih je določila AHA, prisotnost vročine vsaj štiri dni v japonskih smernicah ni obvezno merilo (preglednica 2). Z drugimi besedami, pri posameznikih, ki imajo vseh pet glavnih simptomov, vendar so afebriilni ali imajo vročino, ki traja manj kot štiri dni (1, 2 ali 3 dni), se lahko na podlagi japonskih meril še vedno diagnosticira Kawasakijeva bolezen. Poleg tega se lahko v skladu s temi smernicami pri bolnikih s štirimi glavnimi simptomi diagnosticira Kawasakijeva bolezen, če se z ehokardiografijo ali koronarografijo odkrije koronarna anevrizma ali dilatacija.

Preglednica 2. Diagnostična merila za Kawasakijevo bolezen, ki jih je določil Odbor za raziskave japonskega ministrstva za zdravje.

	Glavni simptomi (vsaj 5 od naslednjih)
1. Vročina	Trajanje 5 ali več dni
2. Konjunktivitis	Dvostranski
3. Spremembe ustne sluznice	Razpršena injekcija, jagodni jezik ali razpokane ustnice
4. Izpuščaj
5. Spremembe na okončinah	Rdečina in oteklina dlani in podplatov; faza okrevanja: luščenje kože na konicah prstov
6. Akutna nesuppurativna cervikalno limfadenopatija	Premer več kot 1,5 cm

Slika 1 Bulbarna konjunktivna injekcija brez eksudata, ki ne prizadene limbusa.

Slika 2 Rdeče ustnice in jagodni jezik.

Drugi klinični simptomi, ki so lahko prisotni, vendar niso vključeni v glavna diagnostična merila, vključujejo artritis, prizadetost prebavil, razdražljivost, letargijo, nevrološke znake, kašelj in rinorejo. Kawasakijevo bolezen je treba upoštevati tudi pri diferencialni diagnozi dojenčkov in otrok z vročino, ki traja več kot sedem dni, in nepojasnjenim aseptičnim meningitisom.

V državah, kjer se cepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG) uporablja rutinsko, se lahko pri približno 50 % bolnikov s Kawasakijevo boleznijo razvije induraturacija, eritem ali krustacija okoli mesta cepljenja s cepivom BCG (slika 3). Ti izvidi lahko pomagajo podpreti diagnozo, zlasti pri otrocih, mlajših od treh let. Induracija okoli mesta cepljenja BCG je značilna klinična značilnost Kawasakijeve bolezni, čeprav ni vključena v pet glavnih meril niti v smernicah AHA niti v japonskih smernicah. Tudi če imajo bolniki štiri ali manj od petih glavnih kliničnih meril, se morajo zdravniki zavedati, da lahko reakcija na mestu cepljenja BCG kaže na Kawasakijevo bolezen.

Slika 3 Induracija in eritem okoli mesta cepljenja BCG.

Od 10 do 15 % bolnikov z ehokardiografsko potrjeno Kawasakijevo boleznijo ne izpolnjuje standardnih diagnostičnih meril. To podskupino bolnikov pogosto uvrščamo med bolnike z “nepopolno” ali “atipično” Kawasakijevo boleznijo, zlasti pri dojenčkih in otrocih, starejših od petih let. AHA je pripravila smernice za pomoč pri diagnosticiranju nepopolne Kawasakijeve bolezni in ta merila so ostala nespremenjena do danes.

Bolniki z nepopolno Kawasakijevo boleznijo morajo izpolnjevati vsa štiri naslednja merila:

1. Vročina, ki traja pet dni ali več
2. Prisotnost vsaj dveh glavnih kliničnih simptomov Kawasakijeve bolezni
3. raven C-reaktivnega proteina (CRP) nad 30 mg/L ali hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR) nad 40 mm/h
4. Vsaj tri dodatna laboratorijska merila, ki vključujejo:
   • Anemija za starost
   • Število trombocitov ≥ 450 × 10⁹/L po sedmem dnevu vročine
   • Raven albumina ≤30 g/L
   • Povišana alanin transaminaza
   • Število levkocitov ≥ 15 × 10⁹/L
   • Levkociti v urinu ≥ 10 na polje velike moči
   • Pozitiven ehokardiogram

Poleg tega je pri bolnikih z vročino, ki traja pet dni ali več, in dvema ali tremi glavnimi simptomi Kawasakijeve bolezni priporočljivo klinično in laboratorijsko spremljanje vsak drugi dan, če vročina vztraja. Poleg tega se ob opaženem periungualnem luščenju prstov na rokah in nogah svetuje dodatna ultrazvočna preiskava srca.

Sindrom Kawasakijevega šoka in sindrom aktivacije makrofagov

Leta 2009 je bila ugotovljena posebna in huda oblika Kawasakijeve bolezni, znana kot Kawasakijev šok sindrom (KSS). To premalo prepoznano stanje se pojavi pri približno 5-7 % otrok s Kawasakijevo boleznijo, zanj pa je značilna sistolična hipotenzija ali klinični znaki slabe perfuzije zaradi kardiogenega in/ali distributivnega šoka. Kaže se z zmanjšanim polnjenjem kapilar, z ali brez disfunkcije levega prekata, in/ali relativno volumsko preobremenitvijo, ki zahteva podporo z vazoaktivnimi zdravili.

Sindrom Kawasakijevega šoka se pogosteje razvije pri ženskah, pri bolnikih z zgodnjo ali nepopolno Kawasakijevo boleznijo in pri bolnikih s težjimi laboratorijskimi nepravilnostmi. Te vključujejo trombocitopenijo, povišan C-reaktivni protein (CRP), hiponatremijo, povišane transaminaze, presnovno acidozo, znake potrošne koagulopatije in hipoalbuminemijo. Ta skupina bolnikov pogosto kaže odpornost na zdravljenje z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) in pogosto zahteva drugi odmerek ali dodatno zdravljenje, kot so glukokortikoidi, infliksimab ali anakinra. Pri teh bolnikih je tudi večje tveganje za prizadetost koronarnih arterij, mitralno regurgitacijo in dolgotrajno miokardno disfunkcijo. Zgodnje prepoznavanje tega zapleta in takojšen začetek ustreznega zdravljenja sta ključna za zagotovitev ugodnega izida.

Sindrom aktivacije makrofagov (MAS) je še en resen, potencialno življenjsko nevaren zaplet revmatičnih bolezni. Zanj je značilna prekomerna aktivacija in proliferacija limfocitov T in makrofagov, kar vodi v hemofagocitno aktivnost in hiperinflamatorno stanje. To stanje je povezano s citopenijo, disfunkcijo jeter in koagulopatijo, ki spominja na diseminirano intravaskularno koagulacijo. Značilna je ekstremna hiperferitinemija.

Pojavnost MAS pri Kawasakijevi bolezni je ocenjena na 1,1-1,9 %. Trenutno ni standardiziranih meril za diagnosticiranje MAS pri Kawasakijevi bolezni (preglednica 3). Najpogosteje uporabljena diagnostična merila za MAS so merila, ki so jih določili Ravelli in sod. pri bolnikih s sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA-MAS). Občasno se uporabljajo tudi merila HLH-2004. Čeprav posebnih meril za MAS pri Kawasakijevi bolezni ni, nekateri strokovnjaki menijo, da so merila sJIA-MAS iz leta 2016 zaradi večje občutljivosti in specifičnosti v primerjavi z merili HLH-2004 morda bolj uporabna. Poleg tega je parametre, vključene v merila sJIA-MAS iz leta 2016, mogoče enostavno izmeriti v krvnih testih z relativno nizkimi stroški in so široko dostopni, zaradi česar so uporabni za presejanje MAS. Zlasti splenomegalija ni vključena v merila za sJIA-MAS iz leta 2016, saj jo pri sJIA pogosto opazimo.

Preglednica 3. Najpogosteje uporabljena merila za diagnozo MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (merila 5/8)
Febrilnega bolnika z znano ali domnevno sJIA razvrstimo v skupino MAS, če ima:feritin > 684 ng/mlin vsaj 2 od 4 naštetih meril:	Vročina
Relativno zmanjšanje števila trombocitov < 180 x 109/L	Splenomegalija
Povišan AST > 50 U/L	Citopenija pri >2 celičnih linijah
Hipertrigliceridemija > 1,8 mmol/L	Trigliceridi > 265 mg/dl ali fibrinogen < 150 mg/dl
Hipofibrinogenemija < 3,6 g/L	Feritin > 500 ng/ml
	Topen receptor IL-2 > 2400 U/mL
	Hemofagocitoza v kostnem mozgu, jetrih ali bezgavkah
	Zmanjšana ali odsotna aktivnost celic NK

Poddiagnosticiranje MAS pri bolnikih s Kawasakijevo boleznijo ostaja velik izziv. Razlikovanje MAS od težjih oblik Kawasakijeve bolezni, kot so primeri, odporni na IVIG, je lahko težavno, saj imata obe bolezni skupne značilnosti, kot so vztrajna vročina, povišana raven aminotransferaz, trombocitopenija, anemija in hiperferitinemija. Nekateri raziskovalci domnevajo, da lahko odporne oblike Kawasakijeve bolezni predstavljajo subklinično MAS. Za MAS so značilne predvsem višje ravni feritina in trigliceridov, globlja citopenija in hemoragične manifestacije v primerjavi z odporno Kawasakijevo boleznijo. To nakazuje, da bi lahko odporne oblike Kawasakijeve bolezni predstavljale zgodnjo stopnjo MAS.

Ker imata MAS in refraktarna Kawasakijeva bolezen podoben hud fenotip in ker številne študije kažejo, da je treba MAS upoštevati pri bolnikih s Kawasakijevo boleznijo z visokim tveganjem za odpornost na IVIG, je rutinsko laboratorijsko presejanje za MAS priporočljivo pri mlajših otrocih, moških in tistih s povišanimi markerji vnetja.

Novi biomarkerji, ki lahko pomagajo pri diagnosticiranju Kawasakijeve bolezni

Več vnetnih označevalcev, vključno s hitrostjo sedimentacije eritrocitov (ESR), C-reaktivnim proteinom (CRP), številom levkocitov in trombocitov, lahko pomaga pri diagnozi Kawasakijeve bolezni, bodisi v kombinaciji s kliničnimi simptomi ali samostojno. Vendar so ti označevalci na splošno nespecifični in so lahko povišani tudi pri drugih stanjih, ki vključujejo okužbo, vnetje ali avtoimunost.

Prejšnje študije so pokazale, da je Kawasakijeva bolezen povezana s povečanim izražanjem različnih proinflamatornih citokinov, vključno z IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 in interferonom gama. Vendar rutinsko merjenje teh citokinov v klinični praksi še ni bilo uvedeno. Natriuretični peptid tipa B (BNP) in njegov neaktivni cepilni produkt, N-terminalni prohormonski možganski natriuretični peptid (NT-proBNP), se raziskujeta kot potencialna biomarkerja za Kawasakijevo bolezen. Več študij je pokazalo, da ima NT-proBNP visoko občutljivost in specifičnost pri razlikovanju Kawasakijeve bolezni od drugih vročinskih bolezni. Vendar je zaradi razlik v vrednostih NT-proBNP glede na starost težko določiti dokončno mejno vrednost za razlikovanje Kawasakijeve bolezni od drugih bolezni.

MikroRNA (miRNA) so kratke nekodirajoče molekule RNA, ki sodelujejo pri uravnavanju izražanja genov. Med njimi je bila miR-233 opredeljena kot ena od najbolj izraženih v serumu bolnikov s Kawasakijevo boleznijo. Medtem ko identifikacija ene same miRNA morda ne zadostuje, lahko analiza celotnega profila izražanja miRNA izboljša sposobnost razlikovanja Kawasakijeve bolezni od drugih vročinskih bolezni. V nekaterih državah se za pomoč pri diagnosticiranju bolezni Kawasaki že uporabljajo paneli miRNA.

Večje izražanje eozinofilov, ki se lahko po zdravljenju z IVIG še poveča, je povezano z ugodnim odzivom na zdravljenje z IVIG pri Kawasakijevi bolezni. To kaže na morebitno zaščitno vlogo eozinofilov. Nekatere študije so poudarile pomen ravni eozinofilcev pri razlikovanju Kawasakijeve bolezni od drugih vročinskih bolezni, kar nakazuje, da bi lahko eozinofilce upoštevali kot neodvisen dejavnik v prihodnjih diagnostičnih merilih za Kawasakijevo bolezen.

Inovacije pri zdravljenju Kawasakijeve bolezni

Zdravljenje Kawasakijeve bolezni poteka v skladu s priporočili Ameriškega združenja za srce (AHA) in pobude SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). Smernice AHA so bile revidirane leta 2024, priporočila pobude SHARE pa so bila oblikovana leta 2019.

Spremembe začetnih priporočil za zdravljenje

Ključna posodobitev v priporočilih AHA za leto 2024 je odprava rutinskega začetnega zdravljenja z IVIG in acetilsalicilno kislino (ASA) za vse bolnike. Namesto tega je treba bolnike pred začetkom zdravljenja razvrstiti v dve skupini glede na tveganje za razvoj anevrizme koronarnih arterij:

1. Bolniki s standardnim tveganjem
2. Bolniki z visokim tveganjem

Bolniki v kategoriji visokega tveganja morajo prejeti intenzivnejše začetno zdravljenje z dodatnimi zdravili. Med bolnike z visokim tveganjem spadajo:

• Dojenčki, mlajši od šestih mesecev
• Bolniki z Z-skoraj desne koronarne arterije ali leve sprednje descendentne koronarne arterije ≥ 2,5 na začetnem ehokardiogramu
• Bolniki z oceno po Sonovem sistemu točkovanja ≥ 3 (preglednica 4)

Preglednica 4 Sonov sistem točkovanja za razlikovanje med bolniki s Kawasakijevo boleznijo s standardnim in visokim tveganjem za nastanek anevrizme koronarne arterije

Parameter	Število točk
Največji Z-skoraj na začetnem ultrazvoku srca≥ 2	2
Starost bolnika ob pojavu vročine <6 mesecev	1
Azijsko poreklo	1
Začetni CRP≥ 13 mg/dl	1

Razlaga: 0-1 (nizko tveganje), 2 (zmerno tveganje), 3-5 (visoko tveganje). 

Za bolnike s standardnim tveganjem AHA ohranja svoja prejšnja priporočila za začetno zdravljenje, medtem ko smernice SHARE še naprej priporočajo enako zdravljenje prvega reda za vse bolnike brez stratifikacije tveganja.

Zdravljenje prvega izbora je sestavljeno iz:

• IVIG (2 g/kg, infundirano v 8-12 urah)
• acetilsalicilna kislina (ASA)
  • Smernice SHARE priporočajo 30-50 mg/kg/dan v treh ali štirih deljenih odmerkih.
  • Smernice AHA dovoljujejo večji začetni odmerek (80-100 mg/kg/dan), dokler bolnik ne postane afebrilen, nato pa se odmerek zmanjša na 3-5 mg/kg/dan.

Pri bolnikih z visokim tveganjem se zdaj poleg IVIG in ASA priporoča še tretje zdravilo:

• Sistemski glukokortikoidi (prednizolon ali metilprednizolon, 2 mg/kg)
• ALI blokator TNF-alfa (infliksimab [en odmerek] ali etanercept [trije odmerki])

Ta dodatek predstavlja najpomembnejšo inovacijo na področju zdravljenja Kawasakijeve bolezni.

Zdravljenje Kawasakijeve bolezni, odporne na IVIG

Pri bolnikih, ki se ne odzovejo na začetni odmerek IVIG (tj. ostanejo vročinski 36 ur po končani infuziji IVIG), so priporočila AHA iz leta 2024 spremenila prednostne naloge zdravljenja.

Ključne posodobitve:

• Drugi odmerek IVIG ni več priporočljiv. Namesto tega je treba razmisliti o drugih možnostih, vključno z:
  • Sistemski glukokortikoidi
  • blokatorji TNF-alfa (infliksimab ali etanercept)
  • Zaviralec interlevkina-1 (anakinra)
  • Ciklosporin
  • Ciklofosfamid (samo za orjaške anevrizme)
• Priporočila SHARE dovoljujejo drugi odmerek IVIG po presoji zdravnika, vendar dajejo prednost drugim imunosupresivnim terapijam, če vnetje kljub IVIG, glukokortikoidom in ASA vztraja.

Zdravljenje sindroma Kawasakijevega šoka

Revidirane smernice AHA vključujejo tudi priporočila za sindrom Kawasakijevega šoka zaradi visokega tveganja za odpornost na IVIG in nepravilnosti koronarnih arterij.

• Bolniki s sindromom Kawasakijevega šoka morajo že od začetka prejemati okrepljeno zdravljenje, ki vključuje:
  • IVIG
  • ASA
  • Dodatno zdravilo (sistemski glukokortikoid ali blokator TNF-alfa)

Zdravljenje anevrizme koronarne arterije

AHA zagotavlja posebna priporočila za bolnike z anevrizmo koronarne arterije:

• Srednje velike anevrizme (Z-skoraj >5, vendar <10): Razmislite o dodajanju klopidogrela k nizkim odmerkom ASA.
• Velike anevrizme (Z-skoraj ≥ 10 ali notranji premer ≥ 8 mm):
  • Poleg ASA in klopidogrela uvedite tudi antikoagulacijsko zdravljenje.
  • Novejši neposredni peroralni antikoagulanti (DOAC) so lahko varnejša alternativa varfarinu ali nizkomolekularnemu heparinu.
• Vsi bolniki z anevrizmo morajo prejemati dodatno protivnetno zdravljenje.

Obvladovanje MAS pri Kawasakijevi bolezni

Cilj zdravljenja z MAS je hitro zatreti sistemsko vnetje in preprečiti poškodbe organov. MAS je povezan s trombocitopenijo, ki lahko poveča tveganje za anevrizme koronarnih arterij. Vendar uradnih smernic za zdravljenje MAS pri Kawasakijevi bolezni ni.

Trenutne strategije zdravljenja vključujejo:

• Visoki odmerki glukokortikoidov (30 mg/kg/dan tri dni, nato zmanjšanje na 2 mg/kg/dan)
• Če je odziv na glukokortikoide nezadosten
  • Parenteralni ciklosporin A (zmanjša simptome v 12-24 urah)
  • zaviralec IL-1 (anakinra), ki je učinkovit pri zdravljenju MAS in sistemskega juvenilnega idiopatskega artritisa (sJIA).

Obstaja skrb glede pretiranega zdravljenja z močnimi imunosupresivnimi zdravili, saj se MAS pri Kawasakijevi bolezni pogosto dobro odzove na imunomodulatorno zdravljenje, ne da bi potrebovala citotoksična zdravila, ki lahko povzročijo jetrne in ledvične zaplete. Poročila kažejo, da je blokada IL-1 z anakinro učinkovita pri zdravljenju refraktarne Kawasakijeve bolezni, zapletene z MAS, pri čemer je veliko bolnikov doseglo pozitivne rezultate z uporabo imunomodulatorjev namesto intenzivne kemoterapije.

Povzetek ključnih posodobitev:

1. Stratifikacija tveganja pred začetkom zdravljenja (bolniki s standardnim tveganjem in bolniki z visokim tveganjem).
2. Drugi odmerek IVIG pri bolnikih, odpornih na IVIG, ni več priporočljiv.
3. Pri bolnikih z visokim tveganjem mora začetno zdravljenje vključevati tretje zdravilo (glukokortikoid ali blokator TNF-alfa).
4. KSS je treba takoj zdraviti z intenzivnejšim zdravljenjem.
5. Nova priporočila za zdravljenje anevrizem koronarnih arterij (klopidogrel, antikoagulacija, DOAC).
6. Zdravljenje MAS daje prednost visokim odmerkom glukokortikoidov, ciklosporinu in zaviralcem IL-1, pri čemer se je treba izogibati pretiranemu zdravljenju.

Reference:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.