Ko vnetje postane nevarno: prepoznavanje in obravnava MAS pri pediatričnih bolnikih

Opredelitev in patofiziologija

Sindrom aktivacije makrofagov (MAS) je resno hipervnetno stanje, ki ga povzroča nekontrolirana aktivacija imunskih celic, predvsem T-limfocitov in makrofagov, kar sproži »citokinsko nevihto«. Šteje se za del sekundarnega spektra hemofagocitične limfohistiocitoze (HLH). Pri MAS neuspeh regulativnih mehanizmov imunskega sistema vodi do sproščanja velikih količin citokinov (kot so interferon-γ, interleukin-1β, IL-6, IL-18 in TNF-α), kar povzroči podaljšano zvišano telesno temperaturo, sistemsko vnetje in odpoved več organov. Histološko je MAS povezan s hemofagocitozo (pri kateri makrofagi porabijo krvne celice); vendar ta ugotovitev ni niti zelo občutljiva niti specifična za MAS, saj je lahko v zgodnjih fazah MAS odsotna in se lahko pojavi tudi pri drugih hudih vnetnih stanjih, ki niso povezana z MAS.

Osnovni sprožilci MAS vključujejo hude okužbe, malignosti ali revmatične bolezni, ki vodijo do imunološke disregulacije. V pediatriji je sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA) najpogostejše povezano stanje. Vendar pa lahko MAS zaplete tudi sistemski lupus eritematozus (SLE), Kawasakijevo bolezen, juvenilni dermatomiozitis in druge avtoimunske ali avtoinflamatorne bolezni. Praktični okvir je »pragovni model«, ki predlaga, da se MAS pojavi, ko se trije dejavniki – genetska predispozicija, osnovno vnetno stanje in sprožilni dejavnik (pogosto okužba) – združijo in presežejo prag za hipervnetje. Zlasti obstaja genetsko prekrivanje med primarnim (družinskim) HLH in MAS; na primer, približno 40 % otrok s sJIA, ki razvijejo MAS, ima heterozigotne mutacije v znanih genih HLH, kar kaže na delno genetsko dovzetnost. MAS je v bistvu imunološka katastrofa, pri kateri okvarjena citotoksična funkcija CD8^+ T-celic/NK-celic (kot je opazno pri družinski HLH) povzroči vztrajno imunsko aktivacijo in prekomerno sproščanje citokinov, kar vodi do vnetja in poškodbe tkiva.

Klinično se MAS kaže kot hipervnetno stanje, podobno šoku. Otroci običajno imajo vztrajno visoko vročino, ki jo pogosto spremljajo hepatosplenomegalija, limfadenopatija in hitro napredovanje do disfunkcije več organov, če se ne zdravi. Klasična „MAS triada“ vključuje vztrajno vročino, citopenijo in splenomegalijo. Vnetje je lahko tako hudo, da povzroči diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC), poškodbo jeter in disfunkcijo centralnega živčnega sistema (CNS), kot so encefalopatija ali epileptični napadi, ki so posledica vnetne poškodbe. MAS je ena najbolj nujnih pediatričnih revmatoloških nujnih stanj; če se ne diagnosticira in zdravi takoj, ima smrtnost med 8 % in 22 %. Zato sta zgodnja diagnoza in posredovanje ključnega pomena za ustavitev hipervnetnega odziva in preprečitev nepopravljive odpovedi organov.

Povezava z HLH (hemofagocitična limfohistiocitoza)

MAS je najbolje obravnavati kot podtip sekundarnega HLH, s precejšnjim prekrivanjem v patofiziologiji in kliničnih značilnostih. HLH je širok izraz za sindrome, za katere je značilna huda imunsko aktiviranje, bodisi primarno ali sekundarno. Primarni HLH, pogosto imenovan družinski HLH, je genetsko motnja, ki se običajno pojavi v otroštvu in jo povzročajo biallelne mutacije v genih, ki vplivajo na perforin-posredovano citolitično pot, kot sta PRF1 in UNC13D. Te mutacije oslabijo sposobnost citotoksičnih T-celic in NK-celic, da uničijo ciljne celice, kar povzroči prekomerno aktivacijo makrofagov in sproščanje citokinov. Nasprotno pa se sekundarni HLH, znan tudi kot pridobljeni HLH, lahko pojavi v kateri koli starosti in se pogosto razvije kot posledica drugih bolezni, predvsem hudih okužb (kot so EBV ali drugi virusi), raka (zlasti limfomov) ali avtoimunskih bolezni. MAS se nanaša posebej na sekundarni HLH, ki se pojavi v okviru revmatičnih bolezni, kot so sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA) ali lupus. Zato revmatologi uporabljajo izraz MAS za opis HLH, ki nastane kot zaplet avtoimunskih ali avtoinflamatornih bolezni.

Čeprav se lahko osnovni vzroki razlikujejo, je klinična slika MAS zelo podobna drugim vrstam HLH. Zaradi imunološke disregulacije sta obe bolezni zaznamovani s trajno visoko vročino, citopenijo, organomegalijo, koagulopatijo in zelo visokimi ravnmi feritina. Koristen način za razlikovanje med njima je kontekst. Na primer, dojenček z biallelnimi mutacijami PRF1 je diagnosticiran z družinskim HLH, medtem ko je 10-letnik s sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (sJIA), ki razvije simptome HLH, klasificiran kot bolnik z „MAS“. Poleg tega se primarni HLH običajno pojavi akutno v zgodnjem otroštvu.

Nasprotno pa se MAS pogosteje pojavlja pri bolnikih z znanimi vnetnimi stanji in je včasih lahko povezan z izbruhom ali zunanjim sprožilcem, kot je nova okužba. Poleg tega v klinični praksi intenzivisti in hematologi pogosto imenujejo vsak pridobljen primer »HLH«, medtem ko revmatologi raje uporabljajo izraz »MAS« za podobne citokinske nevihte pri otrocih z revmatološkimi motnjami. Kljub temu se MAS in sekundarni HLH v smislu kliničnega upravljanja lahko zdravita podobno, s poudarkom na zmanjšanju hipervnetja in obravnavanju osnovnega vzroka bolezni.

Pomembno je zavedati se, da MAS ni edini vzrok sekundarnega HLH pri otrocih. Pri hospitaliziranih pediatričnih bolnikih lahko HLH nastane tudi zaradi hudih okužb, pogosto imenovanih okužbeni hemofagocitni sindrom (IAHS), ali zaradi raka, znanega kot maligni HLH. Pogost primer je EBV-povzročeni HLH, ki se lahko pojavi pri prej zdravem otroku med hudo virusno okužbo. MAS se šteje za revmatološko skrajnost sekundarnega HLH, saj ima enake hude imunološke težave kot HLH, povezan z okužbo ali malignim obolenjem, vendar se pojavi med kroničnim vnetjem (kot pri Stillovi bolezni ali lupusu). Zaradi tega prekrivanja se diagnostična merila in načrti zdravljenja za HLH, ki so bili prvotno zasnovani za primarni HLH, pogosto uporabljajo za primere MAS, z nekaterimi posebnimi prilagoditvami. Ključnega pomena je, da ostanemo pozorni in ukrepamo hitro, ne glede na to, ali gre za „MAS“ ali „HLH“, saj se lahko oba stanja hitro poslabšata in povzročita odpoved več organov.

Kdaj razmisliti o MAS?

MAS pogosto posnema druge resne bolezni, zato morajo zdravniki v različnih situacijah biti pozorni na njegove znake. Zdravstveni delavci morajo biti posebno previdni pri MAS/HLH pri hospitaliziranih otrocih v naslednjih okoliščinah:

Prepoznana revmatična bolezen z nenadnim poslabšanjem: Vsak otrok z obstoječo avtoimunsko ali avtoinflamatorno motnjo (kot so sJIA, SLE ali Kawasakijeva bolezen), ki kljub ustreznemu zdravljenju kaže nepojasnjeno poslabšanje, mora biti pregledan za MAS. Na primer, otrok s sJIA, ki se je z zdravili izboljševal, nato pa je razvil visoko vročino, padec krvnih vrednosti in težave z jetri, ima verjetneje MAS kot le tipično poslabšanje bolezni. Večina pediatričnih primerov MAS se pojavi, ko se osnovna revmatološka bolezen poslabša ali ponovi, pogosto zaradi okužbe ali sprememb v zdravljenju. Klinični zdravniki uporabljajo izraz »okultni MAS« za opis razvijajočega se MAS, ki še ne izpolnjuje vseh diagnostičnih meril; to poudarja tveganje, da se MAS razvija neopaženo in se zamenja za preprosto »hudo poslabšanje« ali okužbo, če nismo pazljivi. Na primer, skoraj 30 % poslabšanj sJIA lahko predstavlja okultni MAS, približno 7 % primerov bolezni Kawasaki, odpornih na IVIG, pa se lahko razvije v očitni MAS, če se ne prepozna. Glavna točka: če ima revmatološki bolnik v bolnišnici vztrajno povišano telesno temperaturo, citopenijo ali disfunkcijo organov, ki ni sorazmerna z običajno aktivnostjo bolezni, upoštevajte MAS, tudi če ne izpolnjuje vseh diagnostičnih meril.

Vztrajna neprekinjena vročina s citopenijo in disfunkcijo organov (simptomi, podobni sepsi): MAS je treba upoštevati v diferencialni diagnozi za vsakega otroka z nepojasnjeno vztrajno vročino, pancitopenijo, povišanimi vnetnimi markerji in znaki odpovedi organov (kot so koagulopatija, hepatitis in nevrološke spremembe), tudi če ni predhodne diagnoze. Klinično lahko MAS sprva spominja na hudo sepsa ali septični šok zaradi prisotnosti povišane telesne temperature, šoka in diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC). Vendar pa znaki, kot so izredno visoke ravni feritina, zmanjšana hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR) zaradi porabe fibrinogena in odsotnost fokalnega bakterijskega vira, morajo vzbuditi sum na hipervnetni sindrom. Pomembno je, da se MAS lahko pojavi pri kritično bolnih otrocih z okužbami kot zaplet sepsa. Študije na populacijah otrok na pediatričnih intenzivnih oddelkih kažejo, da podskupina otrok s „hiperferitinemično sepsom“ (sepsa z ravnjo feritina, ki presega 500 ng/ml) izpolnjuje merila za HLH/MAS; ena analiza je ugotovila, da se je MAS razvil pri 21 % otrok s hiperferitinemično sepsom, v primerjavi z 4 % otrok brez visokega feritina. Ti otroci pogosto kažejo hepatobiliarno disfunkcijo in koagulopatijo in lahko imajo koristi od imunomodulatorne terapije skupaj z antimikrobnim zdravljenjem. V praksi je priporočljivo, da se pri domnevnem septičnem bolniku, ki se s standardnim zdravljenjem ne izboljša in kaže znake, kot so raven feritina nad 2–3000 ng/ml, citopenija in DIC, diagnostične preiskave razširijo na HLH/MAS in se razmisli o začetku terapije za hipervnetnost (npr. steroidi ali anakinra), hkrati pa se nadaljuje z zdravljenjem okužbe.

Novo nastala hipervnetna bolezen (povzročitelj neznanega izvora ali diferencialna diagnoza MIS-C): Včasih je MAS/HLH lahko prvi znak osnovne revmatološke ali genetske bolezni. Na primer, najstnik z doslej nediagnosticiranim lupusom lahko pride na urgenco z vsemi simptomi MAS, vključno z vročino, koagulopatijo, encefalopatijo in visokim feritinom; šele po nadaljnjih preiskavah se diagnosticira SLE – pri čemer je MAS prvi znak bolezni. Podobno je bilo pri nekaterih otrocih z novo nastalo sJIA opaziti, da se MAS razvije zelo zgodaj v poteku bolezni, celo ob prvem pojavu. Zato je treba MAS upoštevati pri diferencialni diagnozi vročine neznanega izvora, ki jo spremljajo citopenije in povišani vnetni markerji. Drugi pomemben kontekst je MIS-C (multisistemski vnetni sindrom pri otrocih), povezan s COVID-19, ki ima enake klinične značilnosti kot MAS/HLH, na primer vročino, hiperferitinemijo in poškodbe organov. Čeprav je MIS-C ločeno stanje, strokovnjaki poudarjajo diagnostično prekrivanje in potrebo po pazljivosti. Otroci z MIS-C, ki imajo neobičajno visoke ravni feritina ali vztrajno povišano telesno temperaturo, lahko kažejo hipervnetnost, podobno MAS. Pri vsakem otroku, ki kaže znake hipervnetnosti – vključno s povišano telesno temperaturo, povišanim CRP in feritinom ali prizadetostjo več organov –, ne glede na to, ali je diagnosticiran z MIS-C, hudo okužbo z EBV ali »nerešeno sepsijo«, morajo klinični zdravniki upoštevati MAS, zlasti če standardna zdravljenja ne vodijo k izboljšanju.

Če povzamemo, MAS/HLH je treba upoštevati pri vsakem pediatričnem bolniku z vztrajno nepojasnjeno vročino, citopenijo (zlasti zmanjšanjem števila trombocitov), hipotenzijo ali šokom, povišanimi vnetnimi markerji, povišanimi jetrnimi encimi, koagulopatijo ali DIC in izredno visoko ravnjo feritina. Ti opozorilni znaki se pogosto pojavijo, preden je MAS v celoti prepoznan. Ker je zgodnji MAS lahko neopazen, se v visoko tveganih situacijah, kot so bolniki na intenzivni negi z dolgotrajno vročino ali znanim izbruhom revmatične bolezni, priporoča redno spremljanje laboratorijskih vrednosti (CBC, jetrne funkcije, fibrinogen, feritin). Priporočljivo je, da se takoj, ko se pojavi sum na MAS, vključijo specialisti za revmatologijo ali hematologijo, tudi če niso izpolnjeni vsi kriteriji; v hudih primerih je morda treba z zdravljenjem začeti še pred potrditvijo diagnoze, da se prepreči poslabšanje stanja.

Primeri bolnikov:

Primer 1: MAS pri otroku s sistemsko JIA. 9-letni deček s sistemsko juvenilno idiopatsko artritisom je bil sprejet v bolnišnico z dvotedensko zgodovino dnevne vročine, prehodnim izpuščajem in artritisom. Zaradi domnevne sJIA je začel jemati visoke odmerke naproksena in nizke odmerke kortikosteroidov. Na peti dan hospitalizacije je kljub začetnemu izboljšanju razvil ponavljajoče se zvišano telesno temperaturo do 40 °C, letargijo in nove modrice na koži. Laboratorijske preiskave so pokazale število trombocitov 90×10^9/L (zmanjšanje s 300×10^9/L teden prej), AST 150 U/L (povišano od skoraj normalne vrednosti), feritin 12.000 ng/mL (znatno povišano od 800 ng/mL ob sprejemu) in fibrinogen 1,2 g/L (zmanjšanje s 4 g/L). Ima tudi povišane vrednosti D-dimerov in hipotenzijo s tahikardijo. Krvne kulture ostajajo negativne in vir okužbe ni identificiran. Glede na kombinacijo vztrajne vročine, nove citopenije, koagulopatije in hiperferitinemije, zdravstvena ekipa to prepozna kot makrofagni aktivacijski sindrom, ki zapleta sJIA. Bolnik je premeščen na PICU za zdravljenje. Zdravljenje se takoj začne z intravensko pulzno terapijo z metilprednizolonom in ciklosporinom, medtem ko se širokospektralna antibiotika nadaljujejo, dokler se okužba dokončno izključi. V naslednjih 48 urah se njegova krivulja povišane telesne temperature izravna, njegova hemodinamika pa se izboljša. V enem tednu se njegov feritin in jetrni encimi znižajo, krvna slika pa se izboljša. Ta primer ponazarja klasično sliko MAS pri sJIA – akutno poslabšanje med izbruhom bolezni, z dramatičnimi spremembami v laboratorijskih vrednostih (zlasti feritin in trombociti) in hitrim odzivom na imunosupresivno terapijo, ko se ta začne.

Primer 2: MAS pri izbruhu lupusa, ki ga je sprožila okužba. 15-letna deklica s sistemskim lupusom eritematozusom (pSLE), ki je na zmerni imunosupresivni terapiji (mikofenolat in nizki odmerki steroidov), je sprejeta v bolnišnico z zvišano telesno temperaturo, izpuščajem in akutnim artritisom, kar vzbuja sum na izbruh lupusa ali okužbo. Diagnosticirana je bila okužba z gripo B in začela je zdravljenje z antivirusnimi zdravili in povečanim odmerkom steroidov. V naslednjih nekaj dneh pa so se njeni simptomi poslabšali: vztrajna visoka vročina, hudi glavoboli in zmedenost, skupaj z novim krvavitvijo sluznice (krvavitev iz dlesni). Laboratorijske preiskave kažejo poslabšanje pancitopenije (WBC 1,5×10^9/L, hemoglobin 8 g/dL, trombociti 50×10^9/L), ALT/AST okoli 200–300 U/L, trigliceridi 300 mg/dL in feritin 8500 ng/mL. Njen aPTT je podaljšan, fibrinogen pa se je zmanjšal na 1,0 g/L. Glede na kombinacijo lupusnega izbruha in okužbe obstaja sum na citokinsko nevihto. Aspiracija kostnega mozga potrdi hemofagocitozo. Ta klinična slika je diagnostična za MAS sekundarno na SLE, verjetno sproženo z virusno okužbo. Bolnica je premeščena na intenzivno nego za natančno spremljanje, kjer ji dajejo visoke odmerke glukokortikoidov in intravenski imunoglobulin. Zaradi progresivnih simptomov CNS (zaspanost, nezvezna govorica), ki kažejo na možno encefalopatijo, povezano z MAS, ekipa doda ciklofosfamid (za nadzor izbruha lupusa) in anakinro (antagonist receptorja IL-1) za obvladovanje hipervnetja. V naslednjem tednu se pacientkino stanje stabilizira: vročina izgine, njen duševni status se izboljša, ravni feritina in citokinov pa se znižajo. Po treh tednih je odpuščena iz bolnišnice, pri čemer se ji postopno zmanjšuje odmerek steroidov. Ta primer poudarja, da lahko MAS zaplete revmatološke bolezni, kot je lupus, zlasti ob prisotnosti okužbe, kar poudarja nujnost agresivne imunoterapije poleg standardnih zdravljenj lupusa, ko se razvije MAS.

Ti primeri služijo kot primeri, saj se individualno zdravljenje bolnikov lahko razlikuje. Ključne značilnosti vključujejo prisotnost znanega poslabšanja bolezni ali okužbe, hitre spremembe v laboratorijskih izvidih (citopenija, visoka raven feritina, nizka raven fibrinogena) in nujnost takojšnjega imunosupresivnega zdravljenja.

Diagnostična orodja in klasifikacijski kriteriji

Diagnosticiranje MAS zahteva kombinacijo klinične presoje z uveljavljenimi merili in sistemi točkovanja. Noben posamezen test ni dokončen, vendar je na voljo več diagnostičnih okvirov, ki pomagajo identificirati MAS/HLH pri otrocih.

Diagnostična merila HLH-2004: Merila HLH-2004, ki jih je prvotno razvila Histiocyte Society za primarni HLH, se široko uporabljajo za sekundarni HLH in MAS. Za diagnozo je potrebnih 5 od 8 meril: (1) povišana telesna temperatura ≥38,5 °C; (2) splenomegalija; (3) citopenija, ki prizadene vsaj 2 od 3 linij (hemoglobin <90 g/l, trombociti <100×10^9/l, nevtrofili <1,0×10^9/l); (4) hipertrigliceridemija (TG ≥265 mg/dL) in/ali hipofibrinogenemija (fibrinogen ≤1,5 g/l); (5) hemofagocitoza, opazna pri biopsiji kostnega mozga, vranice ali limfnih vozlov; (6) nizka ali odsotna aktivnost NK-celic; (7) feritin ≥500 ng/mL; (8) povišani raztopljeni receptor IL-2 (sCD25) ≥2400 U/mL. Ta merila so specifična, vendar morda niso dovolj občutljiva za MAS. Na primer, bolniki z MAS imajo pogosto visoko število trombocitov v zgodnji fazi bolezni (zlasti če prihajajo iz vnetnega stanja, kot je aktivna sJIA) in morda še ne kažejo hemofagocitoze, kar jim lahko prepreči, da bi na začetku izpolnili 5 od 8 meril. Strogo upoštevanje meril HLH-2004 lahko zavleče diagnozo MAS, dokler se sindrom ne poslabša. Kljub temu ta merila ostajajo osrednja za prepoznavanje HLH/MAS in zagotavljanje, da se upoštevajo tudi druge možne diagnoze. V praksi so merila HLH-2004 najbolj uporabna, kadar otrok kaže jasne znake hipervnetja, kar spodbudi razmislek, ali je dosežen prag za začetek celovitega zdravljenja HLH.

Merila za klasifikacijo MAS iz leta 2016 (za sJIA): Ker niso bila ustvarjena za bolnike z revmatičnimi boleznimi, so pediatrični revmatologi razvili posebna merila za klasifikacijo MAS, ki zapleta sJIA. Pri otroku z znano ali sumljivo sJIA se MAS šteje za prisotnega, če ima bolnik vztrajno povišano telesno temperaturo in raven feritina >684 ng/mL, skupaj z vsaj dvema od naslednjih štirih meril:

1.     Število trombocitov ≤ 181 × 10^9/L (trombocitopenija).

2.     AST > 48 U/L (povišani jetrni encimi).

3.     Trigliceridi > 156 mg/dL.

4.     Fibrinogen ≤ 360 mg/dL (hipofibrinogenemija).

Te mejne vrednosti so bile izpeljane iz pediatričnih podatkov, da bi razlikovali MAS od aktivnega izbruha sJIA. Namerno izključujejo teste, kot so NK funkcija ali sCD25, in se osredotočajo na takoj dostopne laboratorijske teste. Merila iz leta 2016 so se v validacijskih kohortah izkazala za zelo specifična (~95–99 %) in zmerno občutljiva (~73–85 %). Olajšujejo diagnosticiranje MAS v realnem času ob bolnikovi postelji, ker temeljijo na standardnih laboratorijskih testih (CBC, feritin, LFT, lipidi, fibrinogen). Pomembno je vedeti, da če bolnik jemlje zaviralce citokinov (zaviralce IL-1 ali IL-6 za sJIA), tipični vzorci povišane telesne temperature ali laboratorijskih vrednosti morda ne bodo tako jasni, kar pomeni, da se MAS lahko pojavi brez povišane telesne temperature ali z manj očitnimi spremembami laboratorijskih vrednosti. Zato, čeprav ta merila služijo kot koristno vodilo, morajo klinični zdravniki še vedno ukrepati ob močnem sumu na MAS – tudi če niso izpolnjeni vsi pragi –, saj lahko zamude imajo usodne posledice. Poleg tega je pomembno opozoriti, da so merila MAS iz leta 2016 uradno potrjena le za sJIA (in posledično za AOSD pri odraslih) in ne za MAS pri drugih boleznih. Druge revmatične bolezni lahko zahtevajo drugačne pragove; na primer, predlagana so bila predhodna diagnostična merila za MAS pri SLE (vključno z značilnostmi, kot so vpletenost CNS in višji LDH), saj se MAS, povezan z lupusom, lahko kaže neopazno. Na splošno je treba vsakega otroka z avtoimunsko boleznijo, ki kaže značilnosti, skladne s sJIA MAS (kot so visok feritin in citopenije), obravnavati kot MAS, potem ko se izključijo podobne bolezni, ne glede na specifičen kontekst bolezni.

HScore (Hemofagocitni sindromski rezultat): HScore je sistem točkovanja, razvit leta 2014 (Fardet et al.), za oceno verjetnosti, da ima pacient HLH/MAS, ki se uporablja predvsem pri sekundarnem HLH (vključno z odraslimi). Različnim dejavnikom dodeljuje točke: znana imunosupresija, temperatura, organomegalija, število citopenij, raven trigliceridov, fibrinogen, serumski feritin, raven AST in prisotnost hemofagocitoze v aspiratu kostnega mozga. V HScore na primer vročina nad 39,4 °C prinese 49 točk, splenomegalija 38 točk, raven feritina nad 6000 ng/ml pa 50 točk. Po seštevku točk rezultat ≥169 kaže približno 93-odstotno občutljivost in 86-odstotno specifičnost za diagnosticiranje HLH/MAS (v prvotni študijski populaciji). HScore ima prednost, da prepozna delno izražanje značilnosti (npr. dodeli nekaj točk za citopenijo dveh linij in več točk za citopenijo treh linij namesto pristopa »vse ali nič«). Prav tako ne zahteva funkcije NK celic ali ravni receptorjev IL-2, kar ga naredi praktičnega, kadar ti specializirani testi niso na voljo. Pediatrična ocena je pokazala, da je HScore morda bolj občutljiv za MAS pri otrocih kot merila HLH-2004. Med pandemijo COVID-19 je HScore pridobil popularnost tudi za odkrivanje hipervnetja v stanjih, kot sta MIS-C in citokinska nevihta COVID-19. Mnogi klinični zdravniki menijo, da je HScore koristno podporno orodje; na primer, zelo visoka vrednost HScore lahko okrepi odločitev za agresivno zdravljenje. Kljub temu pa mora, kot vsak sistem točkovanja, dopolnjevati klinično presojo, ne pa jo nadomestiti.

Praktični pristop: Pri hospitaliziranem otroku, pri katerem obstaja sum na MAS, je smiselno uporabiti več kot eno od zgoraj navedenih orodij hkrati. Eden od korakov je preveriti, ali so izpolnjeni kriteriji HLH-2004 za formalno diagnozo, uporabiti kriterije MAS 2016, če je sJIA del diferencialne diagnoze, in celo izračunati HScore za oceno verjetnosti. Ta orodja se dopolnjujejo; na primer, ena študija kaže, da kombinacija HLH-2004 in HScore izboljša diagnostično natančnost pri otrocih. Končno, noben sklop kriterijev ne more identificirati vseh primerov. Kliničnim zdravnikom se priporoča, da obravnavajo neizogibno MAS na podlagi klinične presoje („sprožena hipervnetnost“), tudi če vsi kriteriji niso v celoti izpolnjeni, in da ne čakajo na histološko potrditev hemofagocitoze, preden začnejo z zdravljenjem. Ponavljajoče se ocene in laboratorijski testi v daljšem časovnem obdobju so ključnega pomena; včasih bo mejni primer danes izpolnil kriterije jutri, ko bo na voljo več podatkov ali ko bo bolezen napredovala, vendar bi lahko odlašanje z zdravljenjem bilo nevarno, če je otrok v kritičnem stanju.

(Glej tabelo 1 spodaj za primerjavo meril HLH-2004, 2016 MAS in HScore.)

Parameter	Merila HLH-2004 (5 od 8)	Merila MAS 2016 (v kontekstu sJIA)	Prispevek HScore (točke)
Povišana telesna temperatura	≥ 38,5 °C (vztrajna)	Visoka vročina (mora biti prisotna)	Temperatura 38,4–39,4 °C = 33; >39,4 °C = 49 točk
Splenomegalija	Prisotna (zahtevana med 5/8)	Pogosto prisotna (hepatomegalija ali splenomegalija pogosta, vendar ni v formalnih merilih)	Organomegalija: hepatomegalija ali splenomegalija = 23; obe = 38 točk
Citopenije (≥2 vrstice)	Hb < 90 g/L, trombociti <100×10^9/L, ANC <1,0×10^9/L	Trombociti ≤ 181×10^9/L (eno merilo)	Citopenije: 2 liniji = 24; 3 linije = 34 točk
Feritin	≥ 500 ng/mL	Feritin > 684 ng/mL (obvezno)	2000–6000 ng/mL = 35; >6000 ng/mL = 50 točk
Trigliceridi	≥ 265 mg/dL (≥3 mmol/L)	> 156 mg/dL (1,78 mmol/L) (eno merilo)	1,5–4,0 mmol/L = 44; >4,0 mmol/L = 64 točk
Fibrinogen	≤ 1,5 g/L (150 mg/dL)	≤ 360 mg/dL (3,6 g/L) (eno merilo)	>2,5 g/L = 0; ≤2,5 g/L = 30 točk
AST (jetrni encim)	(Ni v merilih; jetrni encimi so pogosto povišani)	> 48 U/L (eno merilo)	≥ 30 U/L = 19 točk
Hemofagocitoza	Potrebno, če se šteje za 5/8 (če se pojavi v kostnem mozgu/vranici/limfnih vozlih)	Ni potrebno (izključeno iz meril MAS)	Prisotna v kostnem mozgu = 35 točk
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/mL	Ne uporablja se v merilih	(Ni vključeno v HScore)
Aktivnost NK celic	Nizka ali odsotna	Ne uporablja se v merilih	(Ni vključeno v HScore)
Dodatni dejavniki	–	– (implicitno, kontekst je sJIA)	Imunosupresivni bolnik = 18 točk
Diagnostični prag	5 od osmih meril	Feritin >684 + ≥2 od 4 meril	HScore ≥ 169 (≈90 % verjetnost)

Tabela 1: Primerjava ključnih diagnostičnih meril in orodij za HLH/MAS v pediatriji. Merila HLH-2004 so široka in zahtevajo invazivne ali specializirane teste (funkcija NK, sCD25), ki niso na voljo v vseh centrih. Merila MAS 2016 se osredotočajo na otroke s sJIA, pri čemer za hitrejšo diagnozo uporabljajo visoke ravni feritina in običajne laboratorijske teste. HScore je točkovni kalkulator, ki lahko vključuje delna merila in različne nastavitve. V praksi je treba ta orodja uporabljati skupaj s klinično presojo; za začetek zdravljenja kritično bolnega otroka, pri katerem obstaja sum na MAS, ni potrebno izpolnjevanje vseh meril. Okrajšave: Hb = hemoglobin; ANC = absolutno število nevtrofilcev; sCD25 = topni receptor IL-2 α; NK = naravne celice ubijalke.

Diagnostični biomarkerji in laboratorijski izvidi

Več laboratorijskih abnormalnosti kaže na MAS in lahko pomaga pri diagnozi in spremljanju. Ključni biomarkerji vključujejo:

Feritin: Hiperferitinemija je glavni laboratorijski izvid pri MAS. Feritin, reaktant akutne faze in beljakovina za shranjevanje železa, se med citokinsko nevihto MAS pogosto dvigne na zelo visoke ravni. Medtem ko je raven feritina nad 500 ng/mL del kriterijev HLH, MAS običajno vključuje ravni v tisočih. Večina pediatričnih bolnikov z MAS ima ravni feritina nad 1000 ng/ml, mnogi pa presegajo 10.000 ng/ml. Raven feritina, višja od 10.000 ng/ml, je zelo občutljiva in specifična za HLH/MAS in se v pravem kliničnem okolju pogosto šteje za patognomonično. Izredno visoke ravni feritina (več kot 100.000 ng/ml) ponavadi kažejo na primarni HLH ali osnovni genetski ali imunološki sindrom in bi morale voditi k oceni dednih predispozicij. Spremljanje ravni feritina je lahko koristno: hitro povečanje pogosto signalizira začetek MAS, zmanjšanje z zdravljenjem pa ponavadi kaže na pozitiven odziv. (Ne pozabite, da feritin ni specifičen – lahko je povišan pri sistemskih okužbah, odpovedi jeter, malignih obolenjih itd. –, vendar so vrednosti v deset tisočih redke zunaj HLH/MAS.)

Popolna krvna slika (CBC): Citopenije so ključna značilnost. MAS običajno povzroči zmanjšanje vsaj dveh od treh krvnih linij, pogosto pa vpliva predvsem na trombocite in bele krvne celice. Trombocitopenija je še posebej pogosta in pogosto prva citopenija, ki se pojavi. Nenadno zmanjšanje števila trombocitov pri otroku s trajnim vnetjem močno nakazuje MAS. Leukopenija (neutropenija) in anemija se razvijeta s progresijo MAS zaradi citokinom povzročene supresije kostnega mozga in hemofagocitoze. Spremljanje trendov zagotavlja koristne informacije; na primer, zmanjšanje trombocitov z visoko normalne na nizke vrednosti pri bolniku s sJIA lahko nakazuje MAS, še preden dosežejo zelo nizke vrednosti. V praksi število trombocitov ≤100–150×10^9/L pri bolnem otroku z zvišano telesno temperaturo vzbuja resne pomisleke glede MAS, zlasti če je bilo prej povišano zaradi vnetja. Hemoglobin se lahko zniža zaradi anemije zaradi vnetja ali krvavitve, povezane z DIC. Nevtropenija (<1,0×10^9/L) se pogosto pojavi pozneje, vendar je vključena v merila HLH. Klinični zdravniki morajo pri sumu na MAS pregledati tudi periferni nanos, da poiščejo šistocite (če je prisotna DIC/TMA) ali atipične limfocite (če je vpleten virusni sprožilec).

Vnetni markerji (CRP, ESR) in reaktanti akutne faze: MAS ustvarja paradoksalen vnetni profil. C-reaktivni protein (CRP) je običajno znatno povišan, kar odraža intenzivno vnetje. Nasprotno pa se hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR) pogosto močno zniža, ko se razvije MAS. Ta paradoks (visok CRP, vendar nizek ESR) nastane, ker se fibrinogen, pomemben dejavnik, ki vpliva na ESR, porabi v koagulopatiji MAS. Padec ESR pri bolniku, pri katerem CRP ostane visok, je klasični znak MAS. Drugi reaktanti akutne faze vključujejo: fibrinogen sam, ki je pogosto nizek (<150–300 mg/dl, ker se porabi pri hiperkoagulaciji), in albumin, ki je nizek (negativni reaktant akutne faze, ki je posledica hemofagocitične porabe). D-dimer in produkti razgradnje fibrina so običajno povišani zaradi trajajoče DIC. LDH (laktatdehidrogenaza) je običajno visoka, kar kaže na poškodbo tkiva in hemofagocitozo. Prokalcitonin je lahko prav tako povišan, kar lahko vodi do zmede med MAS in bakterijsko sepsijo, zaradi česar ta marker ni diskriminatoren.

Testi jetrne funkcije: Povišani jetrni encimi so pogosti. AST in ALT sta običajno zmerno povišana, pri čemer se AST pogosto dvigne prvi. Zelo visoke ravni transaminaz (npr. več sto do tisoč) se lahko pojavijo, če pride do jetrne nekroze zaradi HLH ali ishemične poškodbe zaradi šoka. Bilirubin se lahko poveča zaradi jetrne disfunkcije ali hemofagocitične hemolize. MAS lahko povzroči tudi hepatomegalijo in v redkih primerih fulminantno jetrno odpoved. Ker je vpletenost jeter tako pogosta, je vključena v diagnostična merila (npr. AST > 48 U/L pri MAS). Raven laktata se lahko poveča, če je jetrna clearance motena ali v šoku. Koagulopatija, ki jo kažejo podaljšan PT/PTT in nizek fibrinogen, je delno posledica jetrne sintezne odpovedi in delno DIC; kaže na hudo bolezen in se pogosto pojavlja skupaj z visokim feritinom.

Trigliceridi in lipidni panel: MAS pogosto vključuje hipertrigliceridemijo, ki jo povzročajo citokinom povzročene spremembe v metabolizmu lipidov in hemofagocitični učinki na jetra. Raven trigliceridov nad 265 mg/dl (3 mmol/l) izpolnjuje kriterije HLH, vendar je MAS pogosto povezan z blagimi povišanji (npr. 150–200 mg/dl), ki še vedno kažejo na abnormalnost. Hipertrigliceridemija pri MAS korelira s težo bolezni in jetrno disfunkcijo, kar vodi do zmanjšanega izločanja lipidov. Ravni holesterola so pogosto nizke (zaradi učinkov akutne faze), HDL pa je običajno zmanjšan. To je pomemben namig pri otroku z zvišano telesno temperaturo: nepričakovano visoka raven trigliceridov na tešče bi morala spodbuditi upoštevanje HLH/MAS v diferencialni diagnozi.

Markerji koagulacije: DIC je pogost pri MAS, kar vodi do podaljšanega PT/PTT, povišanega D-dimera, nizkega fibrinogena in včasih trombocitopenije, ki je hujša kot samo supresija kostnega mozga. Raven fibrinogena pod 1,5 g/l (150 mg/dl) ali hitro znižanje fibrinogena je zaskrbljujoče. Bolniki lahko kažejo znake krvavitve, kot so krvavitve iz sluznice, petehije itd., zaradi potrošne koagulopatije. Približno 20 % bolnikov z MAS ima resne krvavitve ali hemoragične zaplete. Zato je spremljanje markerjev koagulacije bistveno za diagnozo in podporno zdravljenje (kot je nadomestitev fibrinogena ali plazme po potrebi).

Topni receptor IL-2 (sCD25) in IL-18: sCD25 (znan tudi kot topni receptor IL-2 α ali sIL-2R) je marker aktivacije T-celic, ki je običajno znatno povišan pri HLH/MAS in pogosto doseže ravni, ki so daleč nad mejno vrednostjo 2400 U/mL, uporabljeno v kriterijih HLH. Vključen je v merila HLH-2004, vendar ga običajno izvaja zunanji laboratorij z daljšim časom odziva, zaradi česar je v nekaterih centrih manj praktičen v akutnih primerih. Kadar je na voljo, lahko izredno visoka raven sCD25 podpre diagnozo. IL-18 je še en citokin, ki je izredno povišan pri MAS, zlasti pri MAS, povezanem s sJIA. Pri aktivnem MAS so poročane ravni v deset tisočih pg/mL, kar je veliko višje kot pri drugih hipervnetnih stanjih, zaradi česar je IL-18 obetaven biomarker. Nekateri specializirani centri lahko merijo IL-18, da pomagajo razlikovati MAS od septičnega šoka ali aktivnega lupusa, na primer. Vendar testiranje IL-18 še ni rutinsko povsod. IL-6 in IL-10 sta prav tako povišana v večini primerov MAS; visoko razmerje IL-10:IL-6 je bilo opazno kot potencialni način za razlikovanje med HLH in tipično sepsijo, saj je IL-10 (protivnetni citokin) znatno povišan pri HLH. Ti interlevkini niso del standardnih meril, vendar lahko pomagajo potrditi naravo citokinske nevihte, če se izmerijo. CXCL9 (kemokin, ki ga inducira interferon-γ) in sCD163 (marker aktivacije makrofagov) sta dva dodatna specializirana biomarkera, povezana z aktivnostjo MAS. Uporabljata se predvsem v raziskavah ali specializiranih laboratorijih za spremljanje aktivnosti interferona-γ (CXCL9) ali aktivacije makrofagov (sCD163). Če povzamemo, medtem ko feritin in standardni laboratorijski testi tvorijo osnovo za diagnozo MAS, se citokini in imunski markerji (kot so sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, ravni interferona-γ itd.) vse bolj priznavajo zaradi njihove vloge pri razumevanju poteka bolezni in bodo morda kmalu postali bolj klinično dostopni.

Aspiracija kostnega mozga: Čeprav ne gre za „biomarker“ v serumu, je treba omeniti študije kostnega mozga. Aspiracija ali biopsija kostnega mozga, ki kaže hemofagocitozo (makrofagi, ki pogoltnejo rdeče krvničke, bele krvničke ali trombocite), lahko podpre diagnozo HLH/MAS. Vendar pa hemofagocitoza pogosto ni prisotna v zgodnji fazi MAS; v eni seriji je bila ugotovljena le v 60 % primerov sJIA/MAS ob diagnozi. Nasprotno pa se lahko pojavi pri hudi sepsi ali drugih stanjih (makrofagi se lahko aktivirajo pri katerem koli vnetnem bolniku na intenzivni negi). Zato negativna kostna možganovina ne izključuje MAS, pozitivno kostno možganovino pa je treba razlagati v kontekstu. Preiskava kostnega mozga je koristna za izključitev drugih vzrokov (kot so levkemija ali malignost) in preiskavo okužbe (kot sta leishmania ali Histoplasma, ki lahko povzročita HLH). Če obstaja močan sum na MAS, se z začetkom terapije ne sme čakati na rezultat preiskave kostnega mozga. Če diagnoza ni jasna, je preiskava kostnega mozga pogosto del preiskave, medtem ko se hkrati začne zdravljenje.

V praksi kombinacija teh markerjev – na primer raven feritina večja od 5000 ng/ml, povišani D-dimer z izčrpanjem fibrinogena, povišani AST, trombociti pod 100.000 in visoki LDH – kaže na MAS pri otroku z zvišano telesno temperaturo. Diagnozo potrjuje vzorec in kombinacija abnormalnosti, ne pa posamezni laboratorijski izvid. Serijski laboratorijski testi so pogosto bolj informativni kot enkratni »posnetek«, saj lahko trendi (poslabšanje citopenije, povišan feritin, padec fibrinogena) v 1 do 3 dneh nakazujejo MAS. Zgodnje prepoznavanje tega vzorca omogoča takojšnje zdravljenje, ki lahko v nekaj dneh dramatično obrne mnoge od teh abnormalnosti.

Prva linija zdravljenja MAS pri hospitaliziranih otrocih

MAS je medicinska nujna situacija, zdravljenje pa ima dva glavna cilja: (1) zmanjšati hipervnetnost, ki povzroča poškodbe organov, in (2) obravnavati ali odpraviti sprožilni dejavnik (okužba, poslabšanje bolezni itd.). Ker za pediatrični MAS (redko in heterogeno stanje) ne obstajajo randomizirane študije, se sedanja priporočila opirajo na strokovno soglasje in uspešne serije primerov. Zdravljenje običajno poteka na oddelku za intenzivno nego ali v specializiranem okolju. Prvozdravljenje MAS pri otrocih vključuje:

Visoke odmerke kortikosteroidov: Kortikosteroidi so bistveni za zdravljenje MAS zaradi njihovih močnih protivnetnih in imunosupresivnih učinkov. Običajno se uporablja intravenozni pulzni metilprednizolon; tipični režim je 30 mg/kg/dan IV (do 1 gram) za 3 do 5 dni. Ko se stanje otroka izboljša, temu pulzu pogosto sledi postopno zmanjševanje odmerka intravenoznih ali peroralnih steroidov (npr. visoki dnevni odmerek prednizona). Steroidi pomagajo zavirati aktivacijo T-celic in stabilizirati aktivacijo endotelnih celic in makrofagov. Znani so po svojem hitrem delovanju. V mnogih primerih lahko steroidi sami povzročijo remisijo MAS, če se z njimi začne zgodaj. Deksametazon je alternativa (protokol HLH-94 uporablja deksametazon v odmerku 10 mg/m²/dan, ki se postopoma zmanjšuje), nekateri protokoli intenzivne nege pa lahko uporabljajo visoke odmerke deksametazona za boljšo penetracijo v centralni živčni sistem, če so prisotni nevrološki simptomi. Razlike med njima so majhne; pomembno je, da se takoj uporabi dovolj visok odmerek steroidov. Potrebno je redno ponovno ocenjevanje; če v 24–48 urah po začetku zdravljenja s steroidi ni izboljšanja, je treba takoj začeti z dodatnimi terapijami.

Ciklosporin A (CSA): Ciklosporin, zaviralec kalcineurina, ki deluje na funkcijo T-celic, se pogosto uporablja kot dodatno sredstvo prve izbire pri MAS. Zlasti je priljubljen med pediatričnimi revmatologi za MAS, povezano s sJIA. CSA, ki se običajno odmerja v odmerkih okoli 2–7 mg/kg/dan v več odmerkih, da se ohrani terapevtska minimalna koncentracija, se lahko začne uporabljati skupaj s steroidi, če je MAS hudo, ali se doda, če odziv na steroide ni zadosten. CSA deluje tako, da zavira aktivacijo T-limfocitov in lahko pomaga zmanjšati kaskado citokinov, zlasti z zaviranjem proizvodnje IL-2 in interferona-γ. V študiji iz Indije je 39 % bolnikov z MAS prejelo steroide v kombinaciji s CSA kot začetno terapijo, z dobrimi rezultati. Praktični pristop bi lahko vključeval intravenozno pulzno terapijo z metilprednizolonom, ki ji sledi CSA v odmerku 2–5 mg/kg/dan, začenši z 1. dnem. Vendar CSA prinaša tveganja, kot so nefrotoksičnost in hipertenzija, ki zahtevajo natančno spremljanje. Mnogi centri v ZDA se odločajo za zamenjavo ciklosporina z anakinro, blokatorjem IL-1, kot prvo linijo zdravljenja sJIA-MAS zaradi boljšega varnostnega profila anakinre. Izbira je pogosto odvisna od izkušenj izvajalca in klinične situacije.

Blokada interlevkina-1 (Anakinra): Anakinra, antagonist receptorja IL-1, je postala ključno zdravilo za MAS, zlasti v okviru sJIA ali Stillove bolezni, kjer IL-1 igra pomembno vlogo kot citokin. Čeprav se je tradicionalno štela za zdravilo druge izbire ali dodatno zdravilo za refraktarne primere, mnogi strokovnjaki zdaj priporočajo uporabo anakinre v zgodnji fazi zdravljenja MAS. Lahko se začne uporabljati skupaj s steroidi (ali celo namesto ciklosporina) za boljši nadzor vnetja. Anakinra se daje dnevno, običajni odmerki pa znašajo od 2 do 10 mg/kg SC ali IV, v kritičnih primerih pa se dajejo višji odmerki ali pogostejše dajanje. Poročila in serije primerov so pokazali izjemne odzive na anakinro pri refraktarni MAS. Usmerjanje v IL-1 lahko hitro odpravlja zvišano telesno temperaturo in hiperferitinemijo pri MAS, povezani s sJIA. Mnogi pediatrični centri zdaj vključujejo anakinro v svojo prvo linijo zdravljenja MAS, na primer IV metilprednizolon plus anakinra, z ali brez CSA. Anakinra je relativno varna, glavna skrb pa je tveganje za okužbo, kar je sprejemljivo, glede na to, da so bolniki z MAS pogosto že okuženi ali ogroženi. Če anakinra ni na voljo ali je kontraindicirana, se lahko upošteva IL-6 blokator, kot je tocilizumab, čeprav se blokada IL-6 na splošno šteje za manj učinkovito kot blokada IL-1 v hudih primerih MAS.

Intravenski imunoglobulin (IVIG): IVIG se včasih uporablja pri MAS, zlasti kadar obstaja sum na okužbo kot sprožilec ali pri okužbi povezani HLH. IVIG lahko modulira imunski sistem, zagotavlja pasivno imunost in pomaga nevtralizirati patogene. Pri otrocih MAS in okužba pogosto sovpadata, zato je IVIG smiselna dodatna terapija, medtem ko se čaka na rezultate specifičnih virusnih preiskav ali kadar se v diferencialni diagnozi upošteva avtoimunski proces, kot je Kawasakijeva bolezen. Odmerki znašajo od 1 do 2 g/kg (podobno kot pri Kawasakijevi bolezni ali imunski trombocitopeniji). V eni seriji je približno 19 % bolnikov z MAS sprva prejelo IVIG in steroide. Čeprav je IVIG sam po sebi običajno nezadosten za MAS, se lahko v blagih primerih kombinira s steroidi, predvsem če obstaja diagnostična negotovost (na primer, če ni jasno, ali gre za MAS ali hudo okužbo z EBV, lahko IVIG pomaga v obeh primerih). Zaradi majhnih stranskih učinkov se IVIG pogosto dodaja empirično v akutni fazi.

Zdravljenje osnovnega sprožilca: Poleg imunosupresivne terapije je treba obravnavati tudi vse prepoznavne sprožilce ali sočasne bolezni. To vključuje uporabo širokospektralnih antibiotikov, če obstaja sum na bakterijsko sepsa (mnoge oblike MAS so podobne sepsi in lahko obstajata hkrati), protivirusno terapijo, če je vpleten virus, kot je EBV, CMV ali gripa, in zdravljenje za reumatološko bolezen (na primer, visoki odmerki kortikosteroidov so koristni za lupus ali Stillovo bolezen, ciklofosfamid pa je lahko potreben za katastrofalno poslabšanje lupusa itd. Če obstaja sum, da je MAS sprožilo določeno zdravilo (na primer, nekateri primeri MAS pri sJIA so bili povezani z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali metotreksatom), je treba to zdravilo prekiniti. V bistvu je treba optimizirati zdravljenje osnovne bolezni (kar pogosto vključuje povečanje imunosupresije med poslabšanjem) in podpirati bolnika pri vseh okužbah ali odpovedi organov. Ključnega pomena je tesno sodelovanje med intenzivisti, revmatologi, hematologi in specialisti za infekcijske bolezni. Smernice EULAR/ACR 2022 poudarjajo pomen zgodnjega multidisciplinarnega pristopa in sočasnega obvladovanja sprožilcev (npr. začetek zdravljenja z antimikrobnimi zdravili ob sočasnem zdravljenju HLH).

Podporna nega: Otroci z MAS so običajno zelo bolni in pogosto potrebujejo podporo na ravni intenzivne nege. To vključuje agresivno hemodinamsko podporo (tekočine in vazopresorji v primeru šoka), dihalno podporo (morebiti mehansko ventilacijo, če se razvije ARDS) in natančno spremljanje. Pogosto so potrebni krvni pripravki, kot so transfuzije za hudo anemijo, trombociti za tveganje krvavitve in plazma ali krioprecipitat za koagulopatijo. Popravljanje koagulopatije s koncentrati fibrinogena ali krioprecipitatom lahko v primerih krvavitve reši življenje. V hudih primerih je lahko potrebno obvladovanje zapletov, kot so povečan intrakranialni tlak (če pride do prizadetosti centralnega živčnega sistema), nadomestna ledvična terapija za akutno poškodbo ledvic ali celo ECMO (ekstrakorporealna membranska oksigenacija) za refraktarni šok. Medtem ko imunoterapija deluje, je treba podpirati vsak organski sistem. Dobra novica je, da se po obvladovanju hipervnetja funkcija organov pogosto povrne.

Če se zgoraj navedeni ukrepi (steroidi ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) sprejmejo hitro, se stanje mnogih otrok izboljša v nekaj dneh. Znižanje temperature, povečanje števila trombocitov in znižanje ravni feritina kažejo, da zdravljenje deluje. Za oceno odziva je ključno vsakodnevno natančno spremljanje laboratorijskih rezultatov. Zdravljenje se nato lahko postopoma zmanjšuje v nekaj tednih ali mesecih, običajno s prehodom na peroralne steroide.

Refrakterni MAS: Pri nekaterih bolnikih se stanje z zdravljenjem prve izbire ne izboljša ali se celo poslabša, kar se kaže v vztrajnem kritičnem stanju ali povečanju odpovedi organov. V takih primerih se okrepi zdravljenje druge izbire. Tradicionalno se protokol HLH-94 (etopozid + deksametazon ± ciklosporin) uporablja za refraktarni ali hudi HLH in se lahko uporabi tudi za MAS. Etopozid, citotoksično kemoterapevtsko sredstvo, učinkovito odstrani aktivirane T-celice in makrofage. Posebej je indiciran, če obstaja sum na EBV-povzročeni HLH, saj izboljša preživetje z odstranjevanjem okuženih T-celic. Mnogi hematologi priporočajo dodajanje etopozida v zgodnji fazi fulminantnih primerov, tudi če gre za MAS, zlasti kadar je prizadeto centralno živčno sistem ali pride do življenjsko nevarne odpovedi organov. Vendar zaradi potencialne supresije kostnega mozga in dolgoročne toksičnosti ga revmatologi pogosto prihranijo za resnično refraktarni MAS. Druge možnosti druge linije vključujejo anti-timocitni globulin (ATG) za široko odstranjevanje T-celic, višji odmerek anakinre ali prehod na drug inhibitor citokinov, kot je inhibitor IL-6 tocilizumab ali blokator IFN-γ emapalumab, če je na voljo, skupaj s plazmaferezo v določenih situacijah za odstranjevanje citokinov. Rituximab (anti-CD20) se uporablja, če EBV povzroča HLH, da napade B-celice, ki gostijo virus. Nove terapije za refraktarne primere vključujejo zaviralce JAK, kot je ruxolitinib, za zmanjšanje razširjenega signaliziranja citokinov in vezavnih sredstev IL-18. Če je pri bolniku diagnosticiran primarni HLH ali znani genetski sindrom, je presaditev hematopoetskih matičnih celic dokončno zdravilo, čeprav je to dolgoročna strategija in ni del akutnega zdravljenja.

Za pediatre v bolnišničnem okolju, ki zdravijo MAS, so nujni takojšnji ukrepi: prepoznati sindrom, hitro začeti z visokimi odmerki steroidov (in včasih ciklosporina ali anakinre), posvetovati se s strokovnjaki in zagotoviti celovito podporno oskrbo. Slednje smernice pogosto omogočajo nadzor nad hipervnetjem, preden pride do nepopravljive škode. Zgodnje posredovanje močno zmanjša umrljivost zaradi MAS. Načrt zdravljenja je treba redno pregledovati (vsaj vsake 24–48 ur) in ga okrepiti, če se stanje bolnika ne izboljša. Čas je ključnega pomena – otroci z fulminantnim MAS lahko v nekaj dneh razvijejo šok in odpoved več organov, zato se prva pomoč zagotovi empirično ob bolnikovi postelji, namesto da se čaka na izčrpno potrditev. Ta proaktiven in agresiven pristop, ki ga vodijo najnovejša merila in biomarkerji, navedeni zgoraj, ponuja najboljšo možnost za ugoden izid pri otrocih z MAS.

Sklici in dodatno branje:

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150