Prerazvrstitev sistemske JIA v “Stillovo bolezen” – avtoinflamatorni sindrom

Ozadje in utemeljitev prerazvrstitve

Sistemski juvenilni idiopatski artritis (sJIA) – v preteklosti imenovan tudi Stillova bolezen pri otrocih – je bil tradicionalno razvrščen kot podtip JIA. Vendar vse več dokazov kaže, da sta sJIA in Stillova bolezen odraslih (AOSD) v bistvu ista bolezen, ki se pojavlja v različnih starostnih obdobjih . Samovoljna starostna meja 16 let (ki je ločevala “mladostniške” in “odrasle” oblike) zdaj velja za umetno razlikovanje . Delovna skupina EULAR/PReS 2023, ki so jo vodili De Benedetti, Fautrel in sodelavci, je pregledala klinične in laboratorijske podatke ter ugotovila, da med pediatrično sJIA in Stillovo boleznijo odraslih ni večjih razlik, razen starostnih odstopanj pri poročanju (npr. odrasli pogosteje poročajo o bolečem grlu ali mialgijah) . Pri obeh starostnih skupinah so značilne enake značilnosti – vročina, izcedek, artritis/artralgija in prekomerno vnetje – s presenetljivo podobnimi profili izražanja genov in vzorci citokinov pri otrocih in odraslih . Glede na to prepričljivo prekrivanje so strokovnjaki sklenili, da ti enoti predstavljata eno bolezen (“Stillovo bolezen”) in ne dve ločeni stanji . V nasprotju z drugimi podtipi JIA, ki so predvsem avtoimunski, je Stillova bolezen prepoznana kot poseben avtoinflamatorni sindrom, ki ga poganja prirojeni imunski sistem. Pri njej ni značilnih avtoprotiteles za avtoimunski artritis, namesto tega pa so moteni citokini, povezani z inflammasom (zlasti IL-1β in IL-18), ter aktivacija nevtrofilcev/makrofagov. Ta avtoinflamatorna patogeneza Stillovo bolezen bolj povezuje s sindromi periodične vročine kot s klasično poliartikularno JIA. Na podlagi patofiziologije in kliničnih dokazov je delovna skupina podprla prerazvrstitev sJIA v Stillovo bolezen, s čimer jo je izločila iz kategorije JIA, ter poenotenje pediatričnih in odraslih primerov pod enotno ime in diagnostični okvir . Cilj je izboljšati prepoznavanje in zdravljenje s priznavanjem Stillove bolezni kot edinstvene sistemske vnetne motnje in ne kot podtipa artritisa .

Spremembe terminologije in klasifikacije

V skladu z novim soglasjem je “Stillova bolezen” priporočljiv krovni izraz za to bolezen v vseh starostnih obdobjih. Izraz je v čast siru Georgeu Stillu (ki je leta 1897 prvi opisal to otroško bolezen) in poudarja kontinuiteto med sJIA in AOSD. Mednarodni strokovnjaki so se >90 % strinjali, da je treba sprejeti enotno ime . Zato se sJIA ne obravnava več zgolj kot podskupina JIA, temveč kot pediatrična oblika Stillove bolezni, sistemske avtoinflamatorne bolezni . To spremembo poimenovanja podpirajo Mednarodna organizacija za pediatrično revmatologijo (PRINTO) in druge skupine, ki predlagajo nova merila za razvrščanje. Predvsem je v predlogu klasifikacije PRINTO za leto 2019 predlagala, da se sistemska JIA izvzame iz kategorije JIA in na podlagi svoje edinstvene patobiologije prerazvrsti med avtoinflamatorne bolezni . EULAR/PReS prav tako poudarjata, da bi morala biti prihodnja merila enotna za vse starostne skupine – potencialno bi lahko uporabili ali prilagodili obstoječa merila za odrasle (npr. Yamaguchijeva merila) za vse bolnike . Dejansko so bila široko uporabljena Yamaguchijeva merila za AOSD (ki zahtevajo vročino, izpuščaj itd. in izključujejo okužbe/autoimunske vzroke) pri otrocih potrjena z visoko občutljivostjo . Pomembno je, da Yamaguchijeva merila za razliko od starejših meril ILAR JIA za diagnozo ne zahtevajo prisotnosti artritisa, kar je v skladu s trenutnim razumevanjem nastanka Stillove bolezni . Delovna skupina izrecno priporoča, da obstojni artritis ne bi bil več obvezen za klasifikacijo Stillove bolezni . Veliko otrok ima na začetku vročino in sistemsko vnetje, pri čemer se pojavijo le artralgije; artritis se lahko razvije tedne ali mesece pozneje . Zato lahko vztrajanje pri artritisu za postavitev diagnoze povzroči škodljive zamude . Skratka, mednarodno soglasje zdaj uvršča Stillovo bolezen kot posebno entiteto (ki vključuje sJIA/AOSD) v spektru avtoinflamatornih sindromov in ne kot podskupino avtoimunskih artritisov . Namen te spremembe terminologije in klasifikacije je spodbuditi zgodnejše prepoznavanje, ustrezno zdravljenje in integrirane raziskave pri otrocih in odraslih.

Patofiziologija: samovnetna bolezen

Za Stillovo bolezen je značilen moten prirojeni imunski odziv z velikim sproščanjem citokinov. Za razliko od tipičnega revmatoidnega artritisa adaptivna imunost (T/B celice, avtoprotitelesa) ni glavni dejavnik. Namesto tega imajo osrednjo vlogo makrofagi in nevtrofilci, ki med drugim proizvajajo izredne količine interlevkina-1 (IL-1), IL-6, IL-18 in kalgranulinov družine S100. Takšno citokinsko okolje vodi do klinične slike vsakodnevnega naraščanja vročine, izpuščaja in sistemskega vnetja – v bistvu gre za sindrom kronične avtoinflamatorne vročine. IL-1β in IL-18 sta dolvodno od aktivacije inflammasoma, kar kaže na vpletenost prirojenih imunskih kompleksov v patogenezo bolezni. Zlasti IL-18 je pri aktivni Stillovi bolezni dramatično povišan (pogosto 10-100-kratno povečanje), kar je edinstvena značilnost, ki je pri večini drugih revmatičnih bolezni ni opaziti. IL-18 skupaj s S100A8/A9 (kalprotektin) in S100A12 služi kot biomarker aktivacije prirojenega imunskega sistema in korelira z aktivnostjo bolezni . Prav tako je feritin običajno zelo visok (pogosto več tisoč ng/ml), kar odraža aktivacijo makrofagov; za Stillovo bolezen pri odraslih je značilna glikozilirana frakcija feritina < 20 %. Ti biomarkerji – feritin (zlasti hiperferitinemija), proteini S100 in IL-18 – so pokazali primerljivo diagnostično uporabnost v skupinah otrok in odraslih. Pravzaprav je sistematični pregled te tri biomarkerje označil kot najbolj zanesljive za Stillovo bolezen pri vseh starostnih skupinah. Tudi genetske študije potrjujejo skupno patogenezo: nekatere asociacije HLA in polimorfizmi citokinskih genov (npr. različice, ki vplivajo na poti IL-1 ali IL-6) so skupni sJIA in AOSD . Za razliko od drugih oblik JIA Stillova bolezen ni povezana z avtoprotitelesi (revmatoidni faktor in ANA sta običajno negativna), kar potrjuje, da ne gre za klasično avtoimunsko motnjo. Namesto tega se obnaša kot kompleksen poligenski avtoinflamatorni sindrom, ki ga poganja prirojena imunost . Pri nekaterih bolnikih s kroničnim artritisom se lahko sčasoma razvijejo značilnosti adaptivnega imunskega sistema (npr. erozije sklepov ali pri manjšini celo ANA), vendar je začetna in osrednja patologija prirojena imunska “nevihta”. To ponazarja najhujši zaplet bolezni, sindrom aktivacije makrofagov (MAS), ki je v bistvu oblika sekundarne hemofagocitne limfohistiocitozo (HLH), ki jo povzroča prekomerna aktivacija prirojenega imunskega sistema. Pri Stillovi bolezni se MAS pojavi pri 10-15 % bolnikov, kar odraža nagnjenost k nenadzorovanim citokinskim kaskadam (IL-1, IL-18, IFN-γ), če bolezen ni ustrezno nadzorovana. Na splošno se zdaj razume, da patofiziologija Stillove bolezni bolj spominja na sistemske avtoinflamatorne bolezni kot na avtoimunski artritis, kar pojasnjuje njen dramatičen odziv na terapije, usmerjene v citokine.

Klinične značilnosti in posodobljena diagnostična merila

Klinično se Stillova bolezen kaže z značilnim nizom sistemskih vnetnih znakov. Delovna skupina EULAR/PReS je predlagala operativna diagnostična merila za prepoznavanje Stillove bolezni v vseh starostnih skupinah (pri otrocih in odraslih):

1. Kvotidijska vročina: vsakodnevno naraščajoča vročina ≥ 39 °C, ki traja vsaj 7 dni . Vročina pogosto naraste enkrat ali dvakrat na dan (običajno pozno popoldne ali zvečer), vmes pa hitro popusti.

2. Evanescentni izpuščaj: prehoden lososovo rožnat izpuščaj, ki pogosto spremlja povišano telesno temperaturo. Izpuščaj običajno zajema trup in proksimalne okončine in je lahko kratkotrajen (evanescenten), pojavi se ob visoki vročini in izgine, ko se temperatura normalizira. Običajno ni pruritičen in je makularen; v nekaterih primerih se lahko pojavi urtikarijski ali polimorfni izpuščaj in je še vedno skladen s Stillovo boleznijo.

3. Artralgije/artritis: Prizadetost mišično-skeletnega sistema je pogosta in se običajno kaže kot artralgije ali mialgije na začetku bolezni. Izrazit artritis se lahko razvije pozneje (pogosto nekaj tednov po začetku bolezni), in čeprav podpira diagnozo, artritis ob začetku bolezni ni nujen . Zlasti pri otrocih se artritis lahko pojavi šele po obdobju sistemskih simptomov (mediana ~1 mesec zamude) . Tako se lahko bolniku postavi diagnoza Stillove bolezni na podlagi sistemskih znakov, še preden se pojavi artritis, s čimer se prepreči zamuda pri oskrbi . (Pri drugih podtipih JIA pa je za postavitev diagnoze potreben kronični artritis; to je ključna sprememba meril Stillove bolezni).

4. Izrazito vnetje: Prisotni so dokazi o hipervnetju s prevladujočo levkocitozo nevtrofilcev in močno povišanimi reaktanti akutne faze. Pogosti laboratorijski izvidi vključujejo zelo visoke vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP) in hitrosti sedimentacije eritrocitov (ESR), povišan feritin in pogosto trombocitozo. Ravni feritina so pogosto izrazito povečane (npr. > 1 000 ng/ml), zato je treba ob vztrajni vročini in citopeniji takoj oceniti bližajočo se MAS. Pogosta so tudi blaga zvišanja jetrnih encimov. Po definiciji je treba izključiti druge vzroke, kot so okužbe in malignomi, saj je Stillova bolezen diagnoza izključujoča diagnoza.

Ta merila se ujemajo s klasičnimi opisi Stillove bolezni in se dobro ujemajo z obstoječimi klasifikacijskimi okviri (npr. Yamaguchijeva merila za AOSD in merila ILAR/PRINTO za sJIA) . Pomembno je, da je klasifikacija PRINTO za sJIA iz leta 2019 (Martini et al.) že omogočala diagnozo na podlagi vročine in sistemskih znakov brez neposrednega artritisa, podobno kot merila za odrasle . Novo soglasje potrjuje ta pristop: zahteva po 6 tednih artritisa (po starejših merilih ILAR) ni več potrebna za razvrstitev Stillove bolezni . V praksi bi moral zdravnik pri vsakem otroku ali odraslem z nepojasnjeno vsakodnevno vročino, ki traja vsaj en teden, značilnim izpuščajem in povišanimi vnetnimi označevalci (zlasti če sta feritin ali IL-18 zelo visoka), po izključitvi okužb, malignih in drugih vnetnih bolezni, močno posumiti na Stillovo bolezen. Tradicionalna Stillova merila za odrasle (Yamaguchi ali Fautrel) se lahko uporabijo pri otrocih in obratno, da se olajša diagnosticiranje. Podporni znaki, ki se pogosto pojavljajo pri Stillovi bolezni, vključujejo limfadenopatijo, hepatosplenomegalijo in serozitis (npr. perikarditis), ki so bili del prejšnjih meril in so še vedno pogosti v težkih primerih. Še en namig je odsotnost avtoprotiteles: Stillovi bolniki so običajno negativni na RF in ANA, kar pomaga razlikovati od avtoimunih oblik juvenilnih ali odraslih artritisov. Poleg tega sta lahko izjemno visoka vrednost serumskega feritina ali IL-18 uporabna pomožna označevalca, ki kažeta na Stillovo bolezen.  Na splošno posodobljeni diagnostični pristop poudarja zgodnje prepoznavanje glavnega kliničnega sindroma Stillove bolezni (vročina, izpuščaj, sistemsko vnetje), še preden se pojavi kronični artritis, kar omogoča takojšnje zdravljenje za preprečevanje zapletov.

Ključni biomarkerji pri še vedno prisotni bolezni

Stillova bolezen je kot avtoinflamatorna bolezen povezana z značilnimi profili biomarkerjev, ki odražajo aktivacijo prirojenega imunskega sistema:

Serumski feritin: značilen je povišan feritin; vrednosti pogosto presegajo 1000 ng/ml in lahko dosežejo zelo visoke vrednosti. Feritin > 684 ng/ml je eno od meril v klasifikaciji MAS, pri Stillovi bolezni pa je povezan z aktivnostjo bolezni. Pomembno je, da je nizka frakcija glikoziliranega feritina (< 20 %) pogosto opažena pri odrasli Stillovi bolezni (Fautrelova merila) in se lahko pojavi tudi pri sJIA. Hiperferitinemija (nesorazmerna s CRP) pri febrilnem bolniku vzbuja sum na Stillovo bolezen ali MAS .

Proteini S100: S100A8/A9 in S100A12 (kalgranulini) so pri aktivni Stillovi bolezni izrazito povišani. Ti molekularni vzorci, ki jih tvorijo nevtrofilci, so občutljivi označevalci aktivacije prirojenega imunskega sistema. Ravni S100A8/A9 (imenovanega tudi kalprotektin) so povezane z aktivnostjo sJIA in pogosto narastejo pred kliničnimi izbruhi, zato je to potencialni napovedni biomarker. Študije kažejo, da so beljakovine S100 diagnostično uporabne pri razlikovanju Stillove bolezni od vročine neznanega izvora ali drugih vzrokov .

Interlevkin-18: IL-18 je eden od najbolj povišanih citokinov pri Stillovi bolezni, katerega vrednosti močno presegajo vrednosti pri drugih vnetnih stanjih. Odraža aktivacijo makrofagnega inflammasoma. Zelo visoka vrednost IL-18 (včasih > 10 000 pg/ml v serumu) je precej specifična za sJIA/AOSD in je bila predlagana kot diagnostični označevalec. Visok IL-18 je povezan tudi s tveganjem za MAS, saj IL-18 dodatno spodbuja aktivacijo celic NK in T. Vezavni protein IL-18 (endogeni inhibitor) je pri Stillovi bolezni pogosto nezadosten, kar vodi v presežek prostega IL-18.

 IL-6: IL-6 je povišan pri aktivni Stillovi bolezni in prispeva k vročini, izpuščaju in akutnemu faznemu odzivu (IL-6 spodbuja nastajanje CRP). Raven IL-6 se običajno normalizira z učinkovitim zdravljenjem (npr. tocilizumab).

Drugi citokini: IL-1β je lokalno povišan (npr. v tkivih ali aktivnost IL-1 je mogoče sklepati na podlagi izražanja genov), čeprav v serumu zaradi kratkega razpolovnega časa ni vedno visok. Interferon-γ je lahko povišan, zlasti med MAS. CXCL9 (kemokin, ki ga inducira IFN-γ) je pogosto visok pri MAS in lahko pomaga nakazati bližajočo se MAS pri bolnikih s Stillovim sindromom.

Rutinske laboratorijske preiskave: V večini primerov je število nevtrofilcev visoko (pogosto >10-15k z deležem nevtrofilcev >80). Trombociti so običajno povišani med aktivno boleznijo (akutna fazna reakcija). Jetrni encimi so lahko blago povišani. ESR/CRP sta običajno zelo visoka. Če so ti označevalci normalni, je Stillova bolezen malo verjetna. Med MAS se lahko CRP paradoksalno zniža (ker jetra preidejo na proizvodnjo fibrinogena in so preobremenjena), medtem ko feritin skokovito naraste – to neskladje je pomemben namig za začetek MAS.

Odsotnost avtoimunskih označevalcev: Kot je bilo omenjeno, sta RF in ANA običajno negativna. Zaradi njune prisotnosti je treba razmisliti o nadomestni ali sočasni diagnozi.

Ti biomarkerji sami po sebi niso specifični za bolezen, vendar v kombinaciji in kontekstu podpirajo diagnozo bolezni. Sistematični pregled je potrdil, da so feritin, S100A8/A9 in IL-18 dosledno najboljši biomarkerji za razlikovanje Stillove bolezni, s podobno diagnostično učinkovitostjo pri otrocih in odraslih. V prihodnosti je vključevanje biomarkerjev v klasifikacijska/diagnostična merila področje aktivnih raziskav (na primer vključitev mejnih vrednosti feritina ali IL-18 za izboljšanje specifičnosti). Za zdaj so dragoceno orodje za klinike: npr. zelo visok IL-18 ali kalprotektin pri otroku s povišano telesno temperaturo daje prednost sJIA pred okužbo, padec feritina pa lahko kaže na terapevtski odziv.

Posledice avtoinflamatorne paradigme za zdravljenje

Spoznanje, da je Stillova bolezen avtoinflamatorna bolezen, ki jo poganja IL-1/IL-6, je povzročilo revolucijo pri njenem zdravljenju. Tradicionalne terapije, kot so metotreksat ali zaviralci TNF (učinkoviti pri drugih vrstah JIA), so tu manj učinkovite. Namesto tega je ciljno zaviranje IL-1 in IL-6 pokazalo izjemno učinkovitost. Trenutna priporočila za prvo linijo zdravljenja Stillove bolezni poudarjajo zgodnjo uporabo blokade IL-1 ali IL-6:

Zaviralci interlevkina-1: blokada IL-1 lahko povzroči hitro remisijo sistemskih simptomov. Anakinra (rekombinantni antagonist receptorjev IL-1) pri sJIA/AOSD pogosto privede do deferescence in izboljšanja izpuščaja/artritisa v nekaj dneh do tednih. Pri otrocih se pogosto uporablja visok dnevni odmerek anakinre. Uporabljajo se lahko tudi zaviralci IL-1 z daljšim delovanjem, kot sta kanakinumab (monoklonsko protitelo proti IL-1β) ali rilonacept. Študije in klinične izkušnje kažejo, da lahko z zaviranjem IL-1 pri velikem deležu bolnikov dosežemo klinično neaktivno bolezen, zlasti če se začne zgodaj .

Zaviralci interlevkina-6: IL-6 povzroča intenzivne vnetne znake (vročina, reaktivi akutne faze, anemija) Stillove bolezni. Tocilizumab (protitelo proti receptorjem IL-6) je zelo učinkovit pri sistemskih in artritičnih manifestacijah sJIA in AOSD. Za zdravljenje sJIA je odobren v številnih državah in je pokazal hitro normalizacijo vročine in CRP ter izboljšanje artritisa. Blokada IL-6 je enako pomembna biološka možnost prvega izbora, zlasti pri bolnikih, ki zaviralcev IL-1 ne prenašajo ali imajo delne odzive.

Primerjav med posameznimi zdravili ni, vendar sta zaviralca IL-1 in IL-6 pri Stillovi bolezni najbolj učinkovita, veliko bolj kot drugi imunomodulatorji . Sistematični pregled terapij je pokazal, da je verjetnost doseganja pomembnega izboljšanja (ACR50) pri zaviralcih IL-1 ali IL-6 6-8-krat večja kot pri placebu. Nasprotno pa imajo običajni DMARD, kot je metotreksat, ali celo zaviralci TNF pri čisti Stillovi bolezni le obrobne koristi. Zato sodobne smernice močno zagovarjajo začetek zdravljenja z zaviralcem IL-1 ali IL-6 takoj, ko je diagnoza potrjena, namesto cikličnega zdravljenja s steroidi in metotreksatom, kot so to počeli v preteklosti . Namen te zgodnje uvedbe bioloških zdravil je hitro obvladovanje citokinske nevihte in preprečevanje zapletov (kot sta MAS ali kronični artritis).

Glukokortikoidi (kortikosteroidi) so pri zdravljenju Stillove bolezni dvorezen meč. Po eni strani so visoki odmerki kortikosteroidov (npr. intravenski metilprednizolonski pulzi ali dnevni odmerki prednizona) zelo učinkoviti pri zatiranju hipervnetja in rešujejo življenja pri akutni MAS. Večina bolnikov s hudo sJIA/AOSD bo na začetku prejemala steroide. Po drugi strani pa dolgotrajna uporaba steroidov povzroča precejšnjo toksičnost (zaviranje rasti, osteoporoza, Cushingov sindrom itd.), zato je ob pojavu zaviralcev IL-1/IL-6 cilj čim bolj zmanjšati izpostavljenost steroidom. Priporočila EULAR/PReS pozivajo k hitremu ukinjanju steroidov, ko začnejo učinkovati biološka zdravila. Idealno bi bilo, če bi bolniki z zaviralcem IL-1/IL-6 dosegli klinično neaktivno bolezen in v 3-6 mesecih prenehali jemati steroide . Ta s steroidi varčevalni pristop je zdaj standarden in veliko otrok se je z zgodnjo uporabo anakinre ali tocilizumaba uspešno izognilo dolgotrajni uporabi prednizona.

Podobno kot pri drugih revmatičnih boleznih je tudi pri Stillovi bolezni poudarjena strategija od zdravljenja do cilja (T2T). Končni cilj je popolna remisija brez zdravil. Za dosego tega cilja so opredeljeni vmesni cilji: delovna skupina na primer predlaga, da bi morala do ~ 1 meseca zdravljenja izginiti vročina in normalizirati CRP, do 3 mesecev pa bi moral imeti bolnik klinično neaktivno bolezen ob minimalni uporabi steroidov ali brez njih. Če ti cilji niso doseženi, se priporoča povečanje ali sprememba zdravljenja (npr. zamenjava IL-1 z zaviralcem IL-6 ali obratno ali dodajanje drugih zdravil). Ko bolnik vsaj 3-6 mesecev vzdržuje remisijo (neaktivna bolezen) na biološkem zdravljenju, smernice predlagajo, da se razmisli tudi o ukinitvi biološkega zdravljenja. V praksi številni pediatri revmatologi poskušajo zmanjšati količino anakinre ali tocilizumaba po ~ 1 letu remisije, pri čemer pozorno spremljajo, ali pride do izbruha bolezni. Velik delež bolnikov lahko sčasoma ohrani remisijo brez zdravil, zlasti tisti, ki so bili zdravljeni na začetku bolezni . To je izjemna sprememba v primerjavi s preteklimi obdobji, ko sta bila dolgotrajna odvisnost od steroidov in kronični artritis pogosta.

Metotreksat lahko pomaga pri kroničnem artritisu pri Stillovi bolezni, vendar ne nadzoruje dobro sistemskih značilnosti (in ima počasen začetek), zato ni samostojno zdravilo prvega izbora. Ciklosporin je učinkovit pri MAS in se je uporabljal pri sJIA s ponavljajočim se MAS ali kot steroidno varčno sredstvo v refraktarnih primerih. zaviralce TNF (kot je etanercept) so pri sJIA v preteklosti že preizkušali, vendar je bila stopnja odziva v primerjavi z blokatorji IL-1/6 nizka . zaviralci JAK (npr. baricitinib) se pojavljajo kot možne možnosti; zavirajo lahko signalizacijo več citokinov (vključno z IFN-γ, IL-6). Majhne študije so pokazale, da lahko zaviralci JAK pomagajo pri Stillovi bolezni, zlasti pri refraktarnem artritisu, vendar je potrebnih več dokazov. IVIG se uporablja anekdotično, zlasti pri MAS ali če je v diferencialni diagnozi Kawasakijeva bolezen, vendar to ni rutinsko. O talidomidu in ciklofosfamidu so poročali pri refraktarnih primerih ali tistih s pljučnimi zapleti, vendar njuna vloga ni dobro opredeljena. Nazadnje se preučujejo eksperimentalni pristopi, usmerjeni proti IL-18 (npr. tadekinig alfa, protein, ki veže IL-18), ali dvojna inhibicija IL-1β/IL-18 (kot je dvojna citokinska past), da bi obravnavali vztrajno povišanje teh citokinov.

Če povzamemo, je zdravljenje Stillove bolezni zdaj osredotočeno na blokiranje IL-1 in IL-6, hitro obvladovanje vnetja in preprečevanje dolgoročnih poškodb. Ta sprememba paradigme, ki jo je omogočilo prepoznavanje Stillove bolezni kot avtoinflamatorne bolezni, ki jo povzročajo citokini, je bistveno izboljšala rezultate. Številni bolniki dosežejo remisijo in se izognejo izčrpavajočemu kroničnemu poteku bolezni, ki so ga imeli v preteklosti.

Smernice za upravljanje in konsenzualna priporočila

Mednarodne smernice so se razvile, da bi odražale ta napredek. Smernice soglasja EULAR/PReS iz leta 2023 (objavljene leta 2024) so prva enotna priporočila za Stillovo bolezen, ki zajemajo otroke in odrasle. V njih so predstavljena 4 krovna načela in 14 posebnih priporočil, ki zajemajo diagnostiko, zdravljenje in spremljanje. Ključne točke teh smernic vključujejo:

– Poenotena nomenklatura: poudarja, da sta sJIA/AOSD ena bolezen, zato morajo biti vsi bolniki označeni kot “Stillova bolezen”, po potrebi z navedbo starosti začetka bolezni. To spodbuja standardiziran pristop v pediatrični revmatologiji in revmatologiji za odrasle.

– Hitra diagnoza: Čakanje na kronični artritis ali poškodbo se odsvetuje. Delovna skupina je zagotovila zgoraj opisana operativna merila, da bi olajšala zgodnje prepoznavanje. Priporočajo tudi prožno uporabo uveljavljenih klasifikacijskih meril (kot je Yamaguchi) za obe starostni skupini .

– Ciljno zdravljenje: Zdravljenje mora temeljiti na skupnem odločanju z bolniki/družino, s ciljem doseči klinično neaktivno bolezen (CID) in končno remisijo brez zdravil. Redno ocenjevanje aktivnosti bolezni mora biti vodilo za prilagajanje zdravljenja. Delovna skupina opredeljuje CID kot bolezen brez aktivnih sklepov, brez vročine ali izpuščaja, z normaliziranimi laboratoriji itd., remisijo pa kot trajno CID ≥ 6 mesecev. Predlagani so časovni okviri (npr. izboljšanje do 1 meseca, neaktivnost do 3-6 mesecev), da se zagotovi, da je bolnik na pravi poti. Če cilji niso doseženi, je treba razmisliti o zamenjavi bioloških zdravil ali dodajanju terapije, namesto da bi vztrajali pri neustrezni shemi zdravljenja.

– Terapija prvega reda: Zaviralce IL-1 ali IL-6 je treba začeti zdraviti čim prej, ko je diagnosticirana Stillova bolezen. To je močno priporočilo (stopnja dokazov 2b, stopnja soglasja med strokovnjaki ~96 %). Zgodnje biološko ukrepanje je povezano z večjo stopnjo remisije. Konvencionalna zdravila (metotreksat itd.) so prepuščena dopolnilni vlogi ali blažjim primerom.

– Uporaba glukokortikoidov: steroidi so priznani kot učinkoviti, vendar imajo veliko toksičnost. Smernice svetujejo uporabo najmanjšega učinkovitega odmerka za najkrajše obdobje. Za obvladovanje hudih simptomov se lahko uporabi kratek začetni odmerek visokega prednizona, vendar je cilj hitra ukinitev (v 3-6 mesecih), ko zaviralci IL-1/IL-6 začnejo delovati. Izogibati se je treba dolgotrajni odvisnosti od steroidov.

– Spremljanje in ukinjanje: Ko dosežete remisijo zdravljenja, jo vzdržujte vsaj 3-6 mesecev, preden poskušate ukiniti biološko zdravilo. Ukinjanje mora biti postopno in skrbno spremljano, saj lahko pri nekaterih bolnikih ob ukinitvi bioloških zdravil pride do izbruha bolezni. Delovna skupina predlaga, da je, če je remisija trajna, ukinitev zdravil za mnoge realen cilj – kar je v skladu s filozofijo zdravljenja do cilja, tj. dokončne remisije brez zdravil.

– Sindrom aktivacije makrofagov: Glede na življenjsko nevarno naravo MAS je v smernicah posebna pozornost namenjena takojšnjemu prepoznavanju in zdravljenju. Zdravniki morajo ohraniti visok indeks suma na MAS pri vsakem bolniku s Stillovim sindromom, ki se akutno poslabša z vztrajno vročino, poslabšanjem hiperferitinemije, citopenijami, naraščanjem jetrnih encimov, koagulopatijo ali organomegalijo. Merila za razvrstitev MAS iz leta 2016 (ki vključujejo feritin >684 ng/ml, število trombocitov <181k, AST >48, trigliceride >156 mg/dl, fibrinogen <250 mg/dl itd. pri febrilnem bolniku s sJIA) so lahko v pomoč pri diagnozi. Ob sumu na MAS mora biti zdravljenje agresivno in takojšnje. Poleg tega je treba začeti ali okrepiti zdravljenje z anakinro (zaviranje IL-1), saj je blokada IL-1 pokazala učinkovitost pri MAS . Številne sheme MAS vključujejo tudi ciklosporin A, ki zavira aktivacijo celic T/makrofagov in se priporoča zlasti pri nezadostnem odzivu na same steroide . Pri refraktarnih primerih ali hudih pediatričnih MAS se uporabljata intravenski imunoglobulin (IVIG) in etopozid (po protokolih za HLH). Novejša možnost je nevtralizacija interferona-γ: monoklonsko protitelo emapalumab (odobreno za primarno HLH) je pokazalo koristi pri refraktarnih MAS in je v smernicah predlagano kot del začetnega zdravljenja hudih MAS poleg steroidov in zaviranja IL-1. Zgodnje prepoznavanje in kombinirano zdravljenje sta občutno izboljšala izide MAS.

– Vpletenost pljuč: Delovna skupina priznava “novo vprašanje” pljučne bolezni, povezane s Stillovo boleznijo, pri podskupini bolnikov. redko se pri otrocih z dolgotrajno ali hudo sJIA razvije kronična intersticijska pljučna bolezen ali pljučna alveolarna proteinoza, zlasti ob dolgotrajnem močnem sistemskem vnetju. ker je ta zaplet lahko zahrbten, vendar potencialno usoden, je priporočljivo aktivno presejanje za pljučno bolezen. Zdravniki morajo pri bolnikih s Stillovo boleznijo paziti na znake, kot so digitalno klopotanje, kronični kašelj, tahipnoja ali hipoksija . Pri starejših otrocih in odraslih je mogoče razmisliti o začetnih in rednih testih pljučne funkcije (kot je DLCO), čeprav pri majhnih otrocih pogosto niso izvedljivi . Smernice svetujejo nizek prag za CT prsnega koša visoke ločljivosti, če obstajajo kakršni koli klinični pomisleki glede pljučne bolezni . Zgodnje radiografske spremembe (npr. motnosti v steklu) lahko spodbudijo prilagoditev zdravljenja. Zanimivo je, da soglasje ni našlo dokazov, da zaviralci IL-1 ali IL-6 povzročajo težave s pljuči; zato prisotnost “Stillovih pljuč” ni kontraindikacija za nadaljevanje uporabe blokatorjev IL-1/IL-6 . Nekateri primeri pljučne bolezni so bili povezani z visokimi odmerki kortikosteroidov in nenadzorovano boleznijo, zato bi lahko obvladovanje Still’sove bolezni z biološkimi zdravili dejansko zmanjšalo tveganje. Če je prisotna pljučna bolezen, delovna skupina predlaga posvetovanje s centri, ki imajo izkušnje s Stilljevimi pljučnimi zapleti . Pri hudi prizadetosti pljuč se empirično uporabljajo terapije, kot so sredstva, usmerjena proti celicam T (npr. abatacept ali drugi imunosupresivi), čeprav dokončno zdravljenje še ni uveljavljeno. V teku so raziskave, ki preučujejo povezavo med potjo IL-18 in pljučno patologijo pri Stillovi bolezni.

– Napotitev k specialistom: Refraktarne ali hude primere – zlasti tiste s ponavljajočimi se MAS ali vpletenostjo pljuč – je treba soobvladovati s specializiranimi centri s strokovnim znanjem na področju Stillove bolezni . Morda bo potrebna multidisciplinarna oskrba (revmatologija, hematologija, pulmologija itd.).

Priporočila EULAR/PReS so večinoma usklajena z drugimi svetovnimi smernicami. Tudi smernice ACR (American College of Rheumatology) 2021 za sJIA dajejo prednost zaviralcem IL-1 in IL-6 kot zdravljenju prvega izbora (pred metotreksatom ali zaviralci TNF) in poudarjajo zgodnje ukinjanje steroidov. Smernice ACR so bile pripravljene pred uradno spremembo nomenklature, zato se nanašajo na “sJIA”, vendar v praksi njihov algoritem zdravljenja zrcali pristop za Stillovo bolezen. Pomemben dodatek združenja EULAR/PReS je bil izrecno določen časovni okvir zdravljenja, ki ga združenje ACR ni opredelilo. Sicer pa obstaja široko mednarodno soglasje o zdravljenju. Obe smernici poudarjata pozorno spremljanje MAS, takojšnje prilagajanje zdravljenja in pomen vključevanja družine/pacienta v odločanje.

V klinični praksi ima prerazvrstitev sJIA v Stillovo bolezen praktične posledice: pediatri in revmatologi za odrasle zdaj k tem bolnikom pristopajo z enotnega vidika, kar omogoča lažji prehod oskrbe iz otroštva v odraslost. Raziskovalni protokoli in klinična preskušanja so lahko zasnovani tako, da vključujejo tako otroke kot odrasle s “Stillovo boleznijo”, kar povečuje razpoložljive dokaze. Odobritve zdravil se lahko razširijo (na primer zdravila, označena za AOSD, se lahko uporabljajo pri sJIA in obratno), zdaj ko jih regulatorji prepoznavajo kot isto bolezensko entiteto.

Zaključek

Razvijajoči se pogled na sistemsko JIA kot na Stillovo bolezen – prototipično avtoinflamatorno stanje – predstavlja spremembo paradigme v revmatologiji. To prerazvrstitev podpirajo trdni dokazi: sJIA in Stillova bolezen odraslih imata enake klinične značilnosti, profile biomarkerjev in patogene mehanizme. Z odpravo omejitev stare opredelitve podtipa JIA lahko kliniki diagnosticirajo Stillovo bolezen na podlagi edinstvenega kliničnega sindroma vročine, izpuščaja in vnetja, ne da bi čakali, da se kronični artritis oglasi sam . Mednarodni organi (EULAR/PReS) so potrdili ime “Stillova bolezen”, kar simbolizira to spremembo. Učinek na izide je presenetljiv – veliko bolnikov doseže remisijo, umrljivost zaradi zapletov, kot je MAS, pa se je z zgodnejšim ukrepanjem zmanjšala. Z raziskavami, ki potekajo, se nadalje pojasnjujejo imunološki dejavniki (kot so IL-18 in geni prirojenega imunskega sistema) in preučujejo nova zdravljenja (npr. zaviralci IL-18, zaviralci JAK) za Stillovo bolezen. S poglabljanjem našega razumevanja upamo, da bomo to bolezen ozdravili pri njenem izvoru z natančno modulacijo avtoinflamatornih poti. Za zdaj je soglasje jasno: sistemska JIA/AOSD je Stillova bolezen, enotna bolezenska entiteta, za katero je značilno avtoinflamatorno vnetje, in k njej je treba pristopiti z enotnimi diagnostičnimi merili in sodobnimi terapijami, usmerjenimi v citokine . Ta izpopolnjen okvir izboljšuje oskrbo bolnikov v celotnem starostnem razponu in je primer, kako lahko ponovna preučitev klasifikacije bolezni neposredno vpliva na boljše klinične izide.

Reference: 

V zgornjem pregledu so bili uporabljeni najnovejši strokovno pregledani viri in mednarodne smernice, vključno s soglasno EULAR/PReS leta 2023, izjavo o Stillovi bolezni iz sistematičnimi pregledi kliničnih podatkov in podatkov o biomarkerjih ter trenutnimi dokazi o učinkovitosti zdravljenja, pa tudi s smernicami ACR iz leta 2021 in drugo ključno literaturo o sJIA/AOSD. Te odražajo najsodobnejše razumevanje klasifikacije, patofiziologije in zdravljenja Stillove bolezni.