СЧВ та інші захворювання сполучної тканини у госпіталізованих дітей

Огляд: Тяжке мультисистемне захворювання у дітей з СЧВ та СЗТ

Діти з системним червоним вовчаком (СЧВ) часто переносять більш агресивний перебіг захворювання, ніж дорослі, з вищими показниками ураження основних органів, особливо нирок і центральної нервової системи, та підвищеною захворюваністю. Дитячий СЧВ (pSLE), який становить приблизно 10–20 % усіх випадків СЧВ, є відносно рідкісним, але тяжким аутоімунним захворюванням, здатним уражати майже будь-яку систему органів. Ця мультисистемна хвороба не щадить жодного органу — у дітей можуть спостерігатися симптоми, що варіюються від висипів і артриту до загрозливих для життя уражень нирок, нервової системи, легенів або серця. Раннє діагностування може бути складним через неоднорідність проявів, однак своєчасне виявлення є надзвичайно важливим для запобігання несприятливим наслідкам. Госпіталізовані педіатричні пацієнти з СЧВ або іншими запальними захворюваннями сполучної тканини (ЗСТ) часто страждають від тяжких загострень або ускладнень, таких як органна недостатність, тромботична мікроангіопатія або важка інфекція. Інші педіатричні ЗСТ (наприклад, ювенільний дерматоміозит, системний склероз, змішані або недиференційовані ЗСТ) також можуть супроводжуватися гострими проявами, що загрожують органам і вимагають стаціонарного лікування. Нижче ми описуємо основні прояви загострень СЧВ/ЗЗТ у госпіталізованих дітей, а також особливі ускладнення, такі як ТТП та інфекції.

Ураження основних органів, що вимагають госпіталізації

Нирки (вовчаковий нефрит): Ураження нирок є одним з найпоширеніших серйозних проявів pSLE. Приблизно 50–60 % дітей із SLE розвивається вовчаковий нефрит, часто на ранній стадії захворювання. У дітей можуть спостерігатися протеїнурія нефротичного рівня, гематурія, гіпертонія та гостре ураження нирок. Важкі випадки (наприклад, нефрит III/IV класу) можуть призвести до швидко прогресуючого гломерулонефриту, перевантаження рідиною або уремії, що вимагає госпіталізації для агресивної імуносупресивної терапії та підтримки нирок. Ураження нирок значно сприяє захворюваності та смертності від СЧВ — ниркова недостатність та нефрит є одними з провідних причин смертності від СЧВ у дітей. Для запобігання постійному ураженню нирок важливе значення має раннє виявлення за допомогою аналізу сечі (на білок або кров) та тестів на функцію нирок, а також своєчасне лікування (високі дози кортикостероїдів, циклофосфамід або мікофенолат).

Центральна нервова система (ЦНС): Нейропсихіатричний СЧВ зустрічається приблизно у 20–30 % дітей і може бути серйозною причиною госпіталізації. Діти можуть мати судоми, гострий стан сплутаності свідомості, інсульт, сильні головні болі, психоз або інші неврологічні порушення. Інсульт або транзиторні ішемічні атаки можуть бути наслідком васкуліту або антифосфоліпідного синдрому, тоді як судоми або енцефалопатія можуть вказувати на гостре запалення ЦНС. Британська когорта виявила, що приблизно 25 % пацієнтів з ювенільним СЧВ протягом 5 років мали нейропсихіатричні порушення, включаючи головний біль, зміни настрою, когнітивні порушення, тривожність, судоми і навіть цереброваскулярні захворювання. Будь-яка дитина з СЧВ, яка має змінений психічний стан, фокальні порушення або постійний сильний головний біль, потребує термінового обстеження, включаючи нейровізуалізацію, люмбальну пункцію, якщо це безпечно, та ЕЕГ. Лікування часто передбачає застосування високих доз стероїдів та імунодепресантів; якщо є підозра на церебральний васкуліт або катастрофічний антифосфоліпідний синдром, можуть бути необхідні додаткові методи лікування (наприклад, плазмообмін, антикоагуляція). У важких випадках (наприклад, епілептичний статус або крововилив у ЦНС) може бути необхідним ретельний моніторинг у відділенні інтенсивної терапії.

Ураження легень: Легеневі ускладнення СЧВ, хоча і рідше, ніж ниркові або ЦНС, можуть бути небезпечними для життя. Плеврит з випотом є відносно поширеним під час загострень вовчака (деякі серії повідомляють про плевритичний біль у грудях або випоти приблизно у 50–60 % педіатричних випадків). Хоча це неприємно, зазвичай добре піддається лікуванню. Більш небезпечними є вовчаковий пневмоніт або дифузна альвеолярна кровотеча (ДАК). ДАК, на щастя, зустрічається рідко (за оцінками, лише у 1–5 % пацієнтів із СЧВ), але має дуже високий рівень смертності (за багатьма даними, понад 50 %). Зазвичай він проявляється гостро з диспноею, тахіпноею, кашлем, кровохарканням (кашлем з кров’ю), швидким падінням рівня гемоглобіну та новими дифузними інфільтратами в легенях на знімках. ДГГ часто виникає у пацієнтів з діагностованим СЧВ (зазвичай протягом декількох років після діагностики), але іноді може бути першою ознакою вовчака. У дітей з СЧВ смертність від ДАГ, здається, ще вища, ніж у дорослих. При будь-якій підозрі на альвеолярну кровотечу необхідна госпіталізація в реанімаційне відділення для респіраторної підтримки (включаючи штучну вентиляцію легенів) та агресивне лікування, таке як високі дози кортикостероїдів, циклофосфамід або інші цитотоксичні агенти, плазмаферез тощо. Інші проблеми з легенями, пов’язані з вовчаком, включають тромбоемболію легеневої артерії (особливо при наявності антифосфоліпідних антитіл) та синдром скорочення легенів (прогресуюча дисфункція діафрагми, що викликає рестриктивне захворювання легенів, яке рідко зустрічається в гострих випадках). При інших захворюваннях сполучної тканини такі стани, як ювенільний дерматоміозит, можуть призвести до інтерстиціальної хвороби легень та гіпоксемічної дихальної недостатності. Водночас системний склероз може призвести до легеневої гіпертензії або ІЛД, які можуть потребувати стаціонарного лікування та спеціалізованої терапії.

Серце та судини: СЧВ може впливати на серце та судини декількома способами. Перикардит часто зустрічається під час загострень вовчака, часто проявляється у вигляді болю в грудях та перикардіального випоту, що виявляється на ехографії, а великі випоти можуть спричинити тампонаду серця, що вимагає невідкладного втручання. Міокардит, спричинений вовчаком, зустрічається рідше, але може супроводжуватися аритмією, серцевою недостатністю або кардіогенним шоком. Вовчак також може призвести до ендокардиту Лібмана-Сакса, який супроводжується стерильними вегетаціями на клапанах; хоча він рідко викликає гострі симптоми, він може спричинити емболізацію. Коронарний васкуліт або ранній атеросклероз, спричинені хронічним запаленням і застосуванням стероїдів, можуть призвести до інфаркту міокарда навіть у молодих пацієнтів. Хоча гострий інфаркт міокарда у дітей, хворих на вовчак, зустрічається рідко, він був зареєстрований як причина смерті у молодих дорослих. Васкуліт, що вражає середні або дрібні судини, може виникати при СЧВ та інших захворюваннях сполучної тканини, іноді викликаючи шкірні виразки або системну ішемію. Особливо важким судинним ускладненням є катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАПС) у осіб з антифосфоліпідними антитілами, що призводить до поширених мікротромбозів і поліорганної недостатності, які часто вимагають лікування в реанімаційному відділенні. Будь-яка дитина з вовчаком, яка скаржиться на гострий біль у грудях, аритмію або ознаки поганої перфузії, повинна пройти негайне обстеження за допомогою ехокардіограми та ЕКГ. Перикардіальні випоти, що спричиняють гемодинамічну нестабільність, вимагають термінового дренування. При міокардиті або тяжкому перикардиті показані високі дози стероїдів, а при тяжкому серцевому вовчаку можуть застосовуватися імунодепресанти, такі як циклофосфамід для внутрішньовенного введення.

Шлунково-кишковий тракт (ШКТ): ШКТ-прояви захворювань сполучної тканини (ЗСТ) можуть нагадувати хірургічні невідкладні стани. Вузликовий червоний вовчак може спричиняти мезентеріальний васкуліт, що призводить до сильного болю в животі, потовщення стінки кишечника, видимого на зображеннях, та підвищеного ризику ішемії або перфорації кишечника. Ці випадки часто вимагають госпіталізації для диференціації від таких станів, як апендицит або інші причини гострого живота; лікування зазвичай передбачає імуносупресію, а не хірургічне втручання, якщо не розвиваються ускладнення, такі як перфорація. У дітей з активним системним червоним вовчаком (СЧВ) також може розвинутися панкреатит (іноді пов’язаний із застосуванням стероїдів або васкулітом), гепатит (вовчаковий гепатит або гепатит, спричинений ліками) або серозит, який може викликати біль у животі (перитонеальний серозит). Шлунково-кишкова кровотеча може виникнути внаслідок виразки слизової оболонки або стероїдного гастриту. При ювенільному дерматоміозиті, запальному СЗЗ, що вражає м’язи, ураження ШКТ може включати перфорацію кишечника внаслідок хронічного застосування кортикостероїдів або васкулопатії в кишечнику. Завжди розглядайте можливість проведення візуалізації черевної порожнини (УЗД або КТ) у дітей із СЗЗ та сильним болем у животі, а також залучайте як ревматологічну, так і хірургічну бригади на ранній стадії для лікування цих складних випадків.

Гематологічні прояви: цитопенія часто зустрічається при СЧВ та пов’язаних з ним СЗЗ. Багато дітей мають Кумбс-позитивну гемолітичну анемію, лейкопенію або тромбоцитопенію як частину свого захворювання. Легка та помірна цитопенія часто може лікуватися амбулаторно, але тяжкі гематологічні загострення можуть вимагати госпіталізації для переливання крові або невідкладної терапії. Наприклад, дитина з вовчаком може мати глибоку анемію (через гемоліз або пригнічення функції кісткового мозку), що спричиняє синкопе або серцеву недостатність з високим викидом, або тромбоцитопенію <20 тис., що призводить до кровотечі. При тяжкому аутоімунному гемолізі або тромбоцитопенії застосовують високі дози кортикостероїдів (а іноді і внутрішньовенний імуноглобулін). Іншим гематологічним ускладненням, що загрожує життю, є синдром активації макрофагів (МАС), форма вторинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. МАС може ускладнювати різні ревматичні захворювання (найчастіше системний ЮІА, але також СЧВ). Це надзвичайно сильна запальна реакція, що характеризується стійкою високою температурою, цитопенією, дисфункцією печінки, коагулопатією, неврологічними симптомами та надзвичайно високим рівнем феритину. Хоча MAS не дуже часто зустрічається у дітей з СЧВ, він, ймовірно, недостатньо діагностується і може бути спровокований активним перебігом захворювання або інфекціями. Його початок часто буває гострим і може перекриватися з ознаками тяжкого загострення вовчака або сепсису, що ускладнює діагностику. MAS є дуже летальним, якщо його не лікувати; терапія передбачає агресивну імуносупресію (високі дози стероїдів, циклоспорин, біологічні препарати, такі як анакінра, або етопозид відповідно до протоколів HLH) та підтримуючу терапію в реанімаційному відділенні. Будь-яка дитина з СТД, яка страждає на безперервну лихоманку, зниження показників крові та органну недостатність, повинна бути обстежена на MAS (за допомогою лабораторних тестів, таких як феритин, фібриноген, тригліцериди та розчинний рецептор IL-2), навіть під час лікування інфекцій.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTP) при СЧВ та СЗЗ

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура — це рідкісне, але серйозне ускладнення, яке може виникати при СЧВ (а іноді й при інших СЗЗ) як форма тромботичної мікроангіопатії. За оцінками досліджень, ТТП виникає приблизно у 1–4 % пацієнтів із СЧВ. Вона характеризується класичною пентадою (або тріадою) мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА), тяжкої тромбоцитопенії та ішемії органів (часто мозку та нирок), іноді з лихоманкою та неврологічними симптомами. При ТТП у дрібних судинах утворюються мікроскопічні тромби через тяжкий дефіцит ферменту ADAMTS13 (часто внаслідок аутоантитіл), що призводить до неконтрольованої агрегації тромбоцитів. Пацієнти з СЧВ схильні до ТТП, оскільки аутоантитіла та ураження ендотелію при вовчаку можуть спричинити дисфункцію ADAMTS13 та згущення тромбоцитів і vWF.

У контексті СЧВ ТТП часто проявляється раптовим початком і швидким прогресуванням, що робить його медичною надзвичайною ситуацією. Дитина з ТТП, асоційованим з вовчаком (іноді називається ТМА при СЧВ), може мати незрозумілі судоми або змінений психічний стан (через ішемію головного мозку), гостру ниркову недостатність, високий рівень ЛДГ з шистоцитами в мазку крові та дуже низький рівень тромбоцитів (незважаючи на дивно малу кровотечу, враховуючи тромбоцитопенію). Диференціювання загострення СЧВ з тяжкою цитопенією від накладеного ТТП може бути складним завданням. Ознаки, що свідчать на користь ТТП, включають ознаки МАГА (шистоцити, підвищений рівень ЛДГ, низький рівень гаптоглобіну), що не відповідає активності вовчака, а також дуже низький рівень ADAMTS13 (хоча отримання цих результатів може зайняти деякий час). Клінічно це може бути не відрізнити від інших причин тромботичної мікроангіопатії, таких як атиповий ГУС або дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ); крім того, активний вовчак сам по собі іноді може викликати симптоми, схожі на ТМА, навіть без класичного ТТП. Оскільки справжній ТТП часто є летальним, якщо його не лікувати негайно, дуже важливо мати високий рівень підозри. Важливе значення має раннє виявлення та лікування. Терапія ТТП при СЧВ зазвичай включає плазмообмін (плазмаферез) як первинне втручання, яке видаляє аутоантитіла та поповнює ADAMTS13, у поєднанні з високими дозами кортикостероїдів і часто ритуксимабом або іншими імуносупресантами. У рефрактерних випадках або при тяжких проявах у педіатричній ТТП-СЧВ для швидкого зупинення утворення мікротромбів успішно застосовуються нові методи лікування, такі як каплацизумаб (нанотіло проти фактора фон Віллебранда). Також життєво важливим є підтримуюче лікування уражень органів, таке як діаліз при нирковій недостатності та моніторинг у відділенні інтенсивної терапії при неврологічних симптомах. Фактори ризику розвитку ТТП при вовчаку включають дуже високу активність захворювання, ураження нирок та певні метаболічні фактори. Слід зазначити, що короткострокова смертність при ТТП, асоційованому з СЧВ, залишається високою; одне з останніх досліджень у дорослих підкреслило, що цей стан є небезпечним для життя, що підкреслює необхідність швидкого та агресивного лікування. Підсумовуючи, будь-який госпіталізований пацієнт з вовчаком, гемолітичною анемією та тромбоцитопенією повинен бути обстежений на ТТП. Раннє початок плазмообміну — навіть до підтвердження результатів ADAMTS13 — може врятувати життя.

Інфекційні ускладнення у госпіталізованих пацієнтів з СЗТ

Інфекції є серйозною проблемою для будь-якого госпіталізованого пацієнта з ревматологічними захворюваннями. Інфекції є однією з провідних причин смертності при СЧВ, що розвивається в дитинстві. Кілька факторів сприяють підвищеній сприйнятливості до інфекцій. По-перше, СЧВ та пов’язані з ним захворювання сполучної тканини (ЗСТ) супроводжуються імунною дисрегуляцією, наприклад, дефектами комплементу або функціональною аспленією, спричиненою руйнуванням клітин під дією аутоантитіл, що може послабити нормальний імунний захист. По-друге, ліки, що застосовуються для лікування захворювання (такі як кортикостероїди, циклофосфамід, мікофенолат, біологічні препарати та інші), є імуносупресивними, що збільшує ризик опортуністичних інфекцій. В одній когорті індійських дітей з вовчаком 26 % мали інфекції, і більше половини з них вважалися серйозними; зокрема, наявність серйозної інфекції значно передбачала смертність. Більшість смертей у дітей з СЧВ пов’язані з інфекціями (часто сепсисом або пневмонією) або активним ураженням органів, таким як ниркова недостатність або ураження ЦНС.

Поширені інфекції: Госпіталізовані пацієнти з СТД можуть заразитися тими ж інфекціями, що й будь-який імунокомпрометований господар. Бактеріальні інфекції, такі як пневмонія (наприклад, Streptococcus pneumoniae), інфекції сечовивідних шляхів або сепсис, спричинений грамнегативними мікроорганізмами, є поширеними, особливо у пацієнтів, які приймають високі дози стероїдів або мають лейкопенію. Вірусні інфекції також можуть бути важкими; оперізуючий лишай (оперізуючий герпес) може поширюватися у дитини, яка отримує імуносупресію, а віруси, поширені в суспільстві, такі як грип або РСВ, можуть спричинити важке захворювання. Опортуністичні інфекції є особливою проблемою для пацієнтів, які отримують тривалу імуносупресивну терапію. Хоча це не дуже часто зустрічається в педіатрії, пневмоцистна пневмонія (PCP) була зареєстрована як серйозне ускладнення дитячого СЧВ — її слід враховувати, якщо у дитини, яка приймає стероїди або цитотоксичні препарати, розвивається підгостра лихоманка, кашель і гіпоксія. Грибкові інфекції (такі як інвазивний кандидоз або аспергільоз) та туберкульоз (особливо в регіонах, де туберкульоз є поширеним, або якщо дитина отримувала біологічні препарати) є іншими прикладами опортуністичних інфекцій. Багато центрів призначають дітям з вовчаком профілактику пневмоцистної пневмонії (наприклад, триметоприм-сульфаметоксазол тричі на тиждень), коли вони приймають високі дози кортикостероїдів або циклофосфамід, що відображає необхідність запобігання опортуністичним інфекціям.

Діагностична проблема – загострення проти інфекції: Ключовим питанням для лікарів, які надають стаціонарну допомогу, є розрізнення автоімунного загострення (активного запалення СТЗ) від інфекції або розпізнавання випадків, коли вони виникають одночасно. Обидва стани можуть супроводжуватися лихоманкою, підвищеними показниками запалення, втомою, висипом або дисфункцією органів. Наприклад, сам вовчак може спричиняти лихоманку та високий рівень С-реактивного білка, а навіть стерильний плеврит може нагадувати пневмонію на знімках. І навпаки, невизначена інфекція (така як прихований бактеріальний сепсис або грибкова пневмонія) може бути помилково приписана «активному вовчаку», якщо не бути обережним. Це перекриття означає, що у пацієнтів із СТЗ, стан яких погіршується, медичні працівники повинні оцінювати наявність інфекції, одночасно лікуючи потенційне загострення. Практичні заходи включають взяття культур (крові, сечі, мокротиння) та раннє призначення антибіотиків широкого спектра дії пацієнтам з гарячкою та імуносупресією, навіть при інтенсифікації імуносупресивної терапії загострення. Іноді можуть бути корисними специфічні тести: наприклад, рівні прокальцитоніну можуть бути вищими при бактеріальних інфекціях, ніж при загостренні вовчака (хоча це не є ідеальним показником), а надзвичайно високі рівні рецепторів IL-2 можуть вказувати на MAS, а не на просту інфекцію. Рекомендується якомога раніше проконсультуватися з ревматологом — він може оцінити активність захворювання (наприклад, тенденції рівня комплементу, титри анти-dsDNA) і визначити, чи потрібні пульс-стероїди або інші методи лікування. Натомість фахівці з інфекційних захворювань керують обстеженням на наявність прихованих інфекцій. Часто необхідний спільний підхід: лікувати обидві можливості, поки діагноз не стане чітким.

Контроль та профілактика інфекцій: У лікарні діти з активними СТЗ повинні лікуватися з урахуванням профілактики інфекцій. Переконайтеся, що імунізація є актуальною (хоча живі вакцини протипоказані під час імуносупресії, тому запобігання контактам є надзвичайно важливим). За необхідності застосовуйте профілактичні антибіотики, такі як профілактика PCP, профілактика ацикловіром для осіб з герпесом в анамнезі та профілактика протигрибковими препаратами для осіб з нейтропенією. Ретельно стежте за інфекціями, набутими в лікарні — інвазивні пристрої, такі як центральні катетери, катетери Фолея та апарати штучної вентиляції легенів, збільшують ризик, тому їх слід видаляти якомога швидше. Поінформуйте родичів, що незначні інфекції можуть швидко загострюватися у цих пацієнтів; підвищення температури у дитини з вовчаком, яка приймає імуносупресанти, має бути приводом для негайного звернення до лікаря.

Підсумовуючи, інфекції становлять значну проблему в лікуванні госпіталізованих пацієнтів з СЗХ. Високий рівень підозри, агресивне діагностичне обстеження та раннє лікування інфекцій (без надто довгого очікування підтвердження) є необхідними для будь-якого ревматологічного пацієнта з імуносупресією, стан якого погіршується. Збалансування імуносупресії для контролю захворювання та захисту дитини від інфекції є постійним балансуванням, яке повинні здійснювати лікарі, що надають стаціонарну допомогу.

Висновок

Госпіталізовані педіатричні пацієнти з СЧВ або супутніми захворюваннями сполучної тканини часто потребують мультидисциплінарного підходу високої інтенсивності через можливість тяжкого ураження органів, загрозливих для життя ускладнень, таких як ТТП або МАС, та підвищений ризик інфекцій. Ключові принципи включають раннє виявлення станів, що загрожують органам (наприклад, нефрит, нейропсихіатричний вовчак, альвеолярна кровотеча), своєчасне започаткування відповідної імуносупресивної терапії (часто до підтвердження остаточного діагнозу, як у випадку підозри на ТТП) та пильний моніторинг інфекцій у будь-якого пацієнта, стан якого погіршується. Результати лікування дитячого СЧВ значно покращилися за останні десятиліття (5-річна виживаність зараз >90%), але смертність залишається значною мірою зумовленою активним перебігом захворювання та інфекціями. Тому лікарі первинної ланки (госпіталісти, реаніматологи, педіатри загальної практики) повинні бути готові розпізнавати ці складні ситуації та координувати лікування з дитячими ревматологами. Завдяки своєчасному втручанню та спільним зусиллям навіть найтяжчі прояви, такі як ниркова недостатність, вовчак ЦНС, ТТП або МАС, часто можна успішно лікувати. Головною метою є контроль аутоімунного запалення при одночасному підтриманні функцій органів, що відмовляють, та запобіганні ускладнень, що дає дитині найкращі шанси на одужання та довгострокове здоров’я, незважаючи на ці серйозні ревматичні захворювання.

Джерела:

●  Levy DM & Kamphuis S. Systemic Lupus Erythematosus in Children and Adolescents. Pediatr Clin North Am. 2012;59(2):345-364. [Key points about cSLE severity]

●  Aggarwal A, et al. Outcomes in juvenile onset lupus: single center cohort. Lupus. 2018;27(11):1867-75. [Organ involvement stats and infection outcomes]

●  Medscape – Petty RE, et al. Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. (2023 update) [Multisystem involvement, causes of mortality]

●  Ma H, et al. Features and risk factors of TTP in SLE. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:203. [TTP prevalence, characteristics in SLE]

●  Yokoyama T, et al. TTP with juvenile SLE – case report. Pediatr Rheumatol. 2024;22:106. [Pediatric TTP-SLE management insights]

●  Abdirakhmanova A, et al. MAS in pediatric SLE: diagnostic review. Front Med (Lausanne). 2021;8:621558. [MAS is severe, life-threatening in pSLE]

●  Kasap-Demir B, et al. Diffuse alveolar hemorrhage in juvenile SLE – case-based review. Mediterr J Rheumatol. 2022;33(1):124-129. [DAH incidence and mortality in jSLE]