Hodnocení opakujících se horeček (PFAPA/SURF a další)

1. Úvod

Horečka je jedním z nejčastějších příznaků v pediatrii a odhaduje se, že představuje přibližně třetinu všech návštěv dětí v primární zdravotní péči. U dětí je zvýšená tělesná teplota definována takto: rektální teplota nad 37,9 °C, axilární teplota nad 37 °C, teplota v ústech nad 37,5 °C a teplota v uších nad 37,9 °C u dětí mladších 11 let a nad 37,5 °C u dětí starších 11 let. V rámci pediatrické praxe lze horečku rozdělit do několika typů.

Samostatnou kategorii horečnatých stavů tvoří syndromy periodických nebo opakujících se horeček, které jsou klasifikovány jako autoinflamatorní onemocnění. Tyto poruchy jsou charakterizovány nadměrným zánětem zprostředkovaným vrozeným imunitním systémem, často s genetickou predispozicí. Aby byla splněna diagnostická kritéria, musí se v průběhu šesti měsíců vyskytnout alespoň tři epizody nevysvětlitelné horečky v intervalech delších než sedm dní. Epizody horečky jsou často vysoké (≥39 °C) a jejich intervaly mohou být pravidelné nebo nepravidelné. Mezi jednotlivými epizodami je dítě obvykle v pořádku a vykazuje normální růst. Během epizod horečky laboratorní nálezy ukazují leukocytózu a zvýšené markery akutní fáze zánětu, které se normalizují, když horečka ustoupí. Tyto syndromy obvykle začínají během prvních 10 let života, přičemž v mnoha případech je pozitivní rodinná anamnéza. Roli v predispozici může hrát také etnický původ.

2. Patogeneze

Autoinflamatorní onemocnění jsou klinické poruchy charakterizované opakovaným nebo přetrvávajícím zánětem (zvýšené reaktanty akutní fáze) a nedostatečnou primární patogenní úlohou adaptivní imunity (autoreaktivní T-lymfocyty nebo autoprotilátky), která je důsledkem nedostatečné regulace nebo dysregulace vrozené imunity. Tato onemocnění se projevují opakovanými epizodami systémového zánětu v důsledku intenzivní nespecifické zánětlivé aktivace bez známé nebo dostatečné příčiny. Z patogenetického hlediska je vrozený imunitní systém nespecificky nebo nedostatečně aktivován. Ke vzplanutí onemocnění může dojít v důsledku traumatu, imunizace, infekce, stresu atd. nebo bez zjevných spouštěčů.

Autoinflamatorní onemocnění lze rozdělit na monogenní (tj. způsobená mutací v jednom přesně definovaném genu) a polygenní. Do druhé skupiny patří stavy s klinickými a biologickými rysy autoinflamatorních onemocnění, u nichž není znám příčinný gen nebo geny (např. syndrom PFAPA, Schnitzlerův syndrom, systémová juvenilní idiopatická artritida), a také některá multifaktoriální onemocnění, která jsou polygenní, tj. definovaná komplexními interakcemi více genetických faktorů a faktorů prostředí, a nevykazují znaky mendelovského vzorce dědičnosti (např. dna, Behçetova choroba).

Většina známých monogenních autoinflamatorních onemocnění jsou ve skutečnosti inflammasomopatie, protože jsou výsledkem mutací v genech pro složky inflammasomu. Inflammasomopatie jsou výsledkem mutací genů spojených se složkami inflammasomů, intracelulárních multiproteinových komplexů, které se tvoří v cytoplazmě granulocytů a makrofágů jako odpověď na tzv. signály nebezpečí. Nebezpečné signály jsou ve skutečnosti různé extracelulární molekuly pocházející z mikroorganismů nebo poškozených buněk. Vazbou na příslušné receptory spouštějí zánětlivou kaskádu sestávající ze dvou kroků: první krok, „signál 1“, zprostředkovaný nukleárním faktorem kappa B (NF-kB), a druhý krok, „signál 2“, který vede k tvorbě inflammasomu. „Signál 1“ spouští transkripci složek inflammasomu, pro-interleukinu 18 a pro-interleukinu 1 beta (pro-IL-1β), prekurzoru interleukinu 1β (IL-1β). „Signál 2“, jak již bylo zmíněno, vede k tvorbě inflammasomu vedoucí k aktivaci kaspázy-1, která přeměňuje pro-IL-1β na IL-1β a pro-IL-18 na IL-18. Interleukiny 1β a 18 jsou aktivní formy, které opouštějí buňku a podněcují zánět (obr. 1).

Obrázek 1 Patogeneze inflammasomatóz. Krok 1 – vazba nebezpečných signálů na příslušné receptory. Krok 2 – transkripce složek inflammasomu, pro-interleukinu 18 a pro-interleukinu 1 beta. Krok 3 – tvorba inflammasomu. Krok 4 – aktivace kaspázy-1 a přeměna pro-IL-1β na IL-1β a pro-IL-18 na IL-18.

Legenda: ASC – apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruiting domain); Cox-2 – cyclooxygenase-2; DAMP – damage associated molecular pattern; IL- interleukin; IL-1Ra – interleukin-1 receptor antagonist; NK – natural killer; NOD – nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors; NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell; PAMP – pathogen-associated molecular pattern; Phl – phospholipase; PGE2 – prostaglandin E2; PRR – pattern recognition receptor; PSTPIP1 – proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1; TNF – tumor necrosis factor.

U různých inflammasomů jsou mutovány různé geny pro různé inflammasomy: NRLP3 (syndromy periodické horečky spojené s kryopirinem), NRLC4 (syndrom aktivace makrofágů, syndrom enterokolitidy a sebezánětu), NLRP12 (FCAS2, tj. familiární chladový zánětlivý syndrom 2). Uvedené mutace vedou k nadprodukci prozánětlivých cytokinů, především IL-1, ale také IL6, IL-18 a TNF-α (tumor nekrotizující faktor α). Familiární středomořská horečka je důsledkem mutace pyrinového genu. Deficit mevalonátkinázy (dříve známý jako hyper-IgD syndrom) je také důsledkem nadměrné stimulace pyrinu a nadprodukce IL-1. Mutace genu TNFRSF1A rovněž vedou k nadměrné aktivaci inflammasomu. Nejčastějšími klinickými nálezy u inflammasomatóz jsou horečka (většinou periodická), vyrážka, serozitida, hepatosplenomegalie a lymfadenopatie. Základem léčby u většiny těchto poruch jsou inhibitory IL-1.

3. Klinické projevy

Do této skupiny onemocnění patří monogenní syndromy periodické horečky (tj. familiární středomořská horečka, deficience mevalonátkinázy, periodická horečka spojená s TNF-receptory, periodická horečka spojená s cyropirinem), které byly vlastně prvními popsanými příklady autoinflamatorních onemocnění.

Na základě délky trvání epizody lze syndromy periodické horečky rozdělit do následujících kategorií:

• Krátké epizody (24-48 hodin): Familiární středomořská horečka (FMF)
• Středně dlouhé epizody (4-7 dní): Deficit mevalonátkinázy (MKD)
• Prodloužené epizody: Periodický syndrom spojený s receptorem TNF (TRAPS)

V březnu 2017 na konsenzuální konferenci v Janově skupina odborníků složená z kliniků a genetiků stanovila nový soubor klasifikačních a klinických kritérií pro dědičné syndromy periodické horečky a syndrom PFAPA. Nová kritéria, známá jako kritéria Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), se používají v klinickém a epidemiologickém výzkumu a jsou uvedena v tabulkách 1 a 2. Podle těchto kritérií musí být u každého onemocnění potvrzena genová mutace. Pokud je genová mutace patogenní nebo je její patogenita vysoce pravděpodobná, musí být pro diagnózu splněno méně klinických parametrů; opačně je tomu v případě, že mutace není prokázána jako patogenní nebo je její patogenita nepravděpodobná. Výše uvedená skupina odborníků rovněž stanovila klinická kritéria, která nejsou založena na testování genů a lze je používat v každodenní klinické praxi. Vzhledem k tomu, že periodické syndromy spojené s kryopyrinem (CAPS) se projevují v širokém klinickém spektru od mírných až po závažné stavy (v pořadí podle závažnosti: familiární chladový autoinflamatorní syndrom (FCAS), Muckle-Wellsův syndrom, multisystémové zánětlivé onemocnění novorozenců/chronický infantilní neurologický kožní kloubní syndrom (NOMID/CINCA)), jsou shrnuta v tabulce 3. V tabulce 3 jsou uvedena následující kritéria.

Tabulka 1 Kritéria klasifikace Eurofever/PRINTO pro dědičné recidivující horečky

Legenda: FMF: familiární středomořská horečka; MKD: deficience mevalonátkinázy; TRAPS: periodický syndrom spojený s receptorem pro tumor nekrotizující faktor; CAPS: periodické syndromy spojené s kryopyrinem.

Tabulka 2 Kritéria klinické klasifikace Eurofever/PRINTO pro dědičné recidivující horečky a PFAPA

Legenda: FMF: familiární středomořská horečka; MKD: deficit mevalonátkinázy; TRAPS: periodický syndrom spojený s receptorem pro tumor nekrotizující faktor; CAPS: periodický syndrom spojený s kryopyrinem; PFAPA: periodická horečka, aftózní stomatitida, faryngitida a cervikální adenitida.

Tabulka 3 Srovnávací pohled na poruchy v rámci periodických syndromů spojených s kryopyrinem

Legenda: FCAS: familiární chladový autoinflamatorní syndrom; WS: Muckle-Wellsův syndrom; NOMID/CINCA: neonatální multisystémové zánětlivé onemocnění / chronický infantilní neurologický kožní kloubní syndrom.

Ačkoli se nejedná o monogenní onemocnění jako ostatní zmíněné stavy, syndrom PFAPA (periodická horečka, aftózní stomatitida, faryngitida, cervikální adenitida) tradičně patří do skupiny syndromů periodické horečky a ve skutečnosti je nejčastějším typem syndromů periodické horečky. Obvykle začíná před pátým rokem věku, epizody horečky trvají tři až pět dní a objevují se přibližně každých 28 dní. Epizody mohou být doprovázeny aftózní stomatitidou, tonzilofaryngitidou a krční lymfadenitidou.

Syndrom nediferencované rekurentní horečky (SURF) zahrnuje rozmanitou škálu autoinflamatorních stavů, které se vyznačují epizodickým, samovolně se vracejícím systémovým zánětem bez potvrzené genetické diagnózy. Stále častěji je identifikován u jedinců s opakující se horečkou poté, co byly vyloučeny primární dědičné syndromy periodické horečky a syndrom PFAPA. Nedávná zjištění naznačují, že SURF může postihovat více orgánových systémů a že značná část postižených jedinců vykazuje úplnou nebo částečnou odpověď na kolchicin – což není tak běžně pozorováno u syndromu PFAPA.

4. Kdy máme podezření na autoinflamatorní onemocnění?

Vzhledem k tomu, že existuje mnoho autoinflamatorních stavů, které se projevují širokým spektrem příznaků a symptomů, které se mohou překrývat s příznaky různých autoimunitních onemocnění a imunodeficiencí, a protože se jedná o vzácné poruchy, je mnohem důležitější vědět, kdy je možné mít podezření na autoinflamatorní onemocnění, než znát podrobně vše o jedné jednotce. Podezření by mělo být vysloveno u pacientů s periodickými a opakujícími se horečkami, když byly vyloučeny infekční, autoimunitní a maligní choroby. Některá autoinflamatorní onemocnění mají prvky imunodeficience způsobující recidivující infekce. Také je dobré vědět, že některá autoinflamatorní onemocnění se projevují bez horečky, tudíž nepřítomnost horečky není vylučujícím kritériem.

Cennými lékařskými údaji jsou věk vzniku onemocnění, etnický původ a rodinná anamnéza. Ačkoli většina těchto onemocnění začíná v dětství, některá se mohou poprvé projevit v dospělosti. Většina těchto onemocnění není striktně geograficky nebo etnicky vázána; také vzhledem k tomu, že mnoho z nich je způsobeno mutacemi de novo nebo somatickými mutacemi, bude v takových případech rodinná anamnéza nevýrazná. Téměř všechna autoinflamatorní onemocnění mohou být vyvolána stresem nebo infekcí; dalšími spouštěcími faktory mohou být chlad, drobné trauma, těhotenství, menstruace, očkování a cvičení.

Zánět kůže je třeba považovat za „červenou vlajku“, protože téměř všechny tyto poruchy postihují kůži. Protože změny nejsou patognomonické, je nutné provést kožní biopsii. Mezi častější kožní projevy patří nesvědivé změny podobné kopřivce, refrakterní na antihistaminika, s neutrofilními infiltráty na histologii. Lze je nalézt u CAPS a Schnitzlerova syndromu. Pustulózní dermatózy se vyskytují u Behçetovy choroby a CRMO. Bolestivé ulcerace a pyoderma gangrenosum jsou součástí syndromu PAPA a velmi časných zánětlivých střevních onemocnění. Granulomatózní změny se vyskytují u Blauova syndromu. Interferonopatie jsou charakterizovány vaskulopatiemi, panikulitidou, lipoatrofií a změnami podobnými omrzlinám, zejména na končetinách. U pacientů s FMF a TRAPS jsou časté plaky.

Muskuloskeletální projevy, jako je trvalá nebo přechodná artritida, synovitida, osteitida a osteomyelitida, zejména v případech sterilního pyogenního zánětu, by měly vyvolat podezření na autoinflamatorní stav. U těžkých forem CAPS a u syndromu DIRA lze pozorovat deformace kostí a paličkovitost prstů. Lytické a sklerotické kostní léze jsou součástí CRMO. Monoartritida je běžná u FMF a PAPA syndromu a polyartritida u sJIA a deficitu mevalonátkinázy. Intenzivní myalgie je charakteristická pro FMF a TRAPS.

Oční projevy zahrnují konjunktivitidu, periorbitální edém a uveitidu, které se vyskytují ve většině případů CAPS a TRAPS. Behçet a NOMID způsobují nejzávažnější oční patologii, která může vyústit ve slepotu.

Gastrointestinální projevy zahrnují bolesti břicha, průjmy, afty a slizniční ulcerace. U FMF a TRAPS je častá peritonitida. Průjem je častý u deficitu mevalonátkinázy, syndromu aktivace makrofágů a velmi časného zánětlivého střevního onemocnění.

Spektrum neurologických poruch je široké – vaskulitida (Behçetova choroba), ztráta sluchu (CAPS), psychomotorická retardace (NOMID, interferonopatie). Křeče jsou časté u většiny syndromů periodické horečky.

5. Úvodní hodnocení

Prvním krokem při hodnocení opakujících se horeček je získání podrobné anamnézy, která by měla zahrnovat:

• Průběh horečky (trvání, frekvence, periodicita a odeznění bez léčby)
• Přidružené příznaky (např. faryngitida, afty, adenopatie, vyrážka, artralgie, bolesti břicha, únava)
• Podobné horečnaté příhody, autoimunitní nebo autoinflamatorní onemocnění v rodinné anamnéze
• Reakce na antipyretika a léčbu kortikosteroidy
• Expozice prostředí, nedávné infekce a cestovní anamnéza
• Hodnocení růstu a vývoje

Při pečlivém fyzikálním vyšetření je třeba zjistit známky chronického onemocnění, lymfadenopatii, hepatosplenomegalii, slizniční léze a postižení kloubů.

V případech, kdy horečky mají předvídatelný cyklický průběh, je třeba důrazně zvážit syndrom periodické horečky.

5.1. Šetření v první linii

Cílem vyšetření první linie u recidivujících horeček je vyloučit infekční, zánětlivé a hematologické příčiny. Doporučené laboratorní testy zahrnují:

• Kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem
• Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) a C-reaktivní protein (CRP)
• Sérový feritin (zvýšený u systémové JIA a hemofagocytární lymfohistiocytózy)
• Hladiny imunoglobulinů (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Krevní kultury při febrilních epizodách
• Analýza moči a kultivace moči
• Funkční testy jater a ledvin
• Analýza stolice na okultní krev a infekční patogeny

V závislosti na klinickém podezření mohou být odůvodněny další testy, jako je tuberkulinový kožní test (TST) nebo test na uvolňování interferonu gama (IGRA) na tuberkulózu a virové sérologie (EBV, CMV, adenovirus, enterovirus, parvovirus B19).

Laboratorní abnormality, jako je leukocytóza, zvýšený CRP, zrychlený ESR a trombocytóza, jsou během epizod onemocnění běžné. Někteří pacienti však mají během exacerbací pouze mírné zvýšení CRP, lymfopenii a leukopenii. Nevysvětlitelné zvýšení zánětlivých markerů, i když nejsou přítomny žádné jiné příznaky, by mělo vyvolat podezření na autoinflamatorní onemocnění.

Při vyšetření pacienta s podezřením na autoinflamatorní onemocnění je nutné vyloučit infekci, malignitu, imunodeficienci a revmatické onemocnění. Měl by být nařízen rutinní laboratorní panel sestávající z kompletního krevního obrazu s diferenciálem a periferního nátěru, ESR, CRP, elektrolytů, močoviny, kreatininu, LFT, vyšetření moči, kyseliny močové a LDH. Počáteční mikrobiologické vyšetření se skládá z výtěru z krku, kultivace krve, kultivace moči, sérologie EBV, sérologie CMV, testu na HIV a testu na tuberkulózu. Při počátečním vyšetření je důležitý rentgen hrudníku a ultrazvuk břicha.

Pacienti by měli být sledováni z hlediska rozvoje amyloidózy sledováním proteinurie a mikroalbuminurie.

5.2. Šetření druhé úrovně

Pokud je vyšetření první linie neprůkazné a podezření na autoinflamatorní onemocnění přetrvává, může být nutné provést vyšetření druhé úrovně:

• Sekvenování nové generace (NGS) pro panely autoinflamatorních genů
• Sérový amyloid A (SAA) pro chronický zánět a riziko amyloidózy
• Rozšířený panel autoimunity (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNA)
• Aspirace kostní dřeně při podezření na leukémii nebo HLH.

Pokud jsou k dispozici, lze hodnotit proteiny SAA a S100. Negativní reakce na lokální chladovou výzvu, jako je test s kostkami ledu, pomáhá odlišit FCAS od chladové kopřivky. U pacientů se středně těžkou (MWS) nebo těžkou (NOMID/CINCA) formou onemocnění se často vyskytuje progresivní senzorineurální ztráta sluchu. V době stanovení diagnózy by měli všichni jedinci s CAPS podstoupit vyšetření na štěrbinové lampě a zhodnocení sítnice. Vysoké hladiny cirkulujícího imunoglobulinu D byly kdysi považovány za klíčový znak syndromu Hyper IgD, mají však omezenou diagnostickou senzitivitu a specificitu. Naproti tomu zvýšené hladiny mevalonátu v moči během vzplanutí onemocnění – způsobené sníženou aktivitou enzymu MVK a hromaděním kyseliny mevalonové – jsou pro MKD specifičtější a mohou pomoci při potvrzení diagnózy.

Měly by být také provedeny imunoserologické testy (ANA, ANCA). V závislosti na příznacích a diferenciální diagnóze lze provést další testy: aspiraci kloubů (k vyloučení septické artritidy), kožní biopsii, audiometrii (při podezření na CAPS), celotělovou MRI (SAPHO, CRMO), ultrazvuk srdce (FMF, TRAPS), lumbální punkci (CAPS) atd.

Zobrazovací vyšetření, jako je echokardiografie, MRI nebo PET-CT, mohou být ve vybraných případech opodstatněná, zejména při podezření na systémový zánět.

Genetické testování hraje zásadní roli při diagnostice monogenních autoinflamatorních onemocnění. Sekvenování nové generace (NGS) umožňuje analýzu:

• Panely genů zahrnující více kandidátních genů

• Sekvenování celého exomu nebo celého genomu, pokud je požadována širší analýza

Genetické varianty identifikované sekvenováním jsou klasifikovány jako:

• Patogenní (způsobující onemocnění)

• Pravděpodobně patogenní

• Varianty s nejistým klinickým významem

• Pravděpodobně benigní

• Benigní

Přímý diagnostický a terapeutický význam mají pouze patogenní a pravděpodobně patogenní varianty. Pokročilé sekvenační technologie, jako je NGS, se široce rozšířily a postupně nahradily tradiční metodu Sangerova sekvenování, která analyzuje geny jednotlivě. V důsledku toho je NGS obecně preferovaným přístupem. Ve specifických případech – například když má pacient známé rodinné onemocnění nebo se u něj projevují charakteristické příznaky nemoci – však může být nákladově efektivnějším řešením sekvenování jednoho genu podle Sandera. Standardní pokrytí NGS nemusí vždy odhalit somatické mutace, což vyžaduje hloubkové sekvenování, ačkoli tato specializovaná analýza nemusí být dostupná všem poskytovatelům zdravotní péče. Pokud rutinní genetické testování nepřinese definitivní diagnózu, měli by být pacienti odkázáni na specializovaná výzkumná centra s odbornými znalostmi v oblasti molekulární diagnostiky.

Odkazy:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.