Objava Za zdravstvene strokovnjake

Bolezen, povezana s hiper IgG4

2025-11-06 - 11:20

Kaj je to?

Pri ljudeh protitelesa razvrščamo v pet glavnih skupin glede na območje Fc (fragment, ki se kristalizira): IgM, IgD, IgE, IgA in IgG.

IgG ima štiri podrazrede (IgG1, IgG2, IgG3 in IgG4), ki so razvrščeni po relativnem številu. IgG1 je najbolj razširjen, sledijo mu IgG2, IgG3 in nazadnje IgG4, ki je najmanj razširjen. Vendar lahko v nekaterih primerih – zlasti pri kronični ali ponavljajoči se izpostavljenosti antigenom – v imunskem odzivu prevladuje IgG4.

Za razliko od drugih podrazredov IgG ima IgG4 posebne lastnosti, zaradi katerih je bil uvrščen med protivnetna, “benigna” protitelesa z možnimi koristmi pri alergijskih stanjih. Vendar pa novi dokazi kažejo, da lahko IgG4 prispeva tudi k patologiji bolezni pri različnih stanjih, vključno z avtoimunskimi boleznimi (IgG4-AID), tumorsko imunologijo in z IgG4 povezano boleznijo (IgG4-RD).

Z IgG4 povezana bolezen (IgG4-RD) je večorganska fibro-vnetna bolezen, za katero so značilne tumorjem podobne spremembe neznanega izvora in specifične histopatološke značilnosti.

Kakšni so simptomi?

Najpogosteje prizadeti organi so trebušna slinavka, ledvice, orbitalni adneksi, žleze slinavke in retroperitoneum.

Simptomi se razlikujejo glede na prizadete organe in resnost bolezni. V 60-90 % primerov je prizadetost več organov. Bolezen se običajno pojavi subakutno, pogosto s povečanjem organov, včasih pa se lahko odkrije naključno s slikovnimi ali laboratorijskimi preiskavami (npr. biokemija in imunopatologija).

Tubulointersticijski nefritis, povezan z IgG4-RD, se lahko na slikovnih posnetkih kaže kot masi podobne spremembe, ki jih spremlja akutna ali kronična ledvična odpoved. V anamnezi se pogosto pojavljajo alergije, pri približno 40 % bolnikov se pojavijo stanja, kot so atopija, bronhialna astma ali sinusitis. Bolezen lahko na začetku prizadene enega ali več organov, pozneje pa lahko zajame dodatne organe, zaradi česar je potrebno natančno spremljanje.

Ker lahko IgG4-RD prizadene skoraj vse organe, je pojavnost simptomov zelo raznolika. Stanje prizadene predvsem starejše moške, čeprav so bili dokumentirani tudi redki primeri pri otrocih. Če pediatričnih primerov ne prepoznamo, se lahko zdravljenje zavleče, kar lahko privede do slabših rezultatov.

Kako se diagnosticira?

Diagnoza temelji na kombinaciji klinične slike in histopatoloških izvidov. Na voljo so tri glavna diagnostična merila:

Merila klinike Mayo HISORt za diagnosticiranje avtoimunskega pankreatitisa (AIP) (Tabela 1)
Japonska merila za celovito klinično diagnostiko (CCD) za IgG4-RD (preglednica 2)
Merila za razvrstitev IgG4-RD po American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism iz leta 2019 (Tabela3)

Približno 20 % prijavljenih pediatričnih primerov ustreza klasifikaciji IgG4-RD ali celovitim diagnostičnim merilom. Zdravniki morajo skrbno razlikovati med IgG4-RD in drugimi boleznimi s podobnimi znaki.

Preglednica 1 – Kriteriji HISORt klinike Mayo za diagnozo AIP
Histopatologija (zahteva se eno ali obe merili)	Značilni pojavi v biopsijskem ali resekcijskem materialu.*
	Vsaj deset lgG4-pozitivnih plazemskih celic na polje velike moči v območjih limfoplazmocitnega infiltrata.
Slikanje in serologija (potrebna so 3 merila)	Difuzno povečana trebušna slinavka z zakasnitvijo in ojačitvijo “robov”.
	Nepravilen pankreatični vod.
	Povečana koncentracija IgG4 v serumu.
Odziv na zdravljenje s steroidi (potrebna so 3 merila)	Nepojasnjena bolezen trebušne slinavke po popolnem kliničnem pregledu – vključno z izključitvijo raka.
	Povečana koncentracija IgG4 v serumu in/ali prizadetost zunajpankreatičnih organov s povečanim številom tkivnih lgG4-pozitivnih plazemskih celic.
	Razrešitev ali izrazito izboljšanje bolezni ob zdravljenju s steroidi.
*To vključuje limfoplazmocitni infiltrat, fibrozo “storiform” in obliterativni flebitis; sam infiltrat vnetnih celic ne zadostuje za izpolnitev tega merila.(Povzeto po Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabela 2 – Japonska merila za celovito klinično diagnostiko (CCD) za IgG-4RD

1. Klinični pregled, ki kaže značilno difuzno/lokalizirano oteklino ali maso v enem ali več organih

2. Hematološka preiskava pokaže povišane koncentracije lgG4 v serumu (več kot 135 mg/dl)

3. Histopatološki pregled pokaže:

Opazna limfocitna in plazmocitna infiltracija ter fibroza.

Infiltracija plazemskih celic IgG4 +: razmerje celic IgG4 +/ IgG + več kot 40 % in več kot 10 plazemskih celic IgG4 +/HPF

Dokončno: 1 + 2 + 3 Verjetno: 1 + 3 Verjetno: 1 + 2

(Povzeto po Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabela 3 – Merila za razvrščanje bolezni, povezanih z IgG4, po American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2019
Korak	Kategorična ocena ali številčna utež
Korak 1. Vstopna merila	Da^bali Ne
Značilna^aklinična ali radiološka prizadetost tipičnega organa (npr. trebušne slinavke, žlez slinavk, žolčnih vodov, očnic, ledvic, pljuč, aorte, retroperitoneja, pahimeningov ali ščitnice [Riedelov tiroiditis]) ALI patološki dokaz vnetnega procesa z limfoplazmatskim infiltratom nejasne etiologije v enem od teh istih organov
Korak 2. Merila za izključitev: področja in postavke ^c	Da ali Ne^d
Klinično: VročinaNi objektivnega odziva na glukokortikoide
Serološka preiskava:Levkopenija in trombocitopenija brez razlagePeriferna eozinofilijaPozitivna antinevtrofilna citoplazemska protitelesa (zlasti proti proteinazi 3 ali mieloperoksidazi)Pozitivna protitelesa SSA/Ro ali SSB/LaPozitivna dvoverižna DNA, RNP ali protitelesa SmDruga za bolezen značilna avtoprotitelesaKrioglobulinemija
Radiološki:Znani radiološki izvidi, sumljivi na malignost ali okužbo, ki niso bili dovolj raziskaniHitro radiološko napredovanjeNenormalnosti dolgih kosti, ki so skladne z Erdheim-Chesterjevo boleznijoSplenomegalija
Patološko:celični infiltrati, ki kažejo na malignost in niso bili dovolj dobro ovrednoteniOznačevalci, skladni z vnetnim miofibroblastičnim tumorjemIzrazito nevtrofilno vnetjeNekrotizirajoči vaskulitisIzrazita nekrozaPredvsem granulomatozno vnetjePatološke značilnosti makrofagne/histiocitne motnje
Znana diagnoza naslednjih bolezni:Multicentrična Castlemanova bolezenCrohnova bolezen ali ulcerozni kolitis (če je prisotna samo bolezen trebušne slinavke in žolčnika).Hashimotov tiroiditis (če je prizadeta le ščitnica)
*Če primer izpolnjuje vstopna merila in ne izpolnjuje meril za izključitev, nadaljujte s korakom 3.*
Korak 3. Merila za vključitev: področja in postavke^e
Histopatologija:Neinformativna biopsijaGost limfocitni infiltratGost limfocitni infiltrat in obliterativni flebitisGosti limfocitni infiltrat in storiformna fibroza z obliterativnim flebitisom ali brez njega	0+4+6+13
Imunobarvanje ^f	0-16, kot sledi:Dodeljena utež je 0, če je razmerje IgG4+:IgG+ 0-40 % ali nedoločljivo in je število celic IgG4+/hpf 0-9^.(gDodeljena utež je 7, če razmerje IgG4+:IgG+ je ≥41 % in število celic IgG4+/hpf je 0-9 ali nedoločljivo; ali 2) razmerje IgG4+:IgG+ je 0-40 % ali nedoločljivo in število celic IgG4+/hpf je ≥10 ali nedoločljivo.Dodeljena utež je 14, če 1) razmerje IgG4+:IgG+ je 41-70 % in število celic IgG4+/hpf je ≥10; ali 2) razmerje IgG4+:IgG+ je ≥ 71 % in število celic IgG4+/hpf je 10-50.Dodeljena utež je 16, če je razmerje IgG4+:IgG+ ≥ 71 % in število celic IgG4+/hpf ≥ 51.
Koncentracija IgG4 v serumu:Običajno ali ni preverjeno> Normalno, vendar <2× zgornja meja normale2-5× zgornja meja normale>5× zgornja meja normale	0+4+6+11
Obojestranske solzne, parotidne, sublingvalne in submandibularne žleze:Brez vključenih žlezVključen je en sklop žlezVključena sta dva ali več sklopov žlez	0+6+14
Prsni koš:Ni preverjeno ali ni prisotna nobena od naštetih postavkPeribronhovaskularne in septalne zadebelitveParavertebralni pas podoben mehkemu tkivu v prsnem košu	0+4+10
trebušna slinavka in žolčno drevo:Ni preverjeno ali ni prisotna nobena od naštetih postavkDifuzno povečanje trebušne slinavke (izguba lobulacij)Difuzno povečanje trebušne slinavke in kapsuli podoben rob z zmanjšano ojačitvijoPrizadetost trebušne slinavke (katera koli od zgornjih) in žolčnika	0+8+11+19
Ledvice:Ni preverjeno ali ni prisotna nobena od naštetih postavkHipokomplementemijaZgostitev ledvične medenice/mehko tkivoBilateralna območja z nizko gostoto ledvične skorje	0+6+8+10
Retroperitonej:Ni preverjeno ali ni prisotna nobena od naštetih postavkDifuzna zadebelitev stene trebušne aorteCirkumferentno ali anterolateralno mehko tkivo okoli infrarenalne aorte ali iliakalnih arterij	0+4+8
Korak 4: Skupno število točk za vključitev
*Primer izpolnjuje merila za razvrstitev za IgG4-RD, če so izpolnjena vstopna merila, ni izključitvenih meril in je skupno število točk ≥ 20.*
^aNanaša se na povečanje ali tumorju podobno maso v prizadetem organu, razen v: 1) žolčnih vodih, kjer je značilna zožitev, 2) aorti, kjer je značilna zadebelitev stene ali anevrizmatska dilatacija, in 3) pljučih, kjer je pogosta zadebelitev bronhovaskularnih snopov.^bČe vstopna merila niso izpolnjena, se bolnika ne more nadalje obravnavati kot bolnika z boleznijo, povezano z IgG4 (IgG4-RD).^cOcena prisotnosti izključitvenih meril mora biti individualna glede na klinični scenarij bolnika.^dČe so izpolnjena merila za izključitev, se bolnika ne more več obravnavati kot bolnika z IgG4-RD.^eV vsaki domeni se točkuje samo postavka z najvišjo utežjo.^fBiopsija iz bezgavk, sluznice gastrointestinalnega trakta in kože ni sprejemljiva za uporabo pri tehtanju domene imunobarvanja.^g“Nedoločen” se nanaša na stanje, v katerem patolog ne more jasno določiti števila pozitivno obarvanih celic v infiltratu, vendar še vedno lahko ugotovi, da je število celic vsaj 10/high-power field (hpf). Zaradi številnih razlogov, ki se najpogosteje nanašajo na kakovost imunobarvanja, patologi včasih ne morejo natančno prešteti števila plazemskih celic IgG4+, vendar lahko kljub temu z gotovostjo razvrstijo primere v ustrezno kategorijo rezultatov imunobarvanja.
(Povzeto po Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Laboratorijska diagnoza

V 70-80 % primerov je ugotovljena povišana raven IgG4 v serumu (> 1,4 g/L).
Raven IgG4, ki presega dvakratno zgornjo mejo normale (> 280 mg/dl), je 99-odstotno specifična za IgG4-RD.
Vendar povišane vrednosti IgG4 niso značilne za IgG4-RD; približno 5 % zdravih posameznikov in 10 % bolnikov z malignomi trebušne slinavke in žolčnika, okužbami ali vnetnimi boleznimi ima lahko tudi povišane vrednosti IgG4.
Pri bolnikih s prizadetostjo več organov so koncentracije IgG4 običajno višje, čeprav normalne vrednosti ne izključujejo bolezni.

Radiološka diagnoza

Samo s slikovnimi preiskavami ni mogoče zanesljivo razlikovati med maligno in benigno boleznijo v prizadetih organih.

Endoskopski postopki

Endoskopska retrogradna holangiopankreatografija (ERCP) in endoskopski ultrazvok (EUS) sta lahko uporabna za pridobivanje vzorcev tkiva za histopatološko oceno.

Histopatologija

Značilne histološke značilnosti IgG4-RD vključujejo:

Limfoplazmocitna infiltracija
fibroza v obliki stožca (značilen je vrtinčast vzorec fibroze).
Obliterativni flebitis (vnetje in obliteracija malih ven)

Diferencialne diagnoze

IgG4-RD je treba razlikovati od:

Maligni tumorji (npr. rak, limfom)
Druge vnetne ali avtoimunske bolezni, vključno z:
- Sjögrenov sindrom
- Primarni sklerozirajoči holangitis
- Castlemanova bolezen
- Sekundarna retroperitonealna fibroza
- Wegenerjeva granulomatoza (granulomatoza s poliangiitisom)
- Sarkoidoza
- Churg-Straussov sindrom (eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom)

Kako se zdravi?

Zdravljenje se razlikuje glede na prizadetost organov in resnost bolezni. Glavne terapevtske strategije vključujejo:

Steroidi
Imunosupresivi
Kirurški posegi
Biološka zdravila

Steroidna terapija

Glukokortikoidi so zdravilo prvega izbora za IgG4-RD. Prednizolon ali prednizon se običajno predpisuje v odmerkih od 0,5 do 2 mg/kg/dan, pri čemer je treba zmanjšati odmerke za obdobje od 4 tednov do 6 mesecev.Steroidi so zelo učinkoviti pri obvladovanju simptomov in napredovanja bolezni, vendar se pogosto pojavijo recidivi, zlasti med zmanjševanjem odmerka ali po prekinitvi zdravljenja.

V primeru ponovitve bolezni je treba ponovno uvesti steroide ali dodati imunosupresiv.
Visoki odmerki steroidov (npr. intravensko pulzno zdravljenje z metilprednizolonom) so rezervirani za hude ali refraktarne primere.

Imunosupresivi

Uporablja se kot steroidno varčno zdravilo ali pri bolnikih, ki se ne odzivajo ustrezno na steroide.

Azatioprin (0,5-2,5 mg/kg/dan) je najpogosteje predpisan imunosupresiv, pogosto v kombinaciji s steroidi.
Mikofenolat mofetil (MMF) je drugo najpogosteje uporabljeno zdravilo, zlasti pri orbitalni bolezni. Kombinacija MMF in steroidov je učinkovita pri orbitalnih pseudotumorjih, proptozi in prizadetosti solzne žleze z minimalnim tveganjem ponovitve bolezni.
Drugi redkeje uporabljeni agensi so metotreksat, sirolimus in ciklosporin.

Kirurški poseg

Operacija se uporablja predvsem pri lokaliziranih boleznih (npr. orbitalnih psevdotumorjih, žleznih zasevkih ali masah mehkih tkiv) ali v diagnostične namene. V nekaterih primerih lahko sama operacija povzroči popolno remisijo brez nadaljnjega farmakološkega zdravljenja.

Biološka zdravila

V refraktarnih primerih se uporabljajo monoklonska protitelesa, kot so rituksimab, adalimumab, infliksimab in intravenski imunoglobulini.

Kemoterapevtiki

V hudih primerih se lahko uporabi ciklofosfamid.

Reference:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.