Pediatrična trombotična mikroangiopatija (TMA) in antifosfolipidni antitelo sindrom (APLA): klinični povzetek bolnišničnega zdravljenja

Uvod

Trombozna mikroangiopatija (TMA) in antifosfolipidni sindrom (APLA, imenovan tudi antifosfolipidni sindrom ali APS) sta ločeni trombozni motnji, ki lahko prizadenejo otroke s hudimi, življenjsko nevarnimi posledicami. TMA je zaznamovana z mikroangiopatsko hemolitično anemijo, trombocitopenijo in ishemijo organov, ki jo povzročajo mikrotrombi v kapilarah in arterijah. APLA je avtoimunska bolezen, ki poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov, pri čemer se trombotični dogodki (bodisi arterijski ali venski) pojavijo v prisotnosti vztrajnih antifosfolipidnih protiteles. Obe bolezni sta pri otrocih redki, vendar ju je treba hitro prepoznati in zdraviti. Ta povzetek poudarja epidemiologijo, klinične znake, diagnostične metode, strategije obravnave, specifične za pediatrijo, in kdaj je treba vključiti pediatrične revmatologe in druge specialiste, da se usmerja osebje, ki zagotavlja neposredno bolnišnično oskrbo.

Trombozna mikroangiopatija pri otrocih

Epidemiologija in klinična slika

TMA pri otrocih najpogosteje povzroča hemolitično-uremični sindrom (HUS). Tipični HUS (HUS, povezan z E. coli, ki proizvaja toksin Shiga, STEC-HUS) predstavlja veliko večino pediatričnih primerov (približno 90 %). Prizadene predvsem majhne otroke, z največjo incidenco pri otrocih, mlajših od 5 let, in povprečno starostjo okoli 3 let, pogosto po prodromu krvavega driska. Hemolitično-uremični sindrom, povezan s Streptococcus pneumoniae (Sp-HUS), je glavni vzrok za atipični hemolitično-uremični sindrom (HUS) brez driske pri otrocih, ki predstavlja približno 5 % primerov in se običajno pojavi v povezavi z invazivnimi pnevmokoknimi okužbami (npr. pljučnica ali meningitis). Komplementno posredovani HUS (atipični HUS) in druge redke genetske vzroke (npr. okvare metabolizma kobalamina, mutacije DGKE) predstavljajo preostalih približno 5 % pediatričnih primerov HUS. Trombozična trombocitopenska purpura (TTP), ki jo povzroča pomanjkanje ADAMTS13, je v otroštvu izredno redka, z letno incidenco približno 0,2 na milijon. Ko se TTP pojavi v pediatriji, se običajno pojavi v adolescenci, pri čemer primeri, ki se pojavijo v otroštvu, predstavljajo manj kot 10 % vseh primerov TTP.

Klinično se pediatrična TMA običajno kaže s triado mikroangiopatske hemolitične anemije (MAHA), trombocitopenije in poškodbe organov (pogosto akutne poškodbe ledvic). Otroci s STEC-HUS pogosto kažejo utrujenost, bledost in petehije/modrice nekaj dni po driski, ki napredujejo v oligurijo ali edem zaradi akutne ledvične odpovedi. Nevrološki simptomi (krči, spremenjeno duševno stanje) so pri HUS manj pogosti, vendar lahko pomenijo opozorilni znak za TTP. TTP se klasično kaže z izrazitejšo nevrološko prizadetostjo (glavobol, zmedenost, možganska kap, krči) in manj hudo odpovedjo ledvic. Pri TTP se lahko pojavi povišana telesna temperatura, vendar je pogosto nepopolna „pentada“ (MAHA, trombocitopenija, AKI, povišana telesna temperatura, nevrološki znaki). Sp-HUS je treba upoštevati pri majhnih otrocih s pnevmokokno sepsijo ali pljučnico, pri katerih se pojavi hemoliza in odpoved ledvic. TMA, povezana s presaditvijo, je drug primer – otroci, ki so prejeli presaditev hematopoetskih matičnih celic ali trdnih organov, lahko razvijejo TMA kot zaplet, običajno med bolnišničnim zdravljenjem.

Diagnostične preiskave in diferencialna diagnoza

Pri začetni oceni otroka s sumom na trombotično mikroangiopatijo (TMA) je treba dati prednost potrditvi mikroangiopatskega procesa in nujni razlikovanju med različnimi etiologijami TMA. Ključni testi vključujejo popolno krvno sliko (pričakujemo anemijo in trombocitopenijo), periferni krvni nanos (skistociti in fragmentirane rdeče krvničke potrjujejo MAHA), laboratorijske teste za hemolizo (povišana laktatna dehidrogenaza, nizek haptoglobin, povišan indirektni bilirubin in negativen direktni Coombsov test) in teste ledvične funkcije (BUN in kreatinin). Nujna je takojšnja ocena za HUS, povezano s toksinom Shiga – pošljite kulturo blata ali PCR za toksin Shiga, če je v anamnezi prisotna driska. Če je prisotna pljučnica ali invazivna pnevmokokna okužba, opravite test za HUS, povezano s Streptococcus pneumoniae (npr. Coombsov test je pogosto pozitiven zaradi izpostavljenosti T-antigenu v Sp-HUS). Za oceno TTP je treba nujno poslati aktivnost ADAMTS13; če je aktivnost zelo nizka (<10 %) z zaviralcem, to podpira diagnozo imunskega TTP. Če obstaja sum na atipični HUS, so lahko indicirane študije komplementa (vključno z ravnmi C3 in C4 ter presejanjem za avtoprotitelesa faktorja H) in genetsko testiranje za mutacije v genih, ki uravnavajo komplement. Vendar pa ti rezultati običajno trajajo dlje. V kritičnih primerih ne odlašajte z zdravljenjem, medtem ko čakate na te potrditvene teste – namesto tega začnite predpostavljeno zdravljenje na podlagi najverjetnejše diagnoze (glejte Obravnava).

Diferencialna diagnoza pediatrične TMA vključuje druge stanje, ki povzročajo MAHA ali trombocitopenijo:

●  Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC) in trombotična mikroangiopatija (TMA) lahko povzročita mikroangiopatsko hemolizo in ishemijo organov. DIC (pogosto posledica sepse, malignosti ali travme) je značilna za koagulopatijo (podaljšan PT/PTT, nizek fibrinogen, visok D-dimer), ki običajno ni pomembna pri primarni TMA. Pri TMA so koagulacijske študije na splošno normalne ali le rahlo nenormalne.

●  Huda hipertenzija: Maligna hipertenzija ali sklerodermna renalna kriza pri otrocih lahko povzroči mikroangiopatske spremembe in odpoved ledvic. Nadzorovanje krvnega tlaka je ključnega pomena; hipertenzivna TMA se izboljša z nadzorovanjem krvnega tlaka in ne s plazmoferezo ali blokado komplementa.

●  Avtoimunska hemoliza s trombocitopenijo: Evansov sindrom (avtoimunska hemolitična anemija in imunska trombocitopenija) lahko posnema trombotično mikroangiopatijo (TMA) z anemijo in nizkim številom trombocitov; vendar periferni nanos pri Evansovem sindromu kaže sferocite brez šistocitov, Coombsov test pa je pozitiven (za razliko od masivne avtoimunske hemolitične anemije, MAHA).

●  Hemofagocitična limfohistiocitoza (HLH) lahko povzroči citopenijo in odpoved organov, vendar se odlikuje po ekstremni hiperferitinemiji, zvišani telesni temperaturi in ugotovitvah hemofagocitoze – in običajno ne povzroča makroangiopatske hemolitične anemije (MAHA) s šistociti.

●  Akutni glomerulonefritis/vaskulitis: Bolezni, kot so akutni glomerulonefritis, akutni postinfekcijski glomerulonefritis, ANCA-asociirani vaskulitis ali lupusni nefritis, lahko povzročijo odpoved ledvic, za katero so značilni hematurija, proteinurija in nekoliko hemoliza. Lahko celo sprožijo sekundarno TMA, vendar jih je mogoče prepoznati po primarnih značilnostih (npr. imunoloških markerjih, ugotovitvah ledvične biopsije).

●  Drugo: Transfuzijske reakcije ali motnje strjevanja krvi (kot je heparin-inducirana trombocitopenija) lahko povzročijo trombocitopenijo in hemolizo (HIT lahko povzroči tromboze z nizkim številom trombocitov, vendar običajno ne MAHA). Metabolične motnje (npr. dedna motnja kobalamina C) lahko pri dojenčkih povzročijo ponavljajočo se TMA – zgodovina neuspešnega razvoja ali nevroloških težav lahko zahteva metabolično preiskavo.

V praksi je razlikovanje med TTP in tipičnim HUS ključna zgodnja odločitev: TTP lahko brez zamenjave plazme hitro povzroči smrt, medtem ko se tipični STEC-HUS zdravi podporno. Namigi, ki kažejo na TTP, vključujejo izrazite nevrološke simptome, minimalne prodromalne simptome driske in starejše otroke ali najstnike; namigi za HUS vključujejo nedavno bolezen z drisko ali znano pnevmokokno okužbo in prevladujočo poškodbo ledvic. V primeru dvoma empirično zdravite TTP (z zamenjavo plazme), medtem ko nadaljujete z obsežnimi preiskavami, saj lahko spregledan TTP povzroči smrt.

Laboratorijski izvidi in slikovne preiskave

Hematološke laboratorijske preiskave pri TMA klasično kažejo znake mikroangiopatske hemolitične anemije: šistociti v brisu, povišani LDH, nizek haptoglobin in negativen neposredni antiglobulinski test (Coombs). Trombocitopenija je običajno znatna (s trombociti pogosto <50–100×10^9/L). Koagulacijski testi so običajno standardni pri primarni TMA, kar pomaga pri razlikovanju od DIC. Pri pnevmokoknem HUS je lahko neposredni Coombsov test pozitiven zaradi poliaglutinacije (aktivacija Thomsen-Friedenreichovega antigena na rdečih krvnih celicah). Testi ledvične funkcije običajno pokažejo akutno poškodbo ledvic v večini primerov HUS (povišani BUN/Cr, metabolična acidoza in hiperkalemija v hudih primerih). Hematurija in proteinurija sta običajno prisotni v urinskem izločku pri HUS.

Specializirani testi vodijo etiologijo: aktivnost ADAMTS13 <10 % potrjuje TTP (z inhibitorjem, ki kaže na pridobljeno TTP). Raven komplementa (nizka C3, nizka CH50) lahko nakazuje komplementno posredovano aHUS, čeprav normalne ravni tega ne izključujejo; genetski paneli za gene, ki uravnavajo komplement (CFH, CFI, MCP itd.), ali testi za protitelesa proti faktorju H lahko pomagajo identificirati vzrok aHUS, vendar se ti pogosto ponovijo po akutnem zdravljenju. Pri dojenčkih se lahko preveri raven vitamina B12 ali metilmalonske kisline, da se izključijo presnovni vzroki TMA (npr. pomanjkanje kobalamina C). Če obstaja sum na sistemsko bolezen, je treba hkrati opraviti ustrezne laboratorijske teste, kot so ANA, anti-dsDNA (za SLE) ali ANCA (za vaskulitis).

Slikovno diagnostiko usmerja prizadetost organov. Ultrazvok ledvic lahko pokaže akutno poškodbo ledvic, vendar je običajno nespecifičen, saj pri akutni poškodbi ledvic (AKI) pogosto pokaže povečane in ehogene ledvice. Če so prisotni nevrološki znaki, je potrebna nevrološka slikanja (CT/MRI možganov), da se oceni možganska kap ali krvavitev. Pri TTP ali HUS s hudo hipertenzijo je z slikanjem možganov mogoče oceniti tudi sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije (PRES). Pri transplantacijski trombotični mikroangiopatiji (TMA) lahko biopsija transplantiranega organa (npr. ledvice) razkrije trombe v mikrovaskulaturi. Čeprav niso diagnostični, lahko izvidi slikanja pomagajo pri oceni zapletov (npr. ehokardiografija za srčno popuščanje pri hudi hipertenziji ali za odkrivanje srčnih trombov pri TTP). Končno je diagnoza TMA laboratorijska; slikanje služi kot dodatek za oceno zapletov.

Akutno zdravljenje in strategije zdravljenja

Obravnava pediatrične TMA se mora začeti pred potrditvijo vzroka, na podlagi primarnega kliničnega suma, saj je zgodnje posredovanje ključnega pomena. Ključna akutna zdravljenja vključujejo:

●  Podporno zdravljenje za vse TMA: To vključuje agresivno kontrolo krvnega tlaka, popravljanje neravnovesij tekočin in elektrolitov ter transfuzijsko podporo. Pri hudi anemiji se izvajajo transfuzije rdečih krvnih celic. Pri TTP se izogibamo transfuzijam trombocitov, razen če pride do življenjsko nevarne krvavitve, saj lahko spodbujajo trombozo. Pri HUS je ključnega pomena skrbno upravljanje tekočin; mnogi otroci potrebujejo dializo (peritonealno ali hemodializo) zaradi AKI. Izogibajte se nefrotoksičnim zdravilom in po potrebi zgodaj razmislite o nadomestni ledvični terapiji.

●  Plazmafereza (PLEX): Če obstaja sum na TTP (ali če pri kritično bolnem otroku ni mogoče takoj razlikovati med atipičnim HUS in TTP), nemudoma začnite z dnevno plazmaferezo. PLEX odstrani avtoprotitelesa proti ADAMTS13 in nadomesti encim ADAMTS13. Pri pridobljenem TTP je treba hkrati dodati visoke odmerke kortikosteroidov (npr. IV metilprednizolon). Rituximab se pogosto uporablja pri citopenijski purpuri (of) in trombotični trombocitopenijski purpuri (en) za zaviranje protiteles pri mladostnikih. Podatki o mladostnikih v pediatriji odražajo prakso pri odraslih. Pri dednem TTP (prirojenem pomanjkanju ADAMTS13, znanem tudi kot Upshaw-Schulmanov sindrom) se lahko kot alternativa izmenjavi plazme uporabijo infuzije plazme (FFP), saj avtoprotitelesa niso prisotna; plazma zagotavlja manjkajoči ADAMTS13.

●  Eculizumab: Za komplementno posredovani atipični HUS je eculizumab (monoklonsko protitelo proti C5) terapija prve izbire. Če klinična slika kaže na aHUS (odsotnost driske, negativen Shiga test, normalne ravni ADAMTS13, dokazi o disreguliranosti komplementa ali družinska anamneza), je treba čim prej začeti z zdravljenjem z eculizumabom. Zgodnje zdravljenje z eculizumabom je dramatično izboljšalo izide pri aHUS, saj je ustavilo trombotično mikroangiopatijo (TMA) in izboljšalo okrevanje ledvic. Zdravljenje z eculizumabom se običajno nadaljuje vsake 2–3 tedne vsaj nekaj mesecev; nekateri bolniki lahko potrebujejo dolgoročno vzdrževanje, da se prepreči ponovitev bolezni. (Opomba: zaradi tveganja okužbe je treba pred ali sočasno z eculizumabom zagotoviti cepljenje proti meningokokom.)

●  Podporna nega pri STEC-HUS: Za tipični HUS ni specifičnega protistrupa; zdravljenje je podporno. Antibiotiki se pri akutnem hemolitično-uremičnem sindromu (HUS) zaradi zaskrbljenosti glede povečanega izločanja toksinov na splošno izogibajo, razen v posebnih primerih, kot je sepse. Zgodnja dializa zaradi uremije ali preobremenitve s tekočino, skupaj s transfuzijami po potrebi, sta glavni stebri zdravljenja. Večina otrok s STEC-HUS bo z podporno nego ponovno pridobila ledvično funkcijo, čeprav lahko pri manjši skupini pride do trajnih poškodb ledvic. Pri Sp-HUS je zdravljenje prav tako v glavnem podporno (ustrezni antibiotiki za pnevmokokno okužbo in intenzivna nega); nekateri centri so v hudih primerih Sp-HUS uspešno uporabili eculizumab za nadzor aktivacije komplementa, vendar se dokazi še razvijajo.

●  Dodatna zdravljenja: Pri odraslih z TTP se za hitro zmanjšanje nastajanja mikrotrombov uporablja kaplacizumab (modulator proteaze, ki razgrajuje vWF). Izkušnje pri otrocih so omejene, vendar se širijo; serije primerov kažejo, da je kaplacizumab varen in lahko pospeši obnovo števila trombocitov pri otrocih z imunskim TTP. Njegovo uporabo pri otrocih z TTP je mogoče upoštevati v refraktarnih ali hudih primerih po posvetovanju s hematologom. Za refraktarno komplementno TMA, ki se ne odziva na eculizumab, se lahko upoštevajo nekateri eksperimentalni zaviralci komplementa ali imunosupresivne strategije (npr. zamenjava plazme za odstranitev avtoprotitelesa proti komplementnemu faktorju H).

Spremljanje: Otroci s TMA morajo biti sprva na oddelku za intenzivno nego (ICU) ali v okolju, kjer se jih natančno spremlja. Spremljajte dnevne laboratorijske izvide (CBC, LDH, kemijske analize), da ocenite hemolizo in delovanje organov. Terapevtska zamenjava plazme se pri TTP nadaljuje, dokler se število trombocitov in LDH ne normalizirata vsaj 2 dni in se ADAMTS13 izboljša. Pri HUS spremljajte stanje tekočin in delovanje ledvic; dializo postopoma ukinjajte, ko se ledvične funkcije normalizirajo.

Indikacije za posvetovanje z revmatologom in multidisciplinarno oskrbo

Pediatrična TMA pogosto zahteva timski pristop. Zgodnje vključevanje nefrologije je bistveno, zlasti pri HUS, za upravljanje dialize in dolgoročno spremljanje ledvic. Hematologija se običajno posvetuje za TTP ali nepojasnjeno hemolitično anemijo; usklajujejo zamenjavo plazme in specializirane laboratorijske teste. Pediatrična revmatologija mora biti vključena, če obstaja sum ali je potrjen avtoimunski proces. Na primer, TMA se lahko pojavi pri sistemskem lupusu eritematoznem (SLE) ali antifosfolipidnem sindromu, revmatologija pa pomaga pri upravljanju imunosupresije, če je TMA del avtoimunske bolezni. Pri katastrofalnem APS, redki in fulminantni obliki APS, ki povzroča mikrokrvne strdke v več organih, je lahko značilna trombotična mikroangiopatija (TMA); v tem kontekstu je prispevek revmatologije ključen za imunomodulatorno terapijo.

Poleg tega lahko revmatologija pomaga razvozlati zapletene primere, kot je TMA s pozitivnim ANA ali drugimi avtoimunskimi markerji. Po potrebi se vključijo različni strokovnjaki: intenzivna nega za podporo na oddelku za intenzivno nego, nevrologija za vpletenost centralnega živčnega sistema (kot so možganska kap ali epileptični napadi) in ekipa za presaditev za TMA, povezano s presaditvijo. Multidisciplinarne vizite so koristne zaradi prekrivajočih se področij; na primer, otrok z atipičnim HUS lahko potrebuje storitve nefrologov za zamenjavo plazme in dializo, hematologov za odobritev eculizumaba in revmatologov, če preiskave pokažejo avtoimunsko etiologijo, kot je motnja komplementa, ki zahteva genetsko svetovanje.

Prognoza in nadaljnje spremljanje

●  Rezultati pri pediatrični TMA so se z modernimi terapijami znatno izboljšali; vendar se prognostične ocene razlikujejo glede na etiologijo.

●  STEC-HUS: Večina otrok preživi akutni epizod, smrtnost v izkušenih centrih pa je nizka. Izidi za ledvice so na splošno dobri, čeprav ima do približno 30 % otrok lahko dolgoročne posledice za ledvice (hipertenzija, zmanjšan GFR). Končna stopnja ledvične bolezni je relativno redka (1–3 % v sodobnih serijah). Vsi bolniki s STEC-HUS potrebujejo spremljanje pri nefrologu, da se nadzira krvni tlak, delovanje ledvic in beljakovine v urinu, saj se lahko kasneje pojavi kronična ledvična bolezen.

●  Strep pneumo-HUS: V preteklosti je imel slabše izide kot tipični HUS. Starejša poročila navajajo akutno umrljivost okoli 12 % in dolgoročno ledvično okvaro pri približno 30 % preživelih. Vendar pa najnovejši podatki kažejo, da je umrljivost brez meningitisa lahko le nekaj odstotkov. Kljub temu se Sp-HUS še vedno šteje za hudo bolezen. Ti bolniki potrebujejo natančno spremljanje za okrevanje ledvic; nekateri lahko potrebujejo podaljšano dializo ali oceno za presaditev, če ledvična odpoved traja. Ponovitev Sp-HUS je redka (povezana z novo invazivno pnevmokokno okužbo), zato je ustrezno cepljenje proti pnevmokokom bistven preventivni ukrep.

●  Komplementno posredovani aHUS: Pred uvedbo zaviralcev komplementa je bil aHUS povezan s slabo prognozo – večina bolnikov je napredovala do terminalne ledvične bolezni ali umrla v roku enega leta od diagnoze. Z eculizumabom so se izidi dramatično izboljšali: v večini primerov se doseže remisija TMA, pri mnogih otrocih pa pride do znatnega izboljšanja ledvične funkcije. Med zdravljenjem je stopnja ponovitve nizka. Vendar pa lahko prekinitev zdravljenja z eculizumabom povzroči tveganje za ponovitev, zlasti pri bolnikih s specifičnimi genetskimi mutacijami. Dolgoročna prognoza je odvisna od okrevanja ledvic; pri nekaterih otrocih se bolezen še vedno razvije v kronično ledvično bolezen. Potrebno je vseživljenjsko spremljanje pri nefrologu, mnogi pa zaradi preprečevanja ponovitev bolezni neomejeno jemljejo eculizumab (ali zdravilo z daljšim delovanjem ravulizumab). Družine imajo koristi od genetskega svetovanja, saj se mutacije aHUS lahko dedujejo.

●  TTP: Nezdravljen TTP je pogosto smrten (>90 % umrljivost), vendar s takojšnjo terapijo z zamenjavo plazme preživetje zdaj presega 80–90 %. Izidi pri otrocih so podobni izidom pri odraslih, če se zdravijo agresivno. Pridobljeni imunski TTP se lahko ponovi (zlasti v prvem ali drugem letu); nekateri centri preventivno uporabljajo rituximab ali vzdrževalno imunosupresijo, da preprečijo ponovitev bolezni. Otroci z dednim TTP potrebujejo profilaktične infuzije plazme (ali novejše terapije, kot je rekombinantni ADAMTS13, če je na voljo) za preprečevanje epizod. Nevrološke okvare zaradi TTP (možganska kap itd.) lahko povzročijo trajno obolevnost, zato so za tiste z vpletenostjo centralnega živčnega sistema nujni nevrološki nadzor in rehabilitacijske storitve. Vse osebe, ki so preživele TTP, je treba spremljati zaradi znakov ponovitve in imeti načrt za redno preverjanje aktivnosti ADAMTS13.

●  Druge TMA: Pri TMA, povezani z malignostjo ali presaditvijo, je prognoza odvisna od zdravljenja osnovnega sprožilca (npr. prenehanje jemanja povzročiteljskega zdravila, zdravljenje zavrnitve). Ti primeri lahko imajo visoko obolevnost zaradi splošne kritične bolezni. Prognoza je previdna, dolgoročno spremljanje pa običajno poteka pri ustrezni specialistični službi (onkološki ali transplantacijski ekipi).

Pri vseh pediatričnih TMA je ključnega pomena prehod na nego, ko pacienti odraščajo. Pediatrični pacienti s kroničnimi TMA (npr. aHUS, dedna TTP) se bodo morali preusmeriti k zdravnikom za odrasle, ki so seznanjeni s temi redkimi motnjami. Zgodnje vključevanje koordinacije nege, izobraževanja pacientov in podpornih skupin (če so na voljo) lahko izboljša dolgoročne izide.

Sindrom antifosfolipidnih protiteles pri otrocih

Epidemiologija in klinična slika

Sindrom antifosfolipidnih protiteles (APLA/APS) pri otrocih je redka bolezen. Medtem ko je incidenca APS pri odraslih približno 2 na 100.000 na leto, je število pediatričnih primerov APS veliko manjše (natančna incidenca ni znana). Ena velika otroška bolnišnica je v skoraj 20 letih identificirala le 21 pediatričnih primerov APS, kar poudarja njegovo redkost. Pediatrični APS je lahko primaren (samostojen) ali sekundaren glede na drugo bolezen. Sekundarni APS je pogostejši pri otrocih, običajno se pojavi v okviru sistemskega lupusa eritematoznega (SLE), ki se pojavi v otroštvu. V eni seriji primerov je bila skoraj polovici otrok z APS predhodno diagnosticirana lupusna bolezen. Povprečna starost ob diagnozi je v adolescenci (sredi do poznih najstniških let) – APS je pred puberteto izredno redek. Vendar se lahko protifosfolipidna protitelesa začasno odkrijejo tudi pri mlajših otrocih (pogosto po okužbah), ne da bi povzročila trombozo.

Otroci z APS imajo klinične znake tromboemboličnih dogodkov. Venozna tromboembolija (VTE) je pogosta bolezen; lahko se pojavi globoka venska tromboza (DVT) okončin in pljučna embolija, ki jo včasih sprožijo dejavniki, kot so uporaba centralnih venskih katetrov ali nepremičnost. Pri pediatričnem APS se pojavljajo tudi arterijske tromboze, zlasti možganske kapi. Ishemična možganska kap je pogosta manifestacija APS pri mladostnikih in celo otrocih šolskih let, kar pogosto vzbuja sum na osnovni aPL sindrom, zlasti če ni prisotnih konvencionalnih dejavnikov tveganja za možgansko kap. Drugi arterijski dogodki, kot je miokardni infarkt, so pri otrocih redki (razen v zapletenih primerih ali pri otrocih z dolgotrajno boleznijo). Majhni otroci (<10 let) z APS so redki, vendar so poročani primeri vključevali tromboze ledvičnih ven ali cerebralne sinovenozne tromboze, pogosto povezane s katastrofalnim APS ali sočasnimi okužbami.

Poleg očitnih krvnih strdkov otroci z APS pogosto kažejo simptome, ki ne ustrezajo merilom, vendar lahko opozorijo zdravstvene delavce. Do dve tretjini otrok kažejo simptome, kot so kronična trombocitopenija, Coombs-pozitivna hemolitična anemija ali livedo reticularis kože. Livedo reticularis (marmornato vijoličasto žilno vzorec na koži) je klasičen, vendar nespecifičen znak, ki v prisotnosti tromboze vzbuja sum na APS. Drugi možni simptomi so migrene, epileptični napadi ali horea (pripisana nevrovaskularni poškodbi, povezani z aPL), v nekaterih primerih pa tudi odebelitev srčne zaklopke ali regurgitacija (Libman-Sacks endokarditis), kot je bilo opazno na ehokardiogramih bolnikov z lupusom in aPL. Pomembno je, da je morbidnost nosečnosti eden od kriterijev za APS pri odraslih, zato je treba upoštevati, da lahko imajo najstnice z APS v anamnezi nepojasnjene izgube ploda ali zaplete v nosečnosti. Čeprav je to v pediatriji redko, se lahko pojavi pri starejših najstnicah.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom (CAPS) je akutna, življenjsko nevarna oblika, pri kateri se v kratkem času v več organih razvijejo tromboze malih žil. Pri otrocih je redka, vendar je bila opisana. Otroci s CAPS imajo večorgansko odpoved – na primer sočasno dihalno stisko (pljučna embolija), odpoved ledvic, okvaro jeter, infarkte centralnega živčnega sistema in nekrozo kože –, ki jo pogosto sproži osnovno stanje, kot je okužba. CAPS ima visoko stopnjo umrljivosti in zahteva nujno zdravljenje (opisano spodaj).

Diagnostična ocena in diferencialna diagnoza

Diagnoza APS pri otroku zahteva visoko stopnjo sumničavosti. Vsak otrok ali mladostnik z neprovocirano trombozo ali kapi, zlasti če so prisotni avtoimunski znaki, kot so izpuščaj ali artritis, mora biti pregledan za antifosfolipidni sindrom. Revidirana klasifikacijska merila Sapporo/Sydney (uporabljena pri odraslih) se uporabljajo tudi pri otrocih, pri čemer je potrebno vsaj eno klinično dogajanje (vaskularna tromboza ali morbidnost nosečnosti) in vztrajni laboratorijski dokazi antifosfolipidnih protiteles v dveh ločenih primerih, ki sta vsaj 12 tednov narazen. Merila, povezana z nosečnostjo, se redko uporabljajo pri pediatričnih bolnikih, zato je glavni poudarek na trombozi. Testiranje antifosfolipidnih protiteles vključuje test za lupus antikoagulant (LA), protitelesa proti kardiolipinu (aCL, IgG in IgM) in protitelesa proti β2-glikoproteinu I (anti-β2GPI, IgG in IgM). Vsaj eden od teh testov mora biti pozitiven z zmernim do visokim titrom ali pokazati močno pozitivnost za diagnozo; nizki titri ali prehodni pozitivni rezultati niso zadostni. Pri otrocih se lahko ti protitelesa začasno povečajo po okužbah, zlasti virusnih boleznih, nato pa izginejo. Zato je ponovni pozitiven test 12 tednov pozneje bistven za potrditev „prave“ APS in ne prehodne pozitivnosti aPL.

Preiskave za hospitaliziranega otroka s sumom na APS se osredotočajo na potrditev tromboze in oceno sekundarnih vzrokov. Ključni koraki vključujejo:

●  Slikanje za potrditev tromboze: uporabite ustrezne preiskave (npr. Dopplerjev ultrazvok za globoko vensko trombozo spodnjih okončin, CT angiografijo za pljučno embolijo, MRI/MRA za cerebralno trombozo ali možgansko kap). V primerih kapi v okviru preiskave ocenite tudi intrakardialne vire (npr. ehokardiogram za srčne trombe ali poškodbe zaklopk), saj lahko APS povzroči zaklopno bolezen ali intrakardialni trombus.

●  Panel antifosfolipidnih protiteles: pošljite teste LA, aCL in anti-β2GPI. Upoštevajte, da lahko akutna faza reakcije ali trajna antikoagulacija vplivata na nekatere teste (npr. testiranje lupus antikoagulanta lahko moti heparin ali povišani C-reaktivni protein). Če obstaja močan sum na APS, vendar so začetni testi negativni, jih je treba ponoviti brez antikoagulacije in ko je otrok stabilen. Če so začetni testi pozitivni, ne pozabite, da jih je treba ponoviti po 12 tednih, da se izpolnijo merila. Vendar ne odlašajte z zdravljenjem, medtem ko čakate na ponovne teste – v vmesnem času se lahko postavi predpostavljena diagnoza APS, če je klinični sum visok.

●  Ocena osnovne bolezni: Ker je veliko pediatričnih primerov APS povezanih z lupusom, opravite teste za ANA, dsDNA in druge markerje lupusa (kot so ravni komplementa). Podobno se pozanimajte o morebitnih drugih avtoimunskih simptomih (npr. artritis, izpuščaj, ustne razjede), ki bi lahko kazali na SLE, in jih preglejte. Če se lupus potrdi, se APS šteje za sekundarno, pri zdravljenju pa je treba upoštevati tudi sistemski lupus eritematozus (SLE).

●  Preiskava trombofilije: Razmislite o presejanju za druge protrombotične stanje, ki bi lahko soobstajalo ali posnemalo APS, zlasti v primerih idiopatskih strdkov. To lahko vključuje oceno ravni proteina C/S in antitrombina, testiranje za mutacije gena za faktor V Leiden ali protrombina in oceno hiperhomocisteinemije, med drugim. V praksi se celovita preiskava trombofilije morda ne izvede akutno v vseh primerih; vendar je v primerih neprovocirane tromboze smiselno preveriti pogoste dedne dejavnike. Pri mladostnikih se pozanimajte o uporabi peroralnih kontraceptivov, saj so kontraceptivi, ki vsebujejo estrogen, dejavnik tveganja za krvne strdke in so kontraindicirani pri APS.

●  Diferencialne diagnoze: Pri ocenjevanju otroka s trombozo in pozitivnim aPL upoštevajte:

○  Provocirana tromboza: Mnoge pediatrične krvne strdke povzročajo centralni venski katetri, poškodbe, operacije ali daljša nepremičnost. Čeprav prisotnost takih sprožilcev ne izključuje APS, so idiopatske krvne strdke bolj indicativne. Če je prisoten znan močan sprožilni dejavnik (npr. stalni kateter), je pri označevanju kot APS potrebna previdnost, razen če protitelesa ostanejo pozitivna tudi kasneje.

○  Dedne trombofilije, kot so mutacije faktorja V Leiden ali protrombinskega gena, lahko pri najstnikih povzročijo trombozo, vendar običajno ne povzročajo pozitivnosti protiteles. Lahko pa so prisotne hkrati.

○  Heparinom povzročena trombocitopenija (HIT): Pri hospitaliziranih najstnikih, ki prejemajo heparin, lahko HIT povzroči tromboze, ki jih spremlja trombocitopenija; protitelesa HIT je treba testirati, če se časovni okvir in izpostavljenost ujemata. HIT pa ne bi pojasnil pozitivnega aCL ali β2GPI.

○  Trombozne mikroangiopatije: TMA (kot je opisano zgoraj) lahko povzroči trombozo več organov in v nekaterih primerih celo pozitivni lupusni antikoagulant (podaljšan PTT). Če je prisotna mikroangiopatska hemoliza, kot diferencialno diagnozo upoštevajte TTP/HUS v primerjavi s katastrofalnim antifosfolipidnim sindromom (APS). Razlikovanje med CAPS in TTP je lahko zahtevno – CAPS ima pogosto znano ozadje APS ali SLE in na splošno zahteva tako antikoagulacijo kot imunosupresijo, medtem ko se TTP osredotoča na zamenjavo plazme.

○  Druge vaskulopatije: Otroci z vaskulitisom (kot sta Kawasakijeva bolezen ali poliarteritis nodosa) lahko razvijejo tromboze ali anevrizme, vendar se njihov laboratorijski profil razlikuje. Multisistemski vnetni sindrom (MIS-C), povezan s COVID-19, je v nekaterih primerih povezan s trombozami in prehodno pozitivnostjo aPL, vendar je običajno odsoten celoten slika APS (vztrajna protitelesa, kronično tveganje).

Skratka, za diagnozo pediatričnega APS je treba dokazati prisotnost vztrajnih antifosfolipidnih protiteles in jih povezati s kliničnimi trombotičnimi dogodki. Zaradi redkosti je ta diagnoza pogosto izključitvena, postavljena po izključitvi drugih vzrokov hiperkoagulabilnosti in običajno v posvetovanju s pediatričnim revmatologom ali hematologom, ki je seznanjen z antifosfolipidnim sindromom (APS).

Laboratorijske študije in slikanje

Testiranje antifosfolipidnih protiteles: Laboratorijski znak antifosfolipidnega protitelesnega sindroma (APLAS) je prisotnost enega ali več antifosfolipidnih protiteles vsaj dvakrat. Testi vključujejo:

Lupus antikoagulant (LA): To je funkcionalni test koagulacije (običajno test z razredčenim strupom kače Russell ali test na podlagi PTT s fosfolipidno odvisnostjo). Paradoksalno je, da LA podaljšuje fosfolipidno odvisne čase strjevanja in vitro, vendar povzroča trombozo in vivo. Pri otrocih z APS je LA pogosto pozitiven, vendar se lahko pojavijo lažni pozitivni rezultati (npr. pri akutnih okužbah).

Antikardiolipinski (aCL) protitelesa: merijo se z ELISA (izotipi IgG in IgM). Srednji do visoki titri (>40 GPL ali MPL ali nad 99. percentilom) se v skladu s kriteriji štejejo za pozitivne. Nizki titri so lahko prehodni ali klinično nepomembni.

Protitelesa proti β2-glikoproteinu I se merijo tudi z metodo ELISA (IgG in IgM). Ti so pogosto povezani s pozitivnostjo aCL, zlasti pri avtoimunskem APS. Visoki titri (ponovno >99. percentil) so pomembni.

Pomembno je opozoriti, da mnogi „pozitivni aPL“ rezultati pri otrocih ne pomenijo nujno APS. Prehodni aCL ali LA se lahko pojavita po virusnih okužbah ali celo prehodno pri do 10 % zdravih otrok. Zato sta ključna vztrajna pozitivnost in ustrezen klinični kontekst. V praksi se pri hospitaliziranem otroku, ki je po trombotičnem dogodku pozitiven na aPL, priporoča ponovitev testa 12 tednov pozneje (kot ambulantni pacient), da se potrdi vztrajnost, medtem ko se vmes zdravi tromboza.

Splošne laboratorijske preiskave: Pri pediatričnem APS drugi laboratorijski testi odražajo posledice tromboze ali osnovne bolezni. Na primer, otrok z APS, ki je sekundaren lupusu, lahko kaže anemijo kronične bolezni ali hemolitično anemijo, levkopenijo ali trombocitopenijo (pogosto blago). Trombocitopenija je pogosta pri pediatričnem APS (čeprav je običajno zmerna, s številom trombocitov 100–150 × 10^9/l). Markerji vnetja (ESR, CRP) so lahko povišani, če je osnovna vnetna bolezen aktivna ali če je tromboza povzročila poškodbo tkiva. Če obstaja sum na CAPS, so lahko laboratorijski izvidi DIC (fibrinogen, D-dimer, INR) zelo visoki, ker se CAPS lahko podoben DIC.

Slikovno diagnostiko tromboze je ključnega pomena za diagnozo in spremljanje. Glede na mesto lahko vključuje: Dopplerjevo ultrazvočno slikanje za globoko vensko trombozo (DVT) ali trombozo ledvične vene v okončinah, ehokardiografijo za intrakardialne trombe ali valvularne lezije, CT ali MR angiografijo za pljučne ali možganske žile in MRI za možgansko ishemijo. Pri otrocih z možgansko kapjo MRI možganov pogosto pokaže ishemične infarkte v arterijskih območjih; če je povezano z APS, lahko obstajajo tudi znaki prejšnjih tihe infarktov ali sprememb v beli snovi. Nekateri otroci z ponavljajočim se APS lahko opravijo nadzorne slikanje (npr. redne ehokardiograme za spremljanje napredovanja valvularne bolezni ali presejalne ultrazvoke, če obstaja visoko tveganje za določene strdke). Vendar se to ocenjuje za vsak primer posebej.

Druge študije: Pri sekundarnem APS bodo testi za primarno bolezen (npr. serologija za lupus) pozitivni in bodo vodili zdravljenje. Antinuklearni protiteles (ANA) je pozitiven pri večini bolnikov z antiphospholipidnim sindromom (APS), povezanim z lupusom. Poleg tega je lahko test Direct Coombs pozitiven pri bolnikih z avtoimunsko hemolizo (ena od manifestacij APS, ki ni merilo). Biopsije so za diagnozo redko potrebne, vendar lahko v primeru katastrofalnega APS biopsija prizadetega tkiva (npr. kože ali ledvic) razkrije trombozo majhnih žil, kar lahko podpre diagnozo v nejasnih primerih.

Akutno zdravljenje in terapija

Obravnava pediatričnega APS temelji predvsem na smernicah za APS pri odraslih, prilagojenih pediatričnemu kontekstu. Ključna načela vključujejo antikoagulacijo za trombozo, izogibanje sprožilcem, ki lahko povzročijo ponovitev, in obravnavo morebitnih osnovnih avtoimunskih bolezni.

Akutno zdravljenje tromboze: Pri otroku z APS in akutnim trombotičnim dogodkom je nujna takojšnja antikoagulacija. Za zdravljenje venske ali arterijske tromboze se običajno začne z nefrakcioniranim heparinom ali subkutanim nizkomolekularnim heparinom (LMWH, npr. enoksaparin). Heparin ima prednost hitre reverzibilnosti in enostavnega spremljanja, kar je koristno, kadar obstaja visoko tveganje za krvavitev (npr. obsežen možganski kap z tveganjem za hemoragično transformacijo). LMWH se pri otrocih pogosto uporablja zaradi praktičnosti in zanesljivega odmerjanja. Tromboliza (tPA) je rezervirana za masivne, življenjsko nevarne tromboze, kot so masivna pljučna embolija (PE) s hemodinamičnim kolapsom ali akutni ishemični možganski kap v kritični žili, v zelo zgodnjem obdobju. Vendar je antikoagulacija na splošno zadostna za večino APS-povezanih strdkov.

Po začetnem zdravljenju s heparinom standardno dolgoročno zdravljenje vključuje prehod na

antagonista vitamina K (warfarin) za ohranjanje INR 2,0–3,0. Warfarin učinkovito preprečuje ponovitev venoznih in arterijskih dogodkov pri APS in ostaja standardna oblika zdravljenja za odrasle z APS. Pri pediatričnih bolnikih je zdravljenje z warfarinom izziv zaradi spremenljive prehrane in težavnosti pogostih odvzemov krvi; vendar je izvedljivo za starejše otroke in najstnike. Pri mlajših otrocih ali kadar je varfarin nepraktičen, se kot alternativa uporabljajo nadaljnje injekcije LMWH ali celo aspirin (v nekaterih situacijah z nizkim tveganjem). Vendar pa so ti lahko manj učinkoviti pri APS z visokim tveganjem. Trenutne raziskave preučujejo neposredne peroralne antikoagulante (DOAC) pri APS; sedanja priporočila za odrasle odsvetujejo DOAC (kot je rivaroksaban) pri APS z visokim tveganjem (zlasti pri „trojno pozitivnih“ bolnikih) zaradi slabših izidov. Pri otrocih uporaba DOAC pri APS ni dobro proučena in se običajno izogiba pri znanem APS. Vendar se lahko obravnava za vsak primer posebej pri posameznih venoznih dogodkih z nizko tveganimi protitelesnimi profili, kadar varfarin ni primeren.

Sekundarno zdravljenje APS: Če ima otrok APS sekundarno zaradi SLE ali druge avtoimunske bolezni, je zdravljenje te bolezni ključnega pomena. Pri lupusu to vključuje imunosupresijo za nadzorovanje aktivnosti bolezni (npr. kortikosteroidi, hidroksiklorokin, imunosupresivi). Posebno omembo zasluži hidroksiklorokin (HCQ) – pri odraslih z APS (zlasti tistih z lupusom) je bilo dokazano, da HCQ zagotavlja zaščitne antikoagulantne in endotelne koristi, s čimer zmanjšuje tveganje za trombozo. Pediatrični revmatologi podobno predpisujejo HCQ otrokom z lupusom ali pozitivnim aPL, saj je tveganje nizko in je verjetno koristno. Vsak otrok z SLE in antifosfolipidnimi protitelesci mora jemati HCQ, razen če je to kontraindicirano.

Zdravljenje katastrofalnega APS (CAPS): CAPS zahteva agresiven kombiniran pristop, ki se pogosto imenuje „trojna terapija“: 1) Antikoagulacija (običajno neprekinjena intravenska infuzija heparina); 2) visoki odmerki kortikosteroidov (za zmanjšanje citokinske nevihte in avtoimunskega odziva, npr. metilprednizolon 1 g dnevno v obliki intravenskih impulzov); in 3) zamenjava plazme in/ali intravenski imunoglobulin (IVIG) za odstranitev ali nevtralizacijo antifosfolipidnih protiteles. Poleg tega se doda ciklofosfamid, če se CAPS pojavi pri bolniku z lupusom ali če obstaja osnovni sprožilec, kot je izbruh bolezni. Novejša dodatna zdravila pri refraktarnem CAPS vključujejo rituximab (za izčrpanje B-celic, ki proizvajajo protitelesa) in eculizumab (za zaustavitev komplementno posredovane mikrotrombose, ki se pojavlja pri CAPS). V pediatričnem CAPS so poročila o primerih pokazala nekaj uspeha s temi pristopi, vendar ostaja umrljivost visoka. Zdravljenje mora potekati na intenzivni negi z multidisciplinarnim pristopom (revmatologija, hematologija, kritična nega). Drugi dodatni ukrepi: Nizki odmerki aspirina se včasih uporabljajo skupaj z antikoagulacijo, zlasti pri arterijskih dogodkih ali če pride do ponavljajočih se spontanih splavov (pri starejših najstnikih). Pri otrocih, ki so le laboratorijsko pozitivni na aPL, vendar nimajo tromboze („nosilci aPL“), se lahko razmisli o profilaktičnem aspirinu, če imajo druge dejavnike tveganja; vendar pa na splošno ne uporabljamo antikoagulantov, dokler ne pride do trombotičnega dogodka. Če je otrok z aPL izpostavljen visokemu tveganju (kirurški poseg, daljša imobilizacija), se lahko za preprečevanje nastanka krvnih strdkov uporabi kratkotrajna profilaktična terapija s heparinom ali aspirinom. Spremembe življenjskega sloga in preventivni ukrepi so bistveni za najstnike z APS. Izogibati se morajo kajenju in kontraceptivom, ki vsebujejo estrogen (zaradi povečanega tveganja za trombozo). Če je potrebna kontracepcija, se priporočajo metode, ki vsebujejo samo progestin, ali IUD. Najstnike je treba tudi svetovati, naj ohranjajo zdravo telesno težo in ostanejo aktivni (pri tem pa se izogibajo dehidraciji na dolgih letih itd.), saj ti splošni ukrepi pomagajo zmanjšati tveganje za trombozo.

Kdaj se posvetovati z revmatologom in multidisciplinarnim zdravstvenim osebjem

V primerih potrjenega ali sumljivega APS je treba zgodaj vključiti pediatrično revmatologijo. Zaradi prekrivanja z lupusom in drugimi revmatičnimi boleznimi lahko revmatologi pomagajo pri razlagi testov protiteles in usmerjanju imunomodulatornega zdravljenja, kadar je to potrebno. Igrajo tudi ključno vlogo pri dolgoročni oskrbi in spremljanju APS, zlasti če se razmišlja o imunosupresivni terapiji ali merilih za prekinitev antikoagulacije. V bolnišničnem okolju se posvetujte z revmatologom za vsakega otroka z dokumentiranimi antifosfolipidnimi protitelesci in trombozo ali za vsakega otroka s trombozo in znaki avtoimunske bolezni (tudi če APS še ni potrjen). Revmatologija lahko pomaga ugotoviti, ali so merila izpolnjena, in uskladi potrebne nadaljnje teste za obstoj aPL.

Hematologija je še en pomemben svetovalec. Pediatrični hematologi so strokovnjaki za upravljanje antikoagulacije pri otrocih in pogosto sodelujejo pri zdravljenju bolnikov z APS, saj nekateri centri APS obravnavajo predvsem kot hematološko motnjo. Hematološko svetovanje je bistveno za navodila o uporabi varfarina v primerjavi z nizkomolekularnim heparinom (LMWH), spremljanju antikoagulacije in obravnavanju posebnih primerov, kot so sočasna trombocitopenija ali motnje strjevanja krvi. V primerih katastrofalnega APS bo hematologija sodelovala pri upravljanju zamenjave plazme in zagotavljanju podpore s krvnimi pripravki.

Multidisciplinarni pristop je ključnega pomena za APS, ki lahko prizadene praktično kateri koli organ. Glede na manifestacijo je treba vključiti nevrologijo za obravnavo kapi in nevro-rehabilitacijo, nefrologijo za APS nefropatijo ali trombozo ledvične vene (ali potrebo po dializi pri CAPS), kardiologijo za lezije srčnih zaklopk ali pljučno hipertenzijo ter porodništvo/ginekologijo za noseče najstnice ali svetovanje o kontracepciji in puberteti. Tudi znotraj revmatologije lahko APS koristi od kombiniranega prispevka revmatologije za odrasle in otroke, ko pacient preide v oskrbo v odrasli dobi.

Tesno sodelovanje je bistveno tudi za načrtovanje odpusta, vključno z organizacijo ambulantnega spremljanja antikoagulacije (mnogi pediatrični centri imajo medicinske sestre ali farmacevte v antikoagulacijski ambulanti), pridobitvijo odobritve zavarovanja za zdravila, kot sta enoksaparin ali varfarin, in izobraževanjem družine. Podpora socialnega dela in farmacije je dragocena za zagotovitev dostopa do terapije in njenega upoštevanja.

Prognoza in dolgoročno spremljanje

Čeprav je pediatrični APS kronična bolezen, ki lahko znatno vpliva na življenje, lahko mnogi otroci z ustreznim zdravljenjem uspevajo. Ponavljajoča se tromboza je pomembna skrb; v eni seriji je skoraj 43 % pediatričnih bolnikov z APS v ~6-letnem spremljanju doživelo ponavljajoče se strdke, pogosto povezane s subterapevtskim antikoagulacijskim zdravljenjem ali neupoštevanjem navodil. To poudarja nujnost stroge upoštevanja antikoagulacijskih protokolov in rednega spremljanja. S primernim antikoagulacijskim zdravljenjem je mogoče zmanjšati stopnjo ponovitve.

Dolgoročna antikoagulacija se običajno priporoča za več let in pogosto za nedoločen čas, zlasti če ima otrok APS z visokim tveganjem (arterijska tromboza, večkratni dogodki ali trojno pozitivni protitelesa). Če se po sproženem posameznem dogodku odloči za prekinitev jemanja varfarina, je to treba storiti v sodelovanju s strokovnjaki in z zelo natančnim spremljanjem; na splošno je treba ponovno preveriti antifosfolipidne protitelesa. Če ostanejo močno pozitivna, bi večina nadaljevala antikoagulacijo za nedoločen čas.

Otroci z APS potrebujejo redno spremljanje pri revmatologu (ali hematologu), da se spremljajo novi simptomi in upravlja njihovo zdravljenje. Pri sekundarnem APS je za zmanjšanje nadaljnje škode ključno obvladovanje primarne bolezni (npr. ohranjanje SLE v remisiji), saj lahko aktivni lupus poveča tveganje za trombozo. Sčasoma se lahko kronična poškodba kopičijo; na primer, pri nekaterih se lahko razvije kronična globoka venska insuficienca zaradi DVT ali kognitivni učinki zaradi kapi. Indeks poškodb za trombotični antifosfolipidni sindrom (DIAPS) se uporablja v raziskavah za količinsko opredelitev poškodb organov pri bolnikih z APS; tudi pediatrični bolniki lahko sčasoma utrpijo poškodbe, kar poudarja pomen preventive in zgodnjega posredovanja.

Prehod na zdravljenje odraslih je ključni vidik obravnave pediatričnega APS. Ko ti bolniki dosežejo odraslost, morajo preiti k revmatologom ali hematologom za odrasle, ki bodo nadaljevali z njihovo oskrbo. Ta prehod je treba skrbno načrtovati, da se zagotovi, da so novi izvajalci dobro seznanjeni z bolnikovo zgodovino. Mladostnike je treba postopoma naučiti, da prevzamejo odgovornost za obvladovanje svoje bolezni (na primer, naučiti se, kako obvladovati antikoagulacijo, razumeti interakcijo varfarina s prehrano/zdravili itd.

Prognoza pri pediatričnem APS je različna: bolniki s sekundarnim APS (lupus) lahko imajo večjo trajno aktivnost bolezni in vpletenost organov (kar lahko povzroči več zapletov), medtem ko lahko otrok s primarnim APS, katerega tromboze so dobro obvladane, uživa dolga obdobja brez simptomov. Umrljivost pri pediatričnem APS ni dobro opredeljena zaradi njegove redkosti. Kljub temu je nedvomno nižja od tiste, ki je bila ugotovljena v zgodovinskih kohortah APS pri odraslih, razen v primerih katastrofalnega APS. Katastrofalni APS je povezan z visoko stopnjo umrljivosti (~30–50 % tudi pri odraslih, ki se zdravijo); podatki o otrocih so omejeni, vendar gre za hudo bolezen, ki zahteva agresivno zdravljenje.

Povzetek: pediatrični APS je kronično stanje, ki zahteva dolgoročno spremljanje za antikoagulacijsko zdravljenje, spremljanje stanja protiteles (čeprav aPL pogosto ostanejo pozitivni za nedoločen čas) in presejanje za nove manifestacije (npr. otrok z APS mora imeti redne preglede za hipertenzijo, proteinurijo itd., saj aPL lahko povzročijo mikrovaskularno poškodbo ledvic tudi brez očitnih kliničnih dogodkov). Z budno nego lahko otroci z APS vodijo aktivno življenje, vendar bodo potrebovali stalne previdnostne ukrepe in sodelovanje med pediatričnimi in odraslimi strokovnjaki.

Zaključek

TMA in APLA pri otrocih predstavljata zahtevni diagnozi z visokim tveganjem, ki zahtevata pravočasno prepoznavanje in usklajen, na dokazih temelječ pristop. Pediatrične TMA so najpogosteje povezane s HUS sindromi, ki zahtevajo podporno oskrbo in včasih specializirane terapije (izmenjava plazme ali zaviranje komplementa). Nasprotno pa je pediatrični APS redka avtoimunska koagulopatija, ki zahteva antikoagulacijo in pogosto imunomodulacijo. Zdravstveni delavci, ki so v prvi vrsti v stiku z bolniki, morajo biti zelo pozorni na te bolezni pri kritično bolnih otrocih s trombocitopenijo, hemolizo ali trombozo in takoj začeti ustrezne preiskave in zdravljenje. Zgodnje vključevanje pediatričnih podspecialistov, med drugim nefrologov, hematologov in revmatologov, je ključnega pomena za optimizacijo izidov. Z napredki, kot so eculizumab za aHUS in izboljšani protokoli za TTP in APS, se napovedi za prizadete otroke še naprej izboljšujejo, vendar ostajajo dolgoročno spremljanje in multidisciplinarna oskrba bistvena za obravnavo teh kompleksnih sindromov in njihovih posledic.

Sklici in dodatno branje:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Mednarodni konsenz o obravnavi atipičnega HUS pri otrocih.

●  Povzetek: Mednarodna skupina pediatričnih nefrologov je oblikovala smernice za diagnosticiranje in zdravljenje atipičnega hemolitičnega uremskega sindroma (aHUS) pri otrocih. Poudarja pomembnost takojšnjega izključevanja drugih trombotičnih mikroangiopatij (kot sta TTP prek testiranja ADAMTS13 in STEC-HUS) in zgodnjega začetka terapije z zaviranjem komplementa. Konsenz odraža dramatično izboljšanje izidov z eculizumabom, prvim učinkovitim zdravilom za blokiranje komplementa, ki je „dramatično spremenilo prognozo” te nekoč pogosto smrtne bolezni.

●  Ključni klinični zaključek: Takojšnja diagnostika in zdravljenje sta ključnega pomena – takoj opravite test za aktivnost ADAMTS13 in Shiga toksin, da razlikujete aHUS od TTP ali tipičnega HUS, nato pa takoj začnite z zdravljenjem z eculizumabom, če sumite na aHUS. Plazmafereza, ki je bila nekoč obravnavana kot prvozdravljenje, se zdaj obravnava kot drugotni pristop k ciljnemu zdravljenju. Smernice postavljajo tudi odprta vprašanja (npr. optimalno trajanje zdravljenja) in pozivajo k nadaljnjim raziskavam.

●  Relevantnost: Pediatri in revmatologi, ki delajo v bolnišnicah, se srečujejo s primeri TMA, pri katerih je hitra razlika ključna za rešitev življenja. Ta konsenz ponuja diagnostični algoritem in načrt zdravljenja za pediatrični aHUS, pri čemer poudarja, da lahko zgodnja blokada komplementa reši organe in življenje. Bolnišničnim zdravnikom pomaga pri usklajevanju nujnih diagnostičnih postopkov (testi ADAMTS13, študije okužb) in začetku zdravljenja z eculizumabom v posvetovanju s specialisti, da se izboljšajo izidi pri otrocih z aHUS.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016) – Kidney International.

Ključna študija eculizumaba pri pediatričnem aHUS.

●  Povzetek: V tej odprti študiji faze II so ocenili eculizumab, odmerjen glede na telesno težo, pri dvaindvajsetih otrocih (starih od 5 mesecev do 17 let) z atipičnim HUS. Po 26 tednih je večina pokazala popoln odziv trombotične mikroangiopatije, z normaliziranimi krvnimi vrednostmi in izboljšano delovanjem ledvic. Zlasti je 9 od 11 otrok, ki so bili na začetku študije na dializi, po zdravljenju z eculizumabom lahko prenehalo z dializo. Nove varnostne težave niso nastale (ni bilo meningokoknih okužb ali smrtnih primerov).

●  Ključni klinični izid: Eculizumab se je izkazal za zelo učinkovitega in varnega pri otrocih z aHUS, saj je v večini primerov povzročil hematološko remisijo in izboljšal ali ohranil delovanje ledvic. Študija podpira prakso zgodnjega, takojšnjega jemanja eculizumaba pri pediatričnem aHUS, namesto zamenjave plazme. Avtorji sklepajo, da je glede na znatne koristi pri otrocih upravičeno takojšnje začetno jemanje eculizumaba po diagnozi.

●  Relevantnost: Ta mejna študija podpira trenutno prakso pri hospitaliziranih otrocih z aHUS. Bolnišnicam daje zaupanje, da lahko eculizumab povzroči reverzibilno TMA in prepreči terminalno odpoved ledvic pri otrocih. Pediatrični revmatologi in nefrologi uporabljajo te dokaze, da zagovarjajo pravočasen dostop do inhibicije komplementa pri hospitaliziranih otrocih z aHUS, in vplivajo na spremljanje (cepljenje proti meningokokom in znaki izboljšanja) med terapijo.

3. Walsh P.R. & Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

Pregled HUS pri otrocih (STEC-HUS, aHUS in drugi).

●  Povzetek: Ta pregled z visoko donosnostjo opisuje tri primarne oblike hemolitičnega uremskega sindroma v pediatriji: tipični HUS, posredovan s toksinom Shiga, atipični HUS, posredovan s komplementom, in HUS, povezan s Streptococcus pneumoniae. Obravnava najnovejše strategije obravnave za vsako od njih in sledi, kako se je področje spremenilo z odkritjem vloge komplementa pri aHUS in „začetkom“ terapije z zaviranjem komplementa. Avtorji nudijo praktična navodila od prodroma (krvava driska) do fulminantnega HUS, vključno s tem, kdaj začeti z izmenjavo plazme, dializo ali eculizumabom.

●  Ključni klinični zaključek: Podporna nega (upravljanje volumna, nadzor krvnega tlaka, dializa, če je potrebno) ostaja temelj za tipični STEC-HUS, saj se nobeno specifično protitoksinsko zdravljenje ni izkazalo za učinkovito. Antibiotiki se med fazo driske na splošno izogibajo, ker lahko poslabšajo sproščanje toksinov. Nasprotno pa članek poudarja, da je za atipični HUS eculizumab standardna oblika zdravljenja, ki je znatno izboljšala izide pri aHUS. Poudarja tudi pnevmokokni HUS, priporoča antibiotiksko zdravljenje invazivne okužbe in opozarja na potrebo po terapiji, usmerjeni v komplement, v hudih primerih.

●  Relevantnost: Pediatri v bolnišnicah pogosto zdravijo otroke z HUS po driski; ta pregled ponuja natančne algoritme zdravljenja in opozarja na opozorilne znake atipičnega HUS. Pediatrični revmatologi imajo korist od razprave o komplementu posredovanem HUS, saj lahko sodelujejo pri zdravljenju teh bolnikov. Na splošno ta članek kliničnim zdravnikom ponuja praktične, najnovejše pristope za HUS na oddelkih, od podpore intenzivne nege do odločitve, kdaj vključiti podspecialiste za zamenjavo plazme ali eculizumab.

4. Tanaka K. et al. (2021) – Pediatric Nephrology.

Ravulizumab (dolgodelujoči inhibitor C5) pri pediatričnem aHUS.

●  Povzetek: V tej študiji je bilo pregledanih 10 otrok z aHUS, ki so prešli s kroničnega zdravljenja z eculizumabom na ravulizumab, zaviralec komplementa C5 z daljšim delovanjem. Odmerjanje na 4–8 tednov (namesto na 2 tedna pri eculizumabu) je ohranilo remisijo bolezni. V 52 tednih je delovanje ledvic ostalo stabilno ali se izboljšalo, hematološki parametri pa so ostali normalni. Noben pacient ni potreboval nove dialize in ni se pojavilo nobenih novih varnostnih težav (npr. meningokoknih okužb).

●  Ključni klinični zaključek: Ravulizumab je učinkovit in varen pri otrocih z aHUS, saj zagotavlja trajno kontrolo TMA z veliko bolj priročnim intervalom odmerjanja. To pomeni manj infuzij (vsak 1–2 meseca v primerjavi z dvakrat na mesec), kar lahko zmanjša breme zdravljenja za družine, hkrati pa ohrani enako raven kontrole bolezni. Vsi bolniki v študiji so med študijo ostali na ali pod izhodiščno stopnjo kronične ledvične bolezni.

●  Pomen: Za bolnišnične ekipe in specialiste za revmatologijo/nefrologijo ta razvoj pomeni, da se otroci, ki prejemajo zaviralce komplementa, lahko preusmerijo na bolj bolniku prijazen režim, ne da bi pri tem ogrožali varnost ali učinkovitost. Bolnišnice lahko pričakujejo manj obiskov zaradi infuzij in boljše upoštevanje zdravljenja. Pri začetku blokade komplementa v novem primeru aHUS ali pri vzdrževanju dolgoročnega načrta zdravljenja ravulizumab ponuja privlačno možnost, ki lahko izboljša kakovost življenja pediatričnih bolnikov in hkrati zagotovi trajno zatiranje TMA.

5. Taylor A. et al. (2024) – Blood Advances.

Caplacizumab pri pediatrični TTP (študija britanskega registra).

●  Povzetek: Ta multicentrična britanska študija je poročala o 16 otrocih in mladostnikih z imunskim TTP, ki so prejemali kaplacizumab (sredstvo proti von Willebrandovemu faktorju) skupaj s standardno zamenjavo plazme in imunosupresijo. Štiri bolniki so bili mlajši od 12 let, med njimi tudi en malček. Kaplacizumab je bil dajati dnevno, z nižjim odmerkom za najmlajše otroke, in v vseh primerih je dosegel hitro obnovitev števila trombocitov (mediana 5,5 dni). Nadzor bolezni je bil odličen: noben bolnik ni imel refraktarnega TTP, med spremljanjem pa se je pojavil le en ponovni izbruh bolezni. En otrok je imel hudo krvavitev iz nosu, ki je bila obvladana z začasno prekinitvijo kaplacizumaba, vendar ni bilo življenjsko nevarnih krvavitev.

●  Ključni klinični zaključek: Kaplacizumab je prelomna novost za TTP, ta študija pa dokazuje njegovo učinkovitost in očitno varnost tudi pri pediatričnih bolnikih. Otroci, ki so bili zdravljeni s tem pristopom, so imeli hitrejše izboljšanje epizod TTP in so potrebovali manj seans plazmafereze v primerjavi z zgodovinskimi izkušnjami, kar odraža rezultate študij pri odraslih. Glavni neželeni učinek zdravila – krvavitev – je bil obvladljiv. To podpira uporabo kaplacizumaba pri otrocih ≥40 kg (odobreno pri mladostnikih) in celo zunaj indikacij pri manjših otrocih s hudo TTP, v kombinaciji s plazmaferezo in steroidi, za izboljšanje izidov.

●  Pomembnost: Pediatrični TTP je redka, a življenjsko nevarna bolezen; ta študija zagotavlja bolnišničnim izvajalcem, da se kaplacizumab lahko uporablja pri otrocih za nadzor TTP in skrajšanje bivanja na intenzivni negi. Za pediatrične revmatologe, ki zdravijo TTP kot posledico lupusa ali drugih avtoimunskih bolezni, kaplacizumab ponuja ciljno terapijo za zaustavitev mikrotrombotičnega procesa. V praksi to pomeni, da lahko bolnišnične ekipe dosežejo hitrejšo normalizacijo trombocitov in morda zmanjšajo število dni zamenjave plazme, kar je „posebej pomembno v pediatrični oskrbi“, kjer imajo dolgotrajni postopki na intenzivni negi pomemben vpliv.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

Razlike med APS, ki se pojavi v otroštvu, in APS pri odraslih.

●  Povzetek: Ta pregled primerja pediatrični antifosfolipidni sindrom (APS) z APS pri odraslih v smislu epidemiologije, kliničnih značilnosti in obravnave. Za razliko od APS pri odraslih, ki prevladuje pri ženskah, je APS v otroštvu bolj uravnoteženo porazdeljen med spoloma. Otroci imajo večjo verjetnost za APS kot posledico lupusa in pogosto kažejo tromboze v centralnem živčnem sistemu (možganske kapi) ali hematološke manifestacije (trombocitopenija, hemolitična anemija) namesto porodniških zapletov, ki se pojavljajo pri odraslih. Zlasti otroci z APS so izpostavljeni večjemu tveganju za ponavljajoče se tromboembolije kot odrasli. Avtorji poudarjajo pomanjkanje pediatričnih študij, kar kaže, da je zdravljenje otrok v prvi vrsti zasnovano na protokolih za odrasle. Po prvi trombozi se običajno priporoča dolgoročno antikoagulacijsko zdravljenje, vendar je treba to uravnotežiti z upoštevanjem življenjskega sloga (npr. omejitve pri kontaktnih športih).

●  Ključna klinična ugotovitev: Pediatrični APS ni le „APS pri odraslih v majhnih pacientih“. Ima posebne značilnosti – na primer, otrok z APS ima večjo verjetnost, da ima osnovni lupus in da se pri njem pojavijo manifestacije, ki ne ustrezajo kriterijem, kot so migrena, horea ali livedo. Zdravljenje mora biti proaktivno pri preprečevanju ponavljajočih se strdkov (pogosto neomejeno antikoagulacijsko zdravljenje po kakršni koli resni trombozi). Kljub temu morajo zdravstveni delavci prilagoditi terapijo potrebam rastočega otroka (spremljanje warfarina pri najstniku je lahko zahtevno, zato se lahko v posameznih primerih razmisli o uporabi nizkomolekularnega heparina ali novejših antikoagulantov). Dodatna zdravljenja, kot so nizki odmerki aspirina ali hidroksiklorokina, ki so standardna pri odraslih z APS in SLE, kažejo potencialne koristi pri otrocih, vendar nimajo dokazov iz pediatričnih študij.

●  Relevantnost: Ta članek je dragocen vodnik za pediatrične revmatologe in bolnišnične zdravnike, saj poudarja, da merila in zdravljenja, ki izhajajo iz odraslih, morda ne veljajo v celoti za otroke. Spodbuja večjo ozaveščenost o APS v pediatriji (na primer, najstnik z možgansko kapjo lahko ima APS, čeprav je ta bolezen redkejša pri moških) in poudarja pomen multidisciplinarnega obravnavanja. Za bolnišnično oskrbo poudarja pomen natančnega upravljanja antikoagulacije pri otrocih in pazljivosti za ponavljajočo se trombozo pri pediatričnih bolnikih z APS.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

Serija Mayo Clinic o izidih pediatričnega APS.

●  Povzetek: Ta 20-letni retrospektivni pregled iz terciarnega centra opisuje 17 otrok, pri katerih je bila diagnosticirana APS (mediana starosti ~15 let ob prvi trombozi). Nekaj več kot polovica je imela primarno APS (brez sistemskih bolezni), medtem ko je bila pri preostalih povezana z lupusom ali drugimi boleznimi. V mediani spremljavi ~4 leta je 59 % doživelo ponavljajoče se ali progresivne tromboze, kar je znatno več, kot se običajno poroča pri odraslih. Večina ponovitev je bila v obliki venoznih strdkov, pri čemer je pomembno, da 80 % teh otrok v času ponovitve ni prejemalo terapevtskih antikoagulantov. Nekateri dogodki so se pojavili več kot leto po prvem strdku, kar kaže na dolgoročno tveganje.

●  Ključni klinični zaključek: Ponavljajoče se tromboze so pogost pojav pri pediatričnem APS, pogosto pripisujejo suboptimalni antikoagulaciji. Izrazit izsledek te študije – da je skoraj trije od petih otrok imeli še en krvni strdek – kaže, da je po prvem trombotičnem dogodku APS pri otrocih verjetno indicirana nedoločena, dobro upravljana antikoagulacija. Mnogi ponovni pojavi so se zgodili, ko ravni varfarina niso bile terapevtske ali je bila terapija prekinjena, kar poudarja potrebo po boljši podpori pri upoštevanju terapije in natančnejšem spremljanju pediatričnih bolnikov. Avtorji pozivajo k večjim študijam, vendar se nagibajo k priporočanju dolgoročne (celo življenjske) antikoagulacije pri pediatričnem APS, glede na visoko stopnjo ponovnih pojavov, ko je bila antikoagulacija skrajšana.

●  Pomembnost: Pediatri, ki zdravijo hospitalizirane otroke, so lahko prvi, ki diagnosticirajo APS pri otroku z novo trombozo. Ti izsledki vplivajo na načrtovanje odpusta iz bolnišnice in poudarjajo, da je kratko antikoagulacijsko zdravljenje (3–6 mesecev) pri APS običajno nezadostno. Pediatrični revmatologi bodo te dokaze uporabili za utemeljitev podaljšanega antikoagulacijskega zdravljenja družinam, kljub neprijetnostim, saj je tveganje za drugi krvni strdek (možganska kap, pljučna embolija itd.) pri APS v otroštvu zelo visoko. Ta študija končno spreminja prakso v smeri razmišljanja APS = dolgoročno antikoagulacijsko zdravljenje pri otrocih, podobno kot pri zdravljenju APS pri odraslih, vendar z še večjo pazljivostjo.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

Analiza 58 pediatričnih bolnikov z APS (večcentrična).

●  Povzetek: Ta večja kohortna študija (n = 58 otrok) ponuja celovit pregled pediatričnega APS. Povprečna starost je bila približno 14 let; 76 % primerov je bilo sekundarnih sistemskemu lupusu eritematoznemu, medtem ko je bilo le 24 % primarnih, kar kaže, da pediatrični APS pogosto spremlja SLE. Najpogostejši dogodki so bili venozni strdki, zlasti globoka venska tromboza nog (približno 37 % bolnikov), sledili pa so jim možganski kapi in drugi arterijski trombi. Več kot polovica otrok je imela popoln »trojno pozitiven« profil protiteles (lupus antikoagulant, antikardiolipin in anti-β2GPI), skoraj vsi (95 %) pa so bili pozitivni na lupus antikoagulant. Med srednjim spremljanjem, ki je trajalo približno 3 leta, je 13 % bolnikov doživelo ponovno trombozo; zlasti je treba omeniti, da so se vsi ponovni primeri pojavili med tistimi, ki so bili dvojno ali trojno pozitivni na protitelesa. Avtorji niso ugotovili pomembne razlike v začetnih stopnjah tromboze med bolniki, ki so bili pozitivni na eno ali tri protitelesa; vendar so bili bolniki, ki so bili pozitivni na več protiteles, očitno izpostavljeni večjemu tveganju za poznejše dogodke. Priporočajo podaljšano antikoagulacijo (ali terapijo z antiagreganti) za otroke z visokim tveganjem protiteles, da se prepreči ponovitev.

●  Ključni klinični zaključek: Pri pediatričnem APS prisotnost večkratnih aPL protiteles (zlasti lupus antikoagulanta) kaže na večje tveganje in mora vplivati na zdravljenje. Pri otrocih s trojno pozitivnim APS je treba razmisliti o dolgotrajni antikoagulaciji za preprečevanje ponovitve, tudi po prvem dogodku, glede na ugotovitve te študije, da so se vsi ponovni strdki pojavili v trojno pozitivni skupini. Poleg tega prevalenca APS, povezanega z lupusom, v tej kohorti opozarja klinične zdravnike, da morajo rutinsko preverjati protitelesa aPL pri vseh pediatričnih bolnikih z lupusom – približno 1 od 5 teh otrok lahko razvije strdke, povezane z APS. Nasprotno pa je treba otroka s »primarnim« (ne-lupusnim) APS pozorno spremljati zaradi morebitne avtoimunske bolezni v prihodnosti.

●  Relevantnost: Ta študija pediatričnim revmatologom zagotavlja podatke za stratifikacijo tveganja. Najstnik z SLE, nefrotično proteinurijo in trojno pozitivnim aPL potrebuje agresivno profilakso in spremljanje. Nasprotno pa se otrok z enojno pozitivnim protitelesom lahko zdravi s standardnim trajanjem antikoagulacije in obvladovanjem dejavnikov tveganja. Za bolnišnične zdravnike poudarja, da je pri sprejemu otroka s trombozo in ugotovljenim aPL nujno presejanje za osnovni SLE (saj ima dve tretjini pediatričnih bolnikov z APS lupus). Podpira tudi skupno odločanje o podaljšanem antikoagulacijskem zdravljenju v primerih pediatričnega antifosfolipidnega sindroma (APS) z visokim tveganjem.

9. Madison J. et al. (2022) – Pediatric Rheumatology.

Sodobne izkušnje enega centra s pediatričnim APS.

●  Povzetek: Ta retrospektivna študija 21 bolnikov z APS v veliki otroški bolnišnici ponuja vpogled v spektrum bolezni in kopičenje poškodb. Mediana starosti ob diagnozi APS je bila 16 let, nekoliko več bolnikov pa je imelo sekundarni APS (večinoma lupus) kot primarni. Zlasti je treba omeniti, da je dve tretjini otrok kazalo „nekriterijske“ manifestacije APS – značilnosti, kot so trombocitopenija, Coombs-pozitivna hemolitična anemija ali livedo racemosa, ki niso vključene v formalna klasifikacijska merila. Te so se pojavile skupaj s klasičnimi trombozami. Skoraj polovica kohorte je imela vsaj eno ponavljajočo se trombozo (pogosto zaradi subterapevtske ali prekinjene antikoagulacije, kar je v skladu z drugimi študijami). Avtorji so ocenili tudi poškodbe organov z uporabo indeksa poškodb APS in ugotovili znatno kronično obolevnost tako v primerih primarnega kot sekundarnega APS. Poudarjajo potrebo po pediatričnih merilih APS, saj otroci pogosto kažejo značilnosti, ki jih merila za odrasle ne zajemajo.

●  Ključni klinični zaključek: Prepoznajte širši fenotip APS pri otrocih. Otrok s trajnim aPL lahko kaže večsistemske znake, kot so citopenija, livedo kože ali migrena, še preden pride do obsežne tromboze žil. Ti „rdeči zastavici“ morajo spodbuditi razmislek o APS in izvedbo preventivnih ukrepov. Ta študija potrjuje, da je upoštevanje antikoagulacije ključnega pomena: veliko ponovitev se je zgodilo, ko najstniki niso upoštevali navodil ali so jemali premajhne odmerke varfarina. Prav tako kaže, da bi pediatrični revmatologi morali uporabljati orodja, kot je DIAPS (indeks poškodb pri trombotičnem APS), za spremljanje kumulativne poškodbe organov pri teh bolnikih.

●  Pomen: Za bolnišnične zdravnike to pomeni, da otrok, sprejet na primer zaradi hemolitične anemije in nizkega števila trombocitov v okviru lupusa, morda ne trpi le zaradi izbruha lupusa – lahko gre za mikroangiopatijo, povezano z APS, tudi če ni vidnih večjih strdkov. V takih primerih je potrebno zgodnje posredovanje revmatologa. Pediatrični revmatologi morajo priznati, da morajo za učinkovito diagnosticiranje in zdravljenje otrok pogosto preseči merila APS za odrasle. Na primer, profilaktično zdravljenje otroka z visokim tveganjem, ki je pozitiven na aPL, tudi brez tromboze na ravni meril, je lahko smiselno. Na splošno ta študija spodbuja klinične zdravnike, naj o APS pri otrocih razmišljajo celostno in si prizadevajo za strategije (izobraževanje, morebiti nova antikoagulanta ali pomoč pri upoštevanju navodil), da bi preprečili, da bi mladostniki z APS prenehali upoštevati navodila za jemanje zdravil, kar je neposredno povezano z ponovitvami bolezni pri hospitaliziranih bolnikih.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom (CAPS) pri otrocih.

●  Povzetek: Ta pregled se osredotoča na najhujšo in najbolj akutno obliko APS – katastrofalni APS –, za katero so značilne hitre in razširjene mikrovaskularne tromboze, ki lahko vodijo do odpovedi več organov. Čeprav je CAPS v pediatriji redek, ima smrtnost 33–50 % in pogosto prizadene otroke z aktivnim lupusom ali okužbami. Avtorji ugotavljajo, da so okužbe pogost sprožilec pediatričnega CAPS in da aktiviranje komplementa igra pomembno vlogo v patogenezi fulminantnih tromboz. Zdravljenje mora biti agresivno in multimodalno, vključno z antikoagulacijo, visokimi odmerki steroidov, plazmaferezo in/ali IVIG, kot tudi imunosupresijo (npr. ciklofosfamid ali rituximab), da se ustavi proizvodnja avtoprotiteles. Pomembno je, da nove ugotovitve kažejo, da lahko zaviralci komplementa, kot je eculizumab, izboljšajo izide pri CAPS z blaženjem trombotične nevihte. Pregled poudarja pomen hitrega prepoznavanja in nujnost odprave vseh okužb, ki sprožijo kaskado.

●  Ključni klinični zaključek: CAPS je pediatrična revmatološka nujna stanja. Zahteva sočasne terapije: ob prvem sumu je treba začeti z heparinom, širokospektralnimi antimikrobnimi sredstvi in visokimi odmerki steroidov ter vključiti specialiste za plazmaferezo in IVIG. Glede na podatke o komplementu mnogi strokovnjaki zdaj vključujejo eculizumab v zdravljenje refraktarnega ali hudega pediatričnega CAPS, zlasti če je ADAMTS13 normalen (izključitev TTP) in obstajajo dokazi, ki kažejo na APS. Zgodnja uporaba eculizumaba v kombinaciji z zdravljenji, kot je rituximab, za zaviranje nastajanja antifosfolipidnih protiteles, lahko prevesi tehtnico v korist preživetja v sicer pogosto smrtnem stanju.


●  Relevantnost: Bolnišnične ekipe na oddelku za intenzivno nego morajo prepoznati CAPS pri otrocih z razširjeno trombozo, kar pogosto zahteva sum pri otroku z SLE ali APS, ki nenadoma razvije večorgansko odpoved z ugotovitvami TMA. Ta članek opremi klinične zdravnike z znanjem o najsodobnejših posegih (npr. blokada komplementa) za reševanje takih bolnikov. Za pediatrične revmatologe pregled utrjuje trenutno prakso in priporoča pristop „trojne terapije“ (antikoagulacija, kortikosteroidi in plazmafereza/IVIG) ter ciljno usmerjene dodatke (nadzor okužb, eculizumab in imunosupresivi) kot prednostno zdravljenje. Zavedanje o CAPS je ključnega pomena za bolnišnične zdravstvene delavce, saj je hitro in agresivno zdravljenje ključnega pomena za izboljšanje visoke umrljivosti, povezane s tem sindromom.