Sarkoidoza v otroštvu – klinični, evolucijski in terapevtski vidiki

Sarkoidoza v otroštvu je redka, vendar izjemno zahtevna patologija z vidika zgodnje diagnoze in zdravljenja, prav zaradi številnih kliničnih fenotipskih značilnosti, ki jih ima v okviru svojega progresivnega multisistemskega poteka. Njena incidenca je le 2,3–11 na 100.000 oseb/leto, pri otrocih pa 0,22–0,29 na 100.000 oseb/leto. Starost ob postavitvi diagnoze je pogosto med 13. in 15. letom, čeprav se lahko prvi znaki bolezni pojavijo že v dojenčkovem obdobju (1). Kljub temu je le 70 % primerov diagnosticiranih pri odraslih, starih med 25 in 40 let, preostali pa pri otrocih (2). Sarkoidoza je opredeljena kot kronična imunsko pogojena vnetna bolezen, ki povzroča infiltracijo različnih tkiv z ne-caseating granulomi. Osrednji patogenetski mehanizem, ki sproži vnetno imunsko kaskado, je stimulacija citokinov TH1-TH17, ki jo povzročajo dendritične celice in monocitno-makrofagni sistem preko HLA sistema razreda 2. Zato je osnovno zdravljenje teh bolnikov imunosupresivno. Poleg tega je danes dokazana genetska komponenta sarkoidoze, ki poleg mutacij v kompleksu HLA razreda 2 (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3) vključuje tudi kromosomske mutacije in genetske polimorfizme (BTNL2, ANXAII). Čeprav je bolezen v večini primerov obsežna, z enim ali več prizadetimi organi, ima le tretjina primerov progresiven, kroničen potek, pri preostalih pa gre za samoomejevalno obliko, ki traja v povprečju 1–3 leta.

Klinična slika ob postavitvi diagnoze je značilna z nespecifičnimi simptomi, kot so ponavljajoča se vročina, izguba telesne teže, astenija in potenje. Pljučna prizadetost z blago do zmerno dispnejo, občasno bolečino v prsih in kroničnim kašljem je najpogostejša. V 50 % primerov se progresivna pljučna disfunkcija kaže z restriktivno komponento kot posledica zgodnjega alveolitisa, ki napreduje v pljučno fibrozo. V 15 % primerov pa lahko obstruktivna disfunkcija nastane zaradi kompresije dihalnih poti s strani intrabronhialnih sarkoidnih granulomov, povečanih pljučnih ali mediastinalnih bezgavk ali razvoja bronhiektazij. Po drugi strani ima 85 % otrok s pljučno sarkoidozo tudi napredujočo sistemsko prizadetost (1).

Hepatosplenomegalija prizadene 43–49 % otrok s sarkoidozo, vendar je klinično pomembna jetrna disfunkcija redka. Blago do zmerno povišane vrednosti transaminaz so pogoste, medtem ko je huda jetrna prizadetost s cirozo in portalno hipertenzijo ali prizadetostjo vranice redka pri otrocih. Periferna adenopatija je prisotna v 40–70 % primerov, je mobilna, neboleča in nesuppurativna (1,3).

Kožna prizadetost je lahko prisotna pri približno 24–40 % starejših otrok in pri 77 % mlajših otrok s sarkoidozo. Včasih ima videz urtikarije z blagim srbenjem, drugič pa se lahko pojavijo mehke, rdeče do rumenkaste ali vijolične papule, običajno na obrazu, ali eritematozne makule, ihtioziformne erupcije ali nodularne eritematozne spremembe, zlasti na okončinah, ki jih je treba ločiti od bakterijskih okužb (streptokok, tuberkuloza) (1,3).

Uveitis se pojavi v 39 % primerov, lahko pa se pojavijo tudi druge očesne lezije, kot so ponavljajoči se konjunktivitis in/ali iridociklitis. Bolečine v mišično-skeletnem sistemu so prisotne v 15 % primerov in so lahko povezane s pojavom aktivnega artritisa, kar lahko vodi v zmedo z začetkom juvenilnega idiopatskega artritisa (JIA). Redkejše je prizadetost centralnega in/ali perifernega živčevja, ki se kaže kot periferna nevropatija, migrenski glavobol, meningitis in tudi srčna prizadetost, ki jo spremljajo patološki šumi v 5 % primerov (1).

Majhen otrok, mlajši od 5 let, lahko predstavi poseben tip sarkoidoze z zgodnjim začetkom, ki je sporadična oblika z avtosomno dominantnim dedovanjem, vendar brez družinske obremenjenosti. Za pozitivno diagnozo je značilna klasična triada: ekcem, uveitis in artritis. V tej obliki ima kožna komponenta videz ekcema, včasih s srbenjem, kar lahko vodi do napačne diferencialne diagnoze z alergijskimi kožnimi boleznimi (urtikarija, atopijski dermatitis) in se pogosto nepravilno uvršča v to kategorijo. Očesna prizadetost se pojavi v večini primerov (58–90 %) v obliki akutnega ali kroničnega uveitisa, ki lahko variira od izoliranega iridociklitisa do bilateralnega panoveitisa, in v 16 % primerov lahko vodi v slepoto. Za razliko od uveitisa, povezanega z juvenilnim idiopatskim artritisom, je sarkoidni uveitis granulomatozen in prizadene bolj posteriorni kot anteriorni segment očesa (4).

Osteoartikularna simptomatologija zgodnjega začetka sarkoidoze, ki se pojavi v 45–58 % primerov, se pogosto kaže kot artralgija ali redkeje kot artritis. V teh primerih so večinoma prizadeti veliki sklepi, ki so lahko spremljani z izlivi. Občasno se lahko pojavijo tenosinovitis ali tenosinovialna cista kot posledica granulomatoznega vnetja. Zlasti v nasprotju z JIA sarkoidni artritis redko povzroči kostne ali sklepne lezije ali pomembne motorične okvare.

Druga oblika sarkoidoze, ki jo najdemo pri majhnih otrocih, vendar z avtosomno dominantnim dedovanjem znotraj družine, je Blauov sindrom. Trenutno je bilo v tem podtipu sarkoidoze identificiranih 18 genetskih mutacij, povezanih z genom NOD-2 (5).

Obe obliki se lahko v 80–100 % primerov razvijeta v invalidizirajoče posledice na očeh, sklepih ali znotraj sistemskega razširjanja: hepatosplenično prizadetost (52 %), adenopatije (42 %), parotidno žlezo (13 %), pljuča (13–22 %). Redkeje so bile zabeležene prizadetosti srca (perikarditis, miokarditis, intraventrikularna tromboza), ledvic (vaskulitis) in osrednjega živčnega sistema.

Akutna sarkoidoza, ki se kaže kot Heerfordtov sindrom ali Löfgrenov sindrom, je pri otrocih redka in se običajno pojavi pri odraslih. Febrilni sindrom, povezan s sistemskim prizadetostjo, vendar tudi s samoomejevalnim potekom pod terapijo in ugodno prognozo, je njen značilen znak (6).

Čeprav trenutno ni absolutnih diagnostičnih testov ali biomarkerjev za presejanje ali oceno aktivnosti bolezni, diagnoza upošteva starost ob pojavu, sugestivno klinično sliko, pa tudi histopatološke in genetske preiskave (pozitivnost ali negativnost NOD2), zlasti pri sarkoidozi z zgodnjim začetkom pred 5. letom starosti (9,10). Posledično je pozitivna diagnoza sarkoidoze v otroštvu diagnoza izključevanja in temelji – poleg zgoraj navedenih kliničnih znakov, specifičnih za obliko in starost – na posebnih laboratorijskih preiskavah, ki vključujejo: imunofenotipizacijo za preučevanje limfocitnih linij in razmerja CD4/CD8 v bronhoalveolarnem lavatu; specifične histopatološke ugotovitve iz biopsij različnih tkiv (koža, jetra, bezgavke, slinavke, punktat kostnega mozga); dodatne paraklinične slikovne preiskave prizadetega organa (CT/MRI/EBUS/TBNA), dopolnjene z oftalmološkimi, kardiološkimi, nevrološkimi, nefrološkimi in pulmološkimi pregledi, odvisno od potrebe (3,7). Pri tem je treba izključiti bolezni z granulomatoznim vnetjem, kot so: tuberkuloza, limfomi, histoplazmoza, kokcidioidomikoza, aspergiloza, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom, primarne imunske pomanjkljivosti, Crohnova bolezen ter bakterijske in glivične okužbe (8).

Bolniki z diagnozo skupne variabilne imunske pomanjkljivosti (CVID), ki je lahko povezana s sistemsko sarkoidozo, spadajo v posebno kategorijo. Pri njih je bila ugotovljena večja nagnjenost k hepatosplenomegaliji, ponavljajočim se okužbam in avtoimunskim boleznim v primerjavi z bolniki brez imunske pomanjkljivosti (8). Hkrati je razmerje CD4/CD8 v bronhoalveolarnem lavatu nižje kot pri imunokompetentnih bolnikih. Poleg tega so bili CT vzorci pljuč pri tej skupini bolnikov različni: peribronhovaskularni vozliči in mikronoduli so bili pogostejši pri sarkoidozi brez imunske pomanjkljivosti. Pri teh bolnikih je nadzor nad serumsko ravnjo imunoglobulinov izjemno pomemben in omogoča individualizacijo imunosupresivne terapije, povezane s podporo z intravenoznimi imunoglobulini.

Osnovno zdravljenje sarkoidoze je imunosupresija, ki se začne s sistemsko terapijo s kortikosteroidi, po možnosti s pulzno terapijo, ki je usmerjena predvsem v obsežne in hitro napredujoče oblike bolezni, zlasti tiste s hudim pljučnim prizadetjem in postopnim funkcionalnim poslabšanjem. V primeru neodzivnosti tudi na visoke odmerke kortizona / odpornosti na kortikosteroide ali neželenih učinkov, pa tudi pri kortikodependenci, lahko uporabimo imunosupresive, kot sta metotreksat ali azatioprin. V refraktarnih primerih se lahko uporabijo biološki agensi proti citokinom – anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6 (8). Študije kažejo, da ob diagnozi 94,2 % bolnikov prejema kortikosteroidno terapijo, medtem ko 48,1 % bolnikov preide na drugo obliko imunosupresivne terapije (11). Čeprav ni napovednih prognostičnih markerjev za potek sarkoidoze pri otrocih, raziskave kažejo, da so otroci, mlajši od 10 let ob diagnozi, ki so se ugodno odzvali na kortikosteroidno terapijo z izboljšanjem pljučnih funkcionalnih parametrov, dosegli remisijo in stabilizacijo v 70 % primerov v primerjavi s starejšimi bolniki (1). Nekateri zapleti, kot so kortikorezistentna pljučna sarkoidoza, srčna sarkoidoza, neurosarkoidoza in/ali multiorganska prizadetost, pa so povezani z relativno visokim tveganjem smrtnosti. Pri odraslih z otroškim začetkom sarkoidoze je bilo ugotovljeno, da je bolezen v 50 % primerov povsem terapevtsko obvladljiva in ne zahteva kronične terapije. V preostalih primerih se pojavljajo prevladujoče pljučne (47 %), očesne (36,6 %) in hepatalne (23,3 %) prizadetosti, bolezen pa poteka v valovih z recidivi; 4,8 % bolnikov ima nekontrolirano bolezen, 1,2 % pa potrebuje presaditev pljuč (11). Na koncu lahko rečemo, da je treba na otroško sarkoidozo pomisliti ob prisotnosti izoliranih znakov organskih okvar ali klinične slike multisistemske prizadetosti s histopatološkimi znaki granulomatoznega vnetja. Zgodnja uvedba individualiziranega imunosupresivnega zdravljenja lahko bistveno izboljša prognozo bolezni.

Bibliografija

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097