Vrednotenje ponavljajočih se vročin (PFAPA/SURF in drugi)

1. Uvod

Vročina je eden najpogostejših simptomov v pediatriji in po ocenah predstavlja približno tretjino vseh pediatričnih obiskov v osnovnem zdravstvu. Pri otrocih je povišana telesna temperatura opredeljena na naslednji način: rektalna temperatura nad 37,9 °C, aksilarna temperatura nad 37 °C, ustna temperatura nad 37,5 °C in ušesna temperatura nad 37,9 °C pri otrocih, mlajših od 11 let, ter nad 37,5 °C pri otrocih, starejših od 11 let. V pediatrični praksi lahko vročino razvrstimo v več vrst.

V posebno kategorijo vročinskih stanj spadajo periodični ali ponavljajoči se vročinski sindromi, ki jih uvrščamo med avtoinflamatorne bolezni. Za te bolezni je značilno prekomerno vnetje, ki ga posreduje prirojeni imunski sistem, pogosto z genetsko predispozicijo. Za izpolnjevanje diagnostičnih meril se morajo v obdobju šestih mesecev pojaviti vsaj tri epizode nepojasnjene vročine v časovnih presledkih, daljših od sedmih dni. Epizode vročine so pogosto visoke (≥39 °C), njihovi intervali pa so lahko redni ali neredni. Med posameznimi epizodami je otrok običajno zdrav in normalno raste. Med vročinskimi epizodami laboratorijski izvidi pokažejo levkocitozo in povišane vnetne označevalce akutne faze, ki se normalizirajo, ko vročina popusti. Ti sindromi se običajno začnejo v prvih desetih letih življenja, v mnogih primerih pa je družinska anamneza pozitivna. Vlogo pri nagnjenosti lahko ima tudi etnično ozadje. 

2. Patogeneza

Avtoinflamatorne bolezni so klinične motnje, za katere sta značilna ponavljajoče se ali trajno vnetje (povečani reaktanti akutne faze) in pomanjkljiva primarna patogena vloga adaptivne imunosti (avtoreaktivni limfociti T ali avtoprotitelesa), ki je posledica pomanjkljive regulacije ali motenj regulacije prirojene imunosti. Te bolezni se kažejo s ponavljajočimi se epizodami sistemskega vnetja zaradi intenzivne nespecifične vnetne aktivacije brez znanega ali zadostnega vzroka. Patogenetsko gledano je prirojeni imunski sistem nespecifično ali neustrezno aktiviran. Do izbruhov bolezni lahko pride zaradi travme, imunizacije, okužbe, stresa itd. ali brez očitnih sprožilcev.

Samovnetne bolezni lahko razdelimo na monogene (tj. bolezni, ki so posledica mutacije v enem natančno določenem genu) in poligenske. V slednjo skupino spadajo stanja, ki imajo klinične in biološke značilnosti avtoinflamatornih bolezni in nimajo znanega vzročnega gena ali genov (na primer sindrom PFAPA, Schnitzlerjev sindrom, sistemski juvenilni idiopatski artritis), pa tudi nekatere multifaktorske bolezni, ki so poligenske, tj. opredeljene s kompleksnimi interakcijami več genetskih in okoljskih dejavnikov in nimajo značilnosti mendelovskega vzorca dedovanja (na primer protin, Behçetova bolezen).

Večina znanih monogenskih avtoinflamatornih bolezni so pravzaprav inflammasomopatije, saj so posledica mutacij v sestavnih genih inflammasoma. Inflammasomopatije so posledica mutacij genov, povezanih s komponentami inflammasomov, znotrajceličnih multiproteinskih kompleksov, ki nastanejo v citoplazmi granulocitov in makrofagov kot odgovor na tako imenovane signale nevarnosti. Signali nevarnosti so dejansko različne zunajcelične molekule, ki izvirajo iz mikroorganizmov ali poškodovanih celic. Z vezavo na ustrezne receptorje sprožijo vnetno kaskado, sestavljeno iz dveh korakov: prvi korak, “signal 1”, ki ga posreduje jedrni faktor kappa B (NF-kB), in drugi korak, “signal 2”, ki vodi do nastanka inflammasoma. “Signal 1” sproži transkripcijo sestavin inflammasoma, prointerlevkina 18 in prointerlevkina 1 beta (pro-IL-1β), predhodnika interlevkina 1β (IL-1β). “Signal 2”, kot že omenjeno, povzroči nastanek inflammasoma, ki vodi do aktivacije kaspaze-1, ki pro-IL-1β pretvori v IL-1β, pro-IL-18 pa v IL-18. Interlevkina 1β in 18 sta aktivni obliki, ki zapustita celico in spodbudita vnetje (slika 1).

Slika 1 Patogeneza inflammasomopatij. Korak 1 – vezava signalov nevarnosti ustrezne receptorje. Korak 2 – transkripcija sestavin inflammasoma, prointerlevkina 18 in prointerlevkina 1 beta. Korak 3 – nastanek inflammasoma. Korak 4 – aktivacija kaspaze-1 in pretvorba pro-IL-1β v IL-1β in pro-IL-18 v IL-18.

Legenda: ASC – apoptozi podoben protein, ki vsebuje CARD (domeno za rekrutiranje kaspaz); Cox-2 – ciklooksigenaza-2; DAMP – molekularni vzorec, povezan s poškodbami; IL – interlevkin; IL-1Ra – antagonist receptorja za interlevkin-1; NK – naravni ubijalec; NOD – receptorji, podobni oligomerizacijski domeni, vezani na nukleotide; NF-κB – jedrski dejavnik kappa-lahke verige, ojačevalec aktiviranih celic B; PAMP – molekularni vzorec, povezan s patogeni; Phl – fosfolipaza; PGE2 – prostaglandin E2; PRR – receptor za prepoznavanje vzorcev; PSTPIP1 – protein 1, ki sodeluje s prolin-serin-treonin-fosfatazo; TNF – dejavnik nekroze tumorja.

Pri različnih inflammasomih so mutirani različni geni za različne inflammasome: NRLP3 (s kriopirinom povezani sindromi periodične vročine), NRLC4 (sindrom aktivacije makrofagov, sindrom enterokolitisa in samovnetja), NLRP12 (FCAS2, tj. družinski hladni vnetni sindrom 2). Omenjene mutacije povzročajo prekomerno proizvodnjo proinflamatornih citokinov, predvsem IL-1, pa tudi IL6, IL-18 in TNF-α (tumor nekrotizirajoči faktor α). Družinska sredozemska vročina je posledica mutacije gena pirin. Tudi pomanjkanje mevalonat kinaze (prej znan kot sindrom hiper-IgD) je posledica prekomerne stimulacije pirina in prekomerne produkcije IL-1. Mutacije gena TNFRSF1A prav tako povzročijo prekomerno aktivacijo inflammasoma. Najpogostejši klinični znaki pri inflammasomopatijah so vročina (večinoma periodična), izpuščaj, serozitis, hepatosplenomegalija in limfadenopatija. Osnova zdravljenja pri večini teh bolezni so zaviralci IL-1.

3. Klinične manifestacije

V to skupino bolezni spadajo monogeni sindromi periodične vročine (npr. družinska sredozemska vročina, pomanjkanje mevalonat-kinaze, periodična vročina, povezana z receptorjem TNF, periodična vročina, povezana s ciropirini), ki so bili dejansko prvi opisani primeri avtoinflamatornih bolezni. 

Glede na trajanje epizode lahko sindrome periodične vročine razvrstimo v naslednje kategorije:

• Kratke epizode (24-48 ur): Družinska sredozemska mrzlica (FMF)
• Srednje dolge epizode (4-7 dni): Pomanjkanje mevalonat kinaze (MKD)
• Podaljšane epizode: Z receptorji TNF povezan periodični sindrom (TRAPS)

Marca 2017 je skupina strokovnjakov, sestavljena iz klinikov in genetikov, na konsenzualni konferenci v Genovi določila nov sklop klasifikacijskih in kliničnih meril za dedne sindrome periodične vročine in sindrom PFAPA. Nova merila, znana kot merila Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), se uporabljajo v kliničnih in epidemioloških raziskavah ter so prikazana v preglednicah 1 in 2. V skladu z merili je za vsako bolezen potrebna potrjena genska mutacija. Če je genska mutacija patogena ali je njena patogenost zelo verjetna, mora biti za diagnozo izpolnjenih manj kliničnih parametrov; nasprotno velja, če ni dokazano, da je mutacija patogena, ali je njena patogenost malo verjetna. Omenjena skupina strokovnjakov je določila tudi klinična merila, ki ne temeljijo na testiranju genov in se lahko uporabljajo v vsakdanji klinični praksi. Ker se s kriopirinom povezani periodični sindromi (CAPS) kažejo v širokem kliničnem spektru od blagih do hudih stanj (po resnosti: družinski hladni avtoinflamatorni sindrom (FCAS), sindrom Muckle-Wells, multisistemska vnetna bolezen pri novorojenčku/ kronični otroški nevrološki kožni sklepni sindrom (NOMID/CINCA)), so povzeta v preglednici 3.

Preglednica 1 Merila za razvrstitev dednih ponavljajočih se vročinskih stanj Eurofever/PRINTO

Legenda: FMF: družinska sredozemska mrzlica; MKD: pomanjkanje mevalonat kinaze; TRAPS: periodični sindrom, povezan z receptorjem za tumorski nekrozni faktor; CAPS: periodični sindrom, povezan s kriopirinom 

Tabela 2 Eurofever/PRINTO klinična klasifikacijska merila za dedne ponavljajoče se vročine in PFAPA

Legenda: FMF: družinska sredozemska mrzlica; MKD: pomanjkanje mevalonat kinaze; TRAPS: periodični sindrom, povezan z receptorjem za tumorski nekrozni faktor; CAPS: periodični sindrom, povezan s kriopirinom; PFAPA: periodična mrzlica, aftozni stomatitis, faringitis in cervikalni adenitis 

Preglednica 3 Primerjalni pregled motenj znotraj periodičnih sindromov, povezanih s kriopirinom

Legenda: FCAS: družinski hladni avtoinflamatorni sindrom; WS: Muckle-Wellsov sindrom; NOMID/CINCA: multisistemska vnetna bolezen novorojenčka / kronični otroški nevrološki kožni sklepni sindrom 

Čeprav sindrom PFAPA (periodična vročina, aftozni stomatitis, faringitis, cervikalni adenitis) ni monogena bolezen kot druge omenjene bolezni, je tradicionalno član družine sindromov periodične vročine in je dejansko najpogostejša vrsta sindromov periodične vročine. Običajno se začne pred petim letom starosti, epizode vročine pa trajajo od tri do pet dni in se pojavljajo približno vsakih 28 dni. Epizode lahko spremljajo aftozni stomatitis, tonzilofaringitis in cervikalni limfadenitis.

Sindrom nediferencirane ponavljajoče se vročine (SURF) zajema različne avtoinflamatorne bolezni, za katere je značilno epizodično, samopreodzivno sistemsko vnetje brez potrjene genetske diagnoze. Vedno pogosteje ga odkrivajo pri posameznikih s ponavljajočo se vročino, ko so izključeni primarni dedni sindromi periodične vročine in sindrom PFAPA. Nedavne ugotovitve kažejo, da lahko SURF zajame več organskih sistemov in da se znaten delež prizadetih posameznikov popolnoma ali delno odzove na kolhicin – učinek, ki ga pri sindromu PFAPA ne opazimo tako pogosto.

4. Kdaj posumimo na avtoinflamatorno bolezen?

Ker obstaja veliko avtoinflamatornih stanj, ki se kažejo s širokim spektrom znakov in simptomov, ki se lahko prekrivajo z znaki in simptomi različnih avtoimunskih bolezni in imunskih pomanjkljivosti, in ker gre za redke bolezni, je veliko pomembneje vedeti, kdaj posumiti na avtoinflamatorno bolezen, kot pa vedeti vse podrobnosti o eni sami enoti. Sum je treba izraziti pri bolnikih z občasno in ponavljajočo se vročino, ko so izključene infekcijske, avtoimunske in maligne bolezni. Nekatere avtoinflamatorne bolezni imajo elemente imunskih pomanjkljivosti, ki povzročajo ponavljajoče se okužbe. Prav tako je dobro vedeti, da se nekatere avtoinflamatorne bolezni kažejo brez vročine, zato odsotnost vročine ni izključitveno merilo.

Starost začetka bolezni, etnično poreklo in družinska anamneza so dragoceni medicinski podatki. Čeprav se večina teh bolezni začne v otroštvu, se lahko nekatere prvič pojavijo v odrasli dobi. Večina teh bolezni ni strogo geografsko ali etnično povezana; ker jih veliko povzroča de novo ali somatske mutacije, je v takih primerih družinska anamneza nepomembna. Skoraj vse avtoinflamatorne bolezni lahko sprožita stres ali okužba; drugi sprožilni dejavniki so lahko mraz, manjše poškodbe, nosečnost, menstruacija, cepljenje in telesna vadba.

Vnetje kože je treba obravnavati kot “rdečo zastavo”, saj skoraj vse te motnje prizadenejo kožo. Ker spremembe niso patognomonične, je potrebna kožna biopsija. Med pogostejšimi kožnimi manifestacijami so nepuritične spremembe, podobne urtikariji, ki so refraktarne na antihistaminike, z nevtrofilnimi infiltrati v histologiji. Najdemo jih pri CAPS in Schnitzlerjevem sindromu. Pustulozne dermatoze najdemo pri Behçetovi bolezni in CRMO. Boleče razjede in pyoderma gangrenosum so del sindroma PAPA in zelo zgodnje vnetne črevesne bolezni. Granulomatozne spremembe najdemo pri Blauovem sindromu. Za interferonopatije so značilne vaskulopatije, panikulitis, lipoatrofija in spremembe, podobne mrzlici, zlasti na okončinah. Plaki so pogosti pri bolnikih s FMF in TRAPS.

Mišično-skeletne manifestacije, kot so stalni ali prehodni artritis, sinovitis, osteitis in osteomielitis, zlasti v primerih sterilnega piogenega vnetja, morajo vzbuditi sum na avtoinflamatorno stanje. Pri hudih oblikah CAPS in sindromu DIRA se lahko pojavijo deformacije kosti in palčnike. Litične in sklerotične kostne spremembe so del CRMO. Monoartritis je pogost pri FMF in sindromu PAPA, poliartritis pa pri sJIA in pomanjkanju mevalonat kinaze. Intenzivna mialgija je značilna za FMF in TRAPS.

Očesne manifestacije vključujejo konjunktivitis, periorbitalni edem in uveitis, ki se pojavijo v večini primerov CAPS in TRAPS. Behçet in NOMID povzročata najhujšo očesno patologijo, ki lahko povzroči slepoto.

Gastrointestinalne manifestacije vključujejo bolečine v trebuhu, drisko, afte in razjede na sluznici. Peritonitis je pogost pri FMF in TRAPS. Driska je pogosta pri pomanjkanju mevalonat kinaze, sindromu aktivacije makrofagov in zelo zgodnji vnetni črevesni bolezni.

Spekter nevroloških motenj je širok – vaskulitis (Behçetova bolezen), izguba sluha (CAPS), psihomotorična zaostalost (NOMID, interferonopatije). Konvulzije so pogoste pri večini sindromov periodične vročine.

5. Začetno ocenjevanje

Prvi korak pri ocenjevanju ponavljajoče se vročine je pridobitev podrobne anamneze, ki mora vključevati:

• Vzorec vročine (trajanje, pogostost, periodičnost in prenehanje brez zdravljenja)
• Pridruženi simptomi (npr. vnetje žrela, afte, adenopatija, izpuščaj, artralgija, bolečine v trebuhu, utrujenost)
• Družinska anamneza podobnih vročinskih epizod, avtoimunskih ali avtoinflamatornih bolezni
• Odziv na antipiretike in zdravljenje s kortikosteroidi
• Izpostavljenost okolju, nedavne okužbe in zgodovina potovanj
• Ocena rasti in razvoja

Pri natančnem telesnem pregledu je treba ugotoviti znake kronične bolezni, limfadenopatijo, hepatosplenomegalijo, spremembe na sluznicah in prizadetost sklepov.

V primerih, ko vročina sledi predvidljivemu cikličnemu vzorcu, je treba močno razmisliti o sindromih periodične vročine.

5.1. Preiskave v prvi liniji

Pri ponavljajočih se vročinah je treba v prvi vrsti izključiti infekcijske, vnetne in hematološke vzroke. Priporočene laboratorijske preiskave vključujejo:

• Celotna krvna slika (CBC) z diferencialom
• Hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR) in C-reaktivni protein (CRP)
• Serumski feritin (povišan pri sistemski JIA in hemofagocitni limfohistiocitozi)
• Ravni imunoglobulinov (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Krvne kulture med vročinskimi epizodami
• Analiza urina in kultura urina
• Funkcijski testi jeter in ledvic
• Analiza blata na okultno kri in infekcijske patogene

Glede na klinični sum so lahko upravičeni dodatni testi, kot so tuberkulinski kožni test (TST) ali test sproščanja interferona gama (IGRA) za tuberkulozo in virusne serologije (EBV, CMV, adenovirus, enterovirus, parvovirus B19).

Laboratorijske nepravilnosti, kot so levkocitoza, povišan CRP, pospešena ESR in trombocitoza, so pogoste med epizodami bolezni. Vendar imajo nekateri bolniki med poslabšanji bolezni le blago povečanje CRP, limfopenijo in levkopenijo. Nepojasnjeno povečanje vnetnih označevalcev, tudi če ni drugih simptomov, mora vzbuditi sum na avtoinflamatorno bolezen.

Med pregledom bolnika s sumom na avtoinflamatorno bolezen je treba izključiti okužbo, maligno bolezen, imunsko pomanjkljivost in revmatično bolezen. Naročiti je treba rutinski laboratorijski pregled, ki ga sestavljajo polna krvna slika z diferencialom in periferni razmaz, ESR, CRP, elektroliti, sečnina, kreatinin, LFT, urinska analiza, sečna kislina in LDH. Začetno mikrobiološko testiranje obsega bris grla, kulturo krvi, kulturo urina, serologijo EBV, serologijo CMV, test HIV in test za tuberkulozo. Rentgenogram prsnega koša in ultrazvok trebuha sta pomembna pri začetnem pregledu. 

Pri bolnikih je treba spremljati razvoj amiloidoze s spremljanjem proteinurije in mikroalbuminurije.

5.2. Preiskave na drugi stopnji

Če je prvi pregled neprepričljiv in obstaja sum na avtoinflamatorno bolezen, so morda potrebne preiskave druge stopnje:

• Sekvenciranje naslednje generacije (NGS) za panele avtoinflamatornih genov
• Serumski amiloid A (SAA) za kronično vnetje in tveganje za amiloidozo
• Razširjeni avtoimunitetni panel (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNA)
• Aspiracija kostnega mozga ob sumu na levkemijo ali HLH

Če sta na voljo, se lahko ocenita proteina SAA in S100. Negativen odziv na lokalni hladni izziv, kot je test z ledenimi kockami, pomaga razlikovati FCAS od hladne urtikarije. Pri bolnikih z zmerno (MWS) ali hudo (NOMID/CINCA) obliko bolezni se pogosto pojavi progresivna senzorineuralna izguba sluha. Ob postavitvi diagnoze je treba pri vseh posameznikih s CAPS opraviti pregled z žarometi in oceno mrežnice. Visoke ravni krožečega imunoglobulina D so nekoč veljale za ključno značilnost sindroma hiper IgD, vendar imajo omejeno diagnostično občutljivost in specifičnost. Nasprotno so povišane ravni mevalonata v urinu med izbruhi bolezni – posledica zmanjšane aktivnosti encima MVK in kopičenja mevalonske kisline – bolj specifične za MKD in lahko pomagajo pri potrditvi diagnoze.

Opraviti je treba tudi imunoserološke teste (ANA, ANCA). Glede na simptome in diferencialno diagnozo se lahko opravijo dodatni testi: aspiracija sklepov (za izključitev septičnega artritisa), kožna biopsija, avdiometrija (ob sumu na CAPS), magnetna resonanca celotnega telesa (SAPHO, CRMO), ultrazvok srca (FMF, TRAPS), lumbalna punkcija (CAPS) itd.

Slikovne preiskave, kot so ehokardiografija, magnetna resonanca ali PET-CT, so lahko upravičene v izbranih primerih, zlasti če obstaja sum na sistemsko vnetje.

Genetsko testiranje ima ključno vlogo pri diagnosticiranju monogenih avtoinflamatornih bolezni. Sekvenciranje naslednje generacije (NGS) omogoča analizo:

– genske plošče, ki zajemajo več kandidatnih genov

– Sekvenciranje celotnega eksoma ali celotnega genoma, če je potrebna širša analiza.

Genetske različice, ugotovljene s sekvenciranjem, so razvrščene kot:

– patogeni (povzročitelji bolezni)

– Verjetno patogen

– Spremembe z negotovim kliničnim pomenom

– Verjetno benigno

– Benigna

Le patogene in verjetno patogene različice imajo neposreden diagnostični in terapevtski pomen. Napredne tehnologije sekvenciranja, kot je NGS, so postale splošno razširjene in postopoma nadomeščajo tradicionalno metodo Sangerjevega sekvenciranja, pri kateri se geni analizirajo posamično. Zato je NGS na splošno najprimernejši pristop. Vendar je v posebnih primerih – na primer kadar ima bolnik znano družinsko bolezen ali značilne bolezenske simptome – lahko stroškovno učinkovitejša možnost sekvenciranje posameznega gena po Sangerju. Standardno zajetje NGS morda ne bo vedno odkrilo somatskih mutacij, zato je potrebno poglobljeno sekvenciranje, čeprav ta specializirana analiza morda ni dostopna vsem izvajalcem zdravstvenih storitev. Če rutinsko genetsko testiranje ne da dokončne diagnoze, je treba bolnike napotiti v specializirane raziskovalne centre s strokovnim znanjem na področju molekularne diagnostike.

Reference:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.