Детиња саркоидоза – клиничко-еволутивни и аспекти третмана

Дечја саркоидоза је ретка, али изузетно изазовна патологија у погледу ране дијагнозе и управљања, управо због мноштва клиничких фенотипских аспеката које испољава током прогресивног мултисистемског захватања. Њена инциденца је само 2,3–11 на 100.000 особа/годишње, а код деце 0,22–0,29 на 100.000 особа/годишње. Старост приликом постављања дијагнозе је најчешће између 13–15 година, иако се прави почетак болести понекад јавља већ у раном детињству (1). Међутим, само 70% случајева се дијагностикује код одраслих узраста 25–40 година, остали се налазе код деце (2). Саркоидоза се категорише као хронична имуноинфламаторна болест, која изазива инфилтрацију различитих ткива неказеозним грануломима. Централни патогенетски елемент који покреће инфламаторну имуно каскаду јесте TH1-TH17 цитокинска стимулација коју изазивају дендритске ћелије и моноцитно-макрофагни систем преко HLA класе 2, због чега је основни третман код ових пацијената имуносупресиван. Осим тога, генетска компонента саркоидозе је данас доказана и обухвата, поред мутација комплекса HLA класе 2 (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3), и хромозомске мутације и генетске полиморфизме (BTNL2, ANXAII). Иако је њена еволуција у већини случајева обимна, са једним или више захваћених органа, само 1/3 случајева има прогресиван, хроничан ток, док остали показују самоограничавајућу еволуцију у просеку у периоду од 1–3 године.

Клиничка слика у тренутку дијагнозе обележена је неспецифичним симптомима као што су рекурентна грозница, губитак телесне масе, астенија, знојење. Респираторно захватање благом до умереном диспнејом, повременим боловима у грудима, хроничним кашљем, најчешће је. У 50% случајева прогресивна плућна дисфункција се испољава рестриктивном компонентом као последица раног алвеолитиса који прелази у плућну фиброзу. У 15% случајева, међутим, опструктивна плућна дисфункција може бити изазвана компресијом дисајних путева интрабронхијалним саркоидним грануломима, плућним или медијастиналним лимфним чворовима или развојем бронхиектазија. Са друге стране, 85% деце са плућном саркоидозом има системско захватање у прогресији (1).

Хепатоспленомегалија погађа 43–49% деце са саркоидозом, али клинички значајна хепатална дисфункција је ретка. Благо до умерено повишење трансаминаза је уобичајено, али озбиљно захватање јетре са цирозом и порталном хипертензијом или слезине је ретко код деце. Периферна аденопатија може се објективно установити у 40–70% случајева, покретна је, безболна и неспуративна (1,3).

Кожне манифестације могу бити присутне код приближно 24–40% старије деце и 77% млађе деце са саркоидозом. Понекад се испољава као уртикаријални осип са благим сврабом, некад као меке, црвене до жуте или љубичасте папуле (најчешће на лицу), еритематозне макуле, ихтиозоформне ерупције или нодозни еритем на екстремитетима, које треба диференцирати од бактеријских инфекција (стрептокок, туберкулоза) (1,3).

Увеитис се јавља у 39% случајева, али могу се појавити и друге очне лезије попут рекурентног коњунктивитиса и/или иридоциклитиса. Мишићно-скелетни болови у 15% случајева, понекад удружени са појавом активног артритиса, могу изазвати конфузију са почетком јувенилног идиопатског артритиса (ЈИА). Ретко се јавља централно и/или периферно неуролошко захватање у виду периферне неуропатије, мигрене, менингитиса, као и кардијалног захватања, праћеног патолошким шумовима у 5% случајева (1).

Мало дете испод 5 година може представити посебан облик саркоидозе са раним почетком, који је спорадичан, са аутозомно-доминантним наслеђивањем, али без породичног оптерећења и који за позитивну дијагнозу комбинује класичну тријаду: екцем, увеитис и артритис. Овај облик, са кожном компонентом сличном екцему, често сврабљивом, може се погрешно сврстати у алерголошке кожне поремећаје (уртикарија, атопијски дерматитис). Офталмолошко захватање се јавља у већини случајева (58–90%) у виду акутног или хроничног увеитиса који може варирати од изолованог иридоциклитиса до билатералног панувеитиса и у 16% случајева довести до слепила. За разлику од увеитиса удруженог са ЈИА, саркоидозни увеитис је грануломатозан и захвата пре задњи него предњи сегмент ока (4).

Остеоартикуларна симптоматологија рано почетне саркоидозе, са инциденцом од 45–58% случајева, често се испољава као артралгија или ређе артритис. Најчешће су захваћени велики зглобови и могу се јавити и изливи у зглобовима. Могу се јавити и тетивни хидроцефалуси и теносиновиални цистични процеси. За разлику од ЈИА, саркоидни артритис ретко изазива коштане промене или значајно моторичко оштећење.

Блауов синдром је други облик саркоидозе код деце, али са фамилијарним аутозомно-доминантним наслеђем. До сада је идентификовано 18 генетских мутација повезаних са NOD-2 геном у овом подтипу (5).

Оба облика могу у 80–100% случајева довести до инвалидизујућих последица на очима, зглобовима или системском проширењу: хепатоспленично (52%), аденопатија (42%), паротидна жлезда (13%), плућа (13–22%). Ређе су захваћени срце (перикардитис, миокардитис, интра вентрикуларна тромбоза), бубрези (васкулитис) и ЦНС.

Акутна саркоидоза, у виду Heerfordt-овог или Löfgren-овог синдрома, ретка је код деце и обично се јавља код одраслих. Фебрилни синдром са системским захватањем, али и самоограничавајућим током под терапијом и повољном прогнозом, карактеристичан је (6).

Иако данас не постоје апсолутни дијагностички тестови или биомаркери за скрининг или активност болести, дијагноза се поставља на основу старости појаве, клиничке слике и хистопатолошког и генетског прегледа (позитиван/негативан NOD2), посебно код деце млађе од 5 година (9,10). Позитивна дијагноза дечје саркоидозе је дијагноза искључења и базира се на специфичним лабораторијским и параклиничким испитивањима: имунофенотипизација, CD4/CD8 однос у бронхоалвеоларном лаважу, биопсија различитих ткива, радиолошка дијагностика (CT/MRI/EBUS/TBNA) и специјалистички прегледи према потреби (офталмолошки, кардиолошки, неуролошки, нефролошки, пулмолошки) (3,7). Треба искључити друге грануломатозне болести: туберкулозу, лимфоме, хистоплазмозу, кокицидиомикозу, аспергилозу, еозинофилни грануломатозни васкулитис, примарне имуне дефиците, Кронову болест, бактеријске и гљивичне инфекције (8).

Пацијенти са заједничком варијабилном имунодефицијенцијом, која може бити удружена са системском саркоидозом, представљају посебну категорију. Они чешће имају хепатоспленомегалију, рекурентне инфекције и аутоимуне болести. CD4/CD8 однос у бронхоалвеоларном лаважу је нижи, а CT слике показују различите обрасце: пери бронховаскуларне нодуле и микронодуле су чешће у саркоидози без имунодефицијенције. У ових пацијената важно је пратити нивое серумских имуноглобулина и индивидуализовати имуносупресивну терапију уз примену интравенских имуноглобулина.

Основни третман саркоидозе је имуносупресија, започета системском кортикостероидном терапијом, по могућству пулс терапијом, посебно код екстензивних и брзопрогресивних облика болести. Код резистенције на кортикостероиде, зависности или нежељених реакција, користе се метотрексат или азатиоприн. У рефрактерним случајевима примењују се биолошки агенси: анти-TNF-α, анти-IL1, анти-IL6 (8). Студије показују да 94,2% пацијената на дијагнози добија кортикостероиде, а 48,1% прелази на другу имуносупресивну терапију (11). Иако не постоје прогностички маркери, пацијенти дијагностиковани пре 10. године са добрим одговором на терапију чешће постижу ремисију (70%) у односу на старију децу (1). Међутим, компликације као што су резистентна плућна саркоидоза, срчана или неуросаркоидоза, мултиорганско захватање, повезане су са већим ризиком од смртности. Код одраслих са педијатријским почетком, 50% не захтева хронично лечење, али преостали имају плућно (47%), очно (36,6%) или хепатално (23,3%) захватање, са рецидивима, 4,8% са неконтролисаном болешћу и 1,2% захтева трансплантацију плућа (11). У закључку, дечја саркоидоза се мора узети у обзир у присуству изолованих органских знакова или мултисистемске клиничке слике са грануломатозном хистопатологијом. Рана примена индивидуализоване имуносупресивне терапије може значајно побољшати прогнозу болести.

Библиографија

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097