Лабораторијске анализе које подржавају уобичајене реуматолошке дијагнозе

Припадност:

1. Универзитет медицине, фармације, науке и технологије Ђорђе Емил Паладе у Таргу Мурешу
2. Педијатријска клиника I, Хитна клиничка болница Окружна болница Таргу-Муреш

Код реуматолошких болести, дијагноза се углавном поставља на основу анамнезе пацијента и комплетног физичког прегледа, док лабораторијски тестови служе да потврде или искључе дијагнозу (1,2). Поред тога, лабораторијски тестови омогућавају општу процену, идентификацију упале и праћење прогресије болести и нежељених ефеката лечења.

Лабораторијски тестови за процену пацијената са реуматолошким стањима укључују рутинске анализе: комплетну крвну слику (ККС), периферни брис, уобичајене инфламаторне маркере – Ц-реактивни протеин (CRP), брзину седиментације еритроцита (СЕ), анализу урина, трансаминазе, креатинин, уреу, лактат дехидрогеназу (ЛДХ) – након чега следе специфични тестови засновани на анамнези и клиничким знацима који оправдавају њихову употребу (3).

Препорука за извођење и тумачење лабораторијског теста мора се дати у клиничком контексту. На пример, наручивање тестова као што су антинуклеарна антитела (ANA) или анти-ДНК антитела се не препоручује код пацијента који се јавља само са артралгијом, без знакова упале. Присуство одређених антитела, као што су ANA или анти-неутрофилна цитоплазматска аутоантитела (ANCA), не значи нужно да пацијент има реуматолошку болест (4).

Упућивање у педијатријске реуматолошке службе због позитивних реуматолошких лабораторијских тестова код пацијената без значајних клиничких тегоба није оправдано. Немају сви пацијенти са позитивним реуматоидним фактором јувенилни идиопатски артритис (ЈИА), а немају сви пацијенти са позитивним АНА системски еритематозни лупус (СЛЕ).

С обзиром на недостатак педијатријских реуматолога, почетну евалуацију може обавити лекар опште праксе или педијатар пре упућивања на педијатријску реуматологију. Лабораторијско тестирање за сумњу на реуматолошка стања треба да почне када пацијент покаже знаке упале или перзистентну грозницу, губитак тежине, ноћно знојење, лимфаденопатију, умор, бол у костима који буди дете ноћу или неслагање између анамнезе и клиничких налаза.

АНА Тестови се најчешће наручују код деце која се упућују педијатријским реуматологима. Међутим, код 70–90% ове деце реуматолошке болести се не дијагностикују приликом прве посете, а симптоми се често временом повлаче (5). Прекомерна употреба АНА тестирања може изазвати анксиозност, непотребна испитивања и неодговарајуће лечење (2).

АНА тестирање треба наручити само када постоји клиничка сумња на системски лупус еритематозу (СЛЕ). Клинички знаци који подстичу сумњу укључују симптоме зглобова (артритис у најмање два зглоба), неуролошку захваћеност (напади, психоза, делиријум), серозитис (плеуритис, перикардитис, асцитес), мукокутане знаке (маларни осип, алопеција, орални чиреви) и грозницу (5,6). Такође је индиковано када лабораторијски тестови покажу анемију, тромбоцитопенију, хематурију, протеинурију, хипоалбуминемију или низак ниво комплемента (Ц4, Ц3), након искључивања других стања.

Према критеријумима Европског савеза реуматолошких удружења (EULAR) из 2019. године, дијагноза системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) захтева најмање позитиван ANA антител у титру ≥1:80. Ретко, 1–2% пацијената може имати СЛЕ без позитивности ANA антитела због одсуства антигена у тест супстрату или раног недостатка комплемента (C2, C4). У случајевима тешке протеинурије, ANA антитела могу у почетку бити негативна, а затим постати позитивна након лечења. Када се једном постави дијагноза лупуса, поновљени титри ANA антитела нису корисни за праћење болести (7,8).

Позитиван резултат ANA теста не значи нужно системски лупус еритематозу (СЛЕ), јер се позитивни титри могу наћи и код здравих особа, често међу члановима породице оних са аутоимуним болестима везивног ткива (9).

АНА такође могу бити позитивни у стањима као што су јувенилни идиопатични артритис (ЈИА), склеродерма, дерматомиозитис, антифосфолипидни синдром, Шегренов синдром, Рејноов синдром, мешовита болест везивног ткива, аутоимуни хепатитис, примарна билијарна цироза, улцерозни колитис, аутоимуни тиреоидитис, лимфом, леукемија, солидни тумори, имунска тромбоцитопенична пурпура, аутоимуна хемолитичка анемија, дијабетес мелитус, хипертиреоза, хронична инфекција вирусом Епштајн-Бара, вирус хепатитиса Ц, ендокардитис, туберкулоза, ХИВ. Позитивност АНА се такође налази код 2–15% здраве деце (1,10,11). Поновно тестирање АНА се не препоручује осим ако се не појаве нови клинички знаци (12).

У случајевима веома високих титара АНА (нпр. >1:640) без других симптома или утврђене дијагнозе, препоручује се пажљиво праћење (8). Код особа које су у почетку асимптоматске са аутоантителима, аутоимуне болести се могу развити током времена. Ова субклиничка фаза се сматра раном фазом аутоимуне болести (13).

АНА се могу тестирати помоћу ELISA теста, али златни стандард је имунофлуоресценција. Ако је ELISA негативан, али се сумња на аутоимуну болест, треба користити имунофлуоресценцију. Ако је ANA позитиван, приказује се флуоресцентни образац (дифузни, периферни, пегави, нуклеоларни, центромерни) и тестирају се специфична антитела ради постављања дијагнозе.

• Антитела против U1 RNP повезано са системским лупусом еритематозусом (СЛЕ), системском склерозом, МЦД
• Анти-Sm антитела: високо специфичан за системски лупус еритематозуса (СЛЕ), остаје позитиван током ремисије
• Анти-СС-А (Ро) повезано са системским лупусом еритематозусом (СЛЕ), примарним Сјогреновим болешћу (70%), неонаталним лупусом, субакутним кожним лупусом, секундарним Сјогреновим болешћу, недиференцираном болешћу везивног ткива
• Анти-Ro52 антитела налази се код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), неонаталног лупуса, Сјогреновог синдрома, миозитиса, склеродерме
• Анти-SCL-70 антитела повезано са системском склерозом
• Анти-ПМ-СЦЛ антитела преклапајући синдроми (склеродерма + полимиозитис/дерматомиозитис)
• Анти-Jo1 антитела дерматомиозитис, полимиозитис
• Анти-центромерна антитела CREST синдром, дифузна склеродерма
• Анти-PCNA антитела СЛЕ
• Антитела против дцДНК: веома специфичан за системски лупус еритематозуса (СЛЕ); користи се за праћење болести
• Анти-нуклеозомска антитела: виђено код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ)
• Антитела против хистона: лупус изазван лековима, системски лупус еритематозуса, реуматоидни артритис (РА)
• Анти-рибозомална П антитела СЛЕ са неуролошким захваћеношћу
• Анти-АМА-М2 антитела примарна билијарна цироза
• Антитела против DFS70 није повезано са системском аутоимуном болешћу — присуство може искључити таква стања (7,8,14)

Антитела против дцДНКспадају међу дијагностичке критеријуме за системски лупус еритематозни лупус (СЛЕ), са високом специфичношћу, иако њихово одсуство не искључује СЛЕ (15). Тестирање се препоручује када је ANA позитиван и постоји клиничка сумња на лупус. Рутинско тестирање само на артралгију се не препоручује. Високи титри могу указивати на предстојећи погоршање или лупусни нефритис (1,16).

Позитивност анти-дсДНК може се јавити и код аутоимуног хепатитиса, вирусног хепатитиса, мононуклеозе, фамилијарне медитеранске грознице, лимфома, примарне билијарне цирозе, лупуса изазваног лековима (нпр. пеницилин, хидралазин, етанерцепт, инфликсимаб), Шегреновог синдрома, саркоидозе, системске склерозе, антифосфолипидног синдрома, јувенилног идиопатичног артритиса (ЈИА), или чак код здравих особа (посебно оних са рођацима оболелим од лупуса) (17).

Тестирање на ANA антитела није неопходно за дијагнозу јувенилног идиопатичног артритиса (ЈИА), али је њихово присуство лош прогностички фактор и повећава ризик од увеитиса. Офталмолошки скрининг је обавезан код пацијената са ЈИА (5). Позитивност ANA антитела код младих девојчица са ЈИА са раним почетком, мало захваћених зглобова, асиметричним захватањем зглобова и без захватања кукова може указивати на посебну подгрупу ЈИА (18).

Позитивност ANA тестова код детета са Рејноовим феноменом указује на већи ризик од развоја мешовите болести везивног ткива (MCTD) или склеродерме (5).

Закључно, тестирање АНА треба спроводити само када постоји јака сумња на системски лупус еритематозу (СЛЕ), мононуклеарну болест јетре (МКТД), јувенилни идиопатични артритис (ЈИА), јувенилни дерматомиозитис, системску склерозу или Шегренов синдром — не као методу скрининга (19).

Још један чест разлог за упућивање на педијатријску реуматологију је позитиван реуматоидни фактор (РФ), који се често прописује због артралгије.

Код педијатријских пацијената, РФ треба тестирати само када се сумња на ЈИА са полиартикуларним почетком. Полиартикуларни облици се деле на основу РФ статуса (позитиван: два позитивна теста у размаку од 3 месеца; или негативан). РФ позитиван је лош прогностички фактор, повезан са ерозијама зглобова, дужим трајањем болести, симетричним захваћеношћу великих/малих зглобова, поткожним чворићима и потребом за агресивним лечењем (1,4,20,21).

РФ је неспецифичан. Пацијенти са инфекцијама — цитомегаловирус, Епштајн-Бар вирус, туберкулоза, хепатитис Б, Ц, Трепонема палидум, ендокардитис, лимфом, примарна билијарна цироза, јувенилни идиопатични артритис, системски лупус еритематозуса, саркоидоза, склеродерма, Шегренов синдром, мешовита болест везивног ткива, криоглобулинемија, дерматомиозитис — или пушачи могу имати позитиван реуматоидни фактор, као и 2–7% здравих младих особа (4, 8, 21).

Поновно тестирање деце са ЈИА која су иницијално негативна на РФ није потребно, јер се касније ретко претворе у РФ позитивна (16).

Пошто РФ нема високу специфичност, тражен је специфичнији тест, што је довело до идентификације антитела на циклични цитрулинирани пептид (анти-ЦЦП) (21).

Антитела против ЦЦП треба тражити када се пацијенту дијагностикује полиартикуларни ЈИА и када је РФ-позитиван, јер је овај тест скоро искључиво позитиван у овом облику (1, 4, 20). И код РА и код ЈИА, присуство антитела против ЦЦП повезано је са ерозивнијом болешћу зглобова и чак је бољи предиктор овога него РФ (8).

Ниски анти-ЦЦП титри могу се наћи и код других облика ЈИА, као што је РФ-негативни полиартикуларни ЈИА, али и код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), анкилозирајућег спондилитиса, склеродерме и хроничног хепатитиса Ц (1, 15, 22).

Код одраслих који се јављају само са артралгијом, позитиван анти-ЦЦП тест предвиђа развој реуматоидног артритиса (РА) у 90% случајева у року од 3 године (21). Идентификација ових антитела на почетку јувенилног идиопатоза (ЈИА) указује на потребу за агресивнијим лечењем (16).

Рутинске педијатријске процене често укључују антистрептолизин О тест (ASO). Када је позитиван, породични лекари или педијатри – понекад под притиском родитеља – упућују дете педијатријском реуматологу. Остали маркери стрептококне инфекције укључују антитела на хијалуронидазу, анти дезоксирибонуклеазу Б (ADB) и антистрептокиназу.

Повишен АСО без клиничких знакова реуматске грознице (према Џоунсовим критеријумима) треба тумачити као постстрептококно стање. АСО расте у року од недељу дана након инфекције, достиже врхунац за 3–6 недеља и враћа се у нормалу за 6–12 месеци ако не дође до реинфекције. АСО је такође повишен код постстрептококног реактивног артритиса. АДБ достиже врхунац за 6–8 недеља и смањује се за 3 месеца (18).

Бета-хемолитички стрептокок групе А један је од етиолошких агенаса IgA васкулитиса, стога су за дијагнозу потребни брисеви грла и ASO титри. Позитиван ASLO, али негативан брис грла не оправдава лечење антибиотицима.

Лажно позитивни резултати АСО могу се јавити код туберкулозе, активног вирусног хепатитиса, бактеријске контаминације, присуства Bacillus cereus или Pseudomonas у серуму или липемијског серума (23).

Рутинско HLA-B27 тестирање за неспецифичан бол у доњем делу леђа често доводи до лажно позитивних резултата и погрешне дијагнозе. Требало би га захтевати само у случајевима инфламаторног бола у леђима: подмукли почетак, продужена јутарња укоченост, ноћни бол, погоршање са одмором и побољшање са активношћу, наизменични бол у задњици, добар одговор на нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИЛ), или у присуству ентезитиса, сакроилеитиса, акутног симптоматског увеитиса, недавне гастроинтестиналне или генитоуринарне инфекције, или породичне историје анкилозирајућег спондилитиса, артритиса повезаног са ентезитисом, Рајтеровог синдрома или инфламаторне болести црева (24,25).

HLA-B27 је дијагностички критеријум за артритис повезан са ентезитисом (ERA), присутан у 65–80% случајева. Дечаци старији од 6 година са јувенилним идиопатичним артритисом треба да се тестирају. Такође се може наћи код 5–10% здраве популације (20).

Синдром активације макрофага (MAS) је хитно стање у педијатријској реуматологији, које укључује велику инфламаторну реакцију са активацијом Т ћелија и макрофага и високим ослобађањем проинфламаторних цитокина (20, 26). Опасно је по живот и може изазвати отказивање више органа, што захтева хитну дијагнозу и лечење.

На МАС се сумња код пацијената са системским ЈИА чије се стање погоршава упркос правилном лечењу, манифестујући се перзистентном грозницом, цитопенијама, неуролошким падом, коагулопатијама, крварењем, спленомегалијом.

Лабораторијски знаци:

• Рана тромбоцитопенија
• Изузетно висок феритин (20, 27)
• Смањени леукоцити и хемоглобин
• Смањена седиментација еритроцита (СЕ) због потрошње фибриногена, повећан ЦРП (због ИЛ-6)
• Повећан ЛДХ (оштећење ћелија), дисфункција јетре (повишена аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, билирубин, триглицериди), низак албумин
• Поремећаји коагулације: низак фибриноген, повећан PT/INR/PTT, D-димери (26)

Коштана срж може показати хемофагоцитозу, али одсуство не искључује дијагнозу и не би требало да одложи лечење (27,28).

Феритин >10.000 нг/мл је у великој мери сугестиван за MAS (28,29). Чак и са нормалним нивоима, препоручује се поновљено тестирање ако се сумња на MAS. Феритин је у корелацији са активношћу болести и одговором на лечење (30,31,32).

Остали MAS маркери: ниска активност NK ћелија (природних убица), CD25 (активација T ћелија), CD163 (активација макрофага), IL-18, CXCL9 (биоактивност IFN-γ), иако нису широко доступни (26,33).

Дијагностички критеријуми MAS:

• ЕУЛАР 2016Сумња/потврђен јувенилни идиопатични артритис + перзистентна грозница + феритин >684 нг/мл + 2 од:
  • Тромбоцити ≤ 181.000/μL
  • АСТ > 48 јединица/л
  • Триглицериди > 156 мг/дл
  • Фибриноген ≤ 360 мг/дл
• Критеријуми HLH-2004: ≥5 од: грозница, спленомегалија, ≥2 захваћене ћелијске линије (хемоглобин < 90 г/Л), тромбоцити <100 x 10⁹/Л, Неутрофили <1,0 x 109/Л), хипертриглицеридемија/хипофибриногенемија, хемофагоцитоза, ниска NK активност, феритин ≥500 μг/Л, CD25 >2400 U/мЛ
• ХСкор >169такође указује на МАС; укључује имуносупресију, хепатоспленомегалију, феритин >6000 нг/мл без потребе за тестирањем NK/CD25.

МАС се такође може јавити код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), Кавасакијеве болести, јувенилног дерматомиозитиса, синдрома рекурентне грознице, мултисистемског инфламаторног синдрома код деце (МИС-Ц) (27,30).

Захваћеност бубрегасе види код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), ИгА васкулитиса, склеродерме, Шегреновог синдрома, јувенилног дерматомиозитиса, Кавасакијеве болести, АНЦА васкулитиса, амилоидозе.

• Лупусни нефритис је чешћи код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) са почетком у детињству. Праћење: креатинин, уреа, анализа урина. Знаци: хематурија, протеинурија, црвени крвни цилиндри. Ако је присутна протеинурија, мерити 24-часовну протеинурију. Биопсија бубрега је неопходна за потврђивање дијагнозе и активности болести (24, 34–36).
• Код системског/полартикуларног ЈИА, праћење бубрега је неопходно због ризика од амилоидозе (протеинурија ± хематурија).
• Склеродермска бубрежна криза (ретка код деце): акутно оштећење бубрега, хипертензија, микроангиопатска хемолитичка анемија, тромбоцитопенија (37).
• ИгА васкулитис: проблеми са бубрезима могу се јавити рано или касније. Потребно је праћење 6–12 месеци након појаве болести — чак и ако је у почетку нормално. Старија деца са тешким гастроинтестиналним симптомима, некрозом или перзистентном пурпуром имају већи ризик (38–40).
• Јувенилни дерматомиозитис: описани су ретки случајеви IgA нефропатије, нефротског синдрома или оштећења бубрега изазваног рабдомиолизом (37,41).
• Кавасакијева болест: стерилна пиурија је честа; може имитирати инфекцију уринарног тракта. (24).

Инфламаторни маркери –пружају вредне увиде, али их увек треба тумачити у клиничком контексту. Ниједан појединачни маркер не потврђује дијагнозу, али заједно помажу у праћењу активности болести, процени одговора на лечење и идентификацији компликација. Најчешће коришћени маркери укључују: SE – неспецифични маркер који се повећава код већине инфламаторних стања, расте споро и користан је за откривање хроничне упале и CRP – брже се повећава код акутне упале.

Серна еритроцитиона поруџбина (СЕ) и СРП (ЦРП)обично су високи код активне болести; код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), висок ЦРП може указивати на инфекцију или серозитис. ЦРП ↑ + СЕ ↓ може указивати на МАС код СЛЕ (24).

Новији, обећавајући маркер у педијатријској реуматологији је калпротектин: протеин акутне фазе који луче активирани моноцити и неутрофили (не потичу из јетре). Стабилан је, лако се мери и користан је за откривање субклиничке упале. Првобитно се користио код инфламаторних болести црева, а сада се користи у реуматологији. Калпротектин се може мерити у крви, пљувачки, синовијалној течности и урину. (42–44).

Висок калпротектин након престанка узимања нестероидних антиинфламаторних лекова, метотрексата или етанерцепта може предвидети рецидив (45).

Корисно у раној дијагнози и диференцијалној дијагнози системског ЈИА, повишеније него код леукемије или инфекције (46,47).

EULAR/PReS 2024 препоручује мерење калпротектина и интерлеукина-18 као подршку сЈИА/ Дијагноза Стилове болести са почетком у одраслом добу (AOSD) (48).

Повишени нивои предвиђају ерозију зглобова код јувенилног идиопатичног артритиса (ЈИА), могу бити ефикаснији од интерлеукина-6 и фактора туморске некрозе (ТНФ-алфа) (49). Такође се налазе код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) и Кавасакијеве болести (повезане са коронарним анеуризмама), и код ИгА васкулитиса (повезаног са тежином оштећења бубрега) (50,51).

Закључак

Лабораторијски тестови морају се тумачити у клиничком контексту. Треба избегавати неоправдано тестирање. Поновљени тестови, када је то прикладно, могу помоћи у процени пацијената, па чак и предвидети прогресију болести.

1. Colleen K. Correll, MD, MPH, Logan G. Spector,, Lei Zhang, ScM, Bryce A. Binstadt, Richard K. Vehe. Use of rheumatology laboratory studies among primary pediatricians. Clin Pediatr (Phila). 2016 December; 55(14): 1279–1288.
2. Erhan Aygün et al. Antinuclear antibody testing in a Turkish pediatrics clinic: is it always necessary? Pan African Medical Journal. 2019;32:181
3. Austin M. Dalrymple, Terry L. Moore. Laboratory Evaluation in Pediatric Autoimmune Diseases. Pediatr Rev (2015) 36 (11): 496–502.
4. Biman Saikia, Amit Rawat, Pandiarajan Vignesh ^. Autoantibodies and their Judicious Use in Pediatric Rheumatology Practice. Indian J Pediatr. 2016 Jan;83(1):53-62
5. Ostrov BE (2023) Reliability and reproducibility of antinuclear antibody testing in pediatric rheumatology practice. Front. Med. 9:1071115 
6. Aringer et al. 2019 EULAR/ACR Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Septembe; 71(9): 1400–1412
7. Sterling G. West, Rheumatology Secrets,2015 Kathryn Hobbs, Chapter 6 Laboratory Evaluation, pg 48-57.
8. Hani Almoallim, Mohamed Cheikh. Skilss in Rheumatology, 2021 Altaf Abdulkhaliq, Manal Alotaibi. Chapter 3 Laboratory Interpretation of Rheumatic Diseases, pg 67-82
9. J-F Wu , Y-H Yang, L-C Wang, J-H Lee, E-Y Shen, B-L Chiang. Clin Exp Rheumatol 2007 Sep-Oct;25(5):782-5. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in juvenile rheumatoid arthritis. 
10. Malleson et al. Review for the generalist: The antinuclear antibody test in children – When to use it and what to do with a positive titer. Pediatric Rheumatology 2010, 8:27.
11. M anjari Agarwal & Sujata Sawhney.Laboratory Tests in Pediatric Rheumatology. Indian J Pediatr (2010) 77:1011–1016
12. Yazdany et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology’s Top 5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 March; 65(3): 329–339
13. Somers EC, Monrad SU, Warren JS, Solano M, Schnaas L, Hernandez-Avila M, Tellez-Rojo MM, Hu H. Antinuclear antibody prevalence in a general pediatric cohort from Mexico City: discordance between immunofluorescence and multiplex assays. Clin Epidemiol. 2016 Dec 20;9:1-8.
14. Cristian-Camilo Aragón et al. Anti-DFS70 antibodies: A new useful antibody in the exclusion of auto-immune diseases. Revista Colombiana de Reumatología. Volume 25, Issue 2, April–June 2018, Pages 104-111
15. Esha Das Gupta. Malaysian Family Physician 2009; Volume 4, Number 2&3 Common laboratory tests for rheumatological disorders: how do they helpthe diagnostic?
16.  Semin Arthritis Rheum Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update 2010 Aug;40(1):53-72
17. Alessandro Granito et al. Diagnostic role of anti-dsDNA antibodies: do not forget autoimmune hepatitis Nat Rev Rheumatol 2021 Apr;17(4):244.
18. Sita Naik. Laboratory tests and the paediatric rheumatologist: What does he need to know? Indian Journal of Rheumatology Volume 7, Issue 1, Supplement, May 2012, Pages 106-111
19. Fatih Haslak et al. Anti-nuclear antibody testing in children: How much is really necessary? Pediatr Int2021 Sep;63(9):1020-1025
20. Sujata Sawhney,Amita AggarwalPediatric Rheumatology Amita Aggarwal and Sujata Sawhney Chapter 10 Laboratory and the Pediatric Rheumatologist, pg 107-120
21. Mendez-Rayo T, Ochoa-Zárate L,Posso-Osorio I, Ortiz E,Naranjo-Escobar J, Tobón GJ. Interpretación de los autoanticuerpos en enfermedades reumatológicas Rev Colomb Reumatol.2018;25:112–125
22. Mihaela Spârchez   et al. Evaluation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies may be beneficial in RF-negative juvenile idiopathic arthritis patients. Clin Rheumatol 2016 Mar;35(3):601-7.
23. Alexandra Gireada, Nicolae Bacalbasa, Irina Balescu The ASO reaction – Clinical use and laboratory methods. Use and laboratory methods. REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXII, NR. 3, An 2015
24. RAKESH KUMAR PILANIA, SURJIT SINGH Rheumatology Panel in Pediatric Practice INDIAN PEDIATRICS 407 VOLUME 56__MAY 15, 2019
25. ERNEST SURESH Laboratory tests in rheumatology: A rational approach CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 • NUMBER 3 MARCH 2019
26. Bita Shakoory et.al. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected Haemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome (HLH/MAS). Arthritis & Rheumatology Vol. 75, No. 10, October 2023, pp 1714–1732
27. Lee, J.; Bae, K.S.; Rhim, J.W.;Lee, S.-Y.; Jeong, D.C.; Kang, J.H. Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children 2024, 11, 755.
28. Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol 2020; 7(Suppl 1): S13-S20.
29. Allen, C.E.; Yu, X.; Kozinetz, C.A.; McClain, K.L. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2008, 50, 1227–1235.
30. Sen, E.S.; Clarke, S.L.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome. Indian J. Pediatr. 2016, 83, 248–253.
31. Bagri, N.K.; Gupta, L.; Sen, E.S.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome in children: Diagnosis and management. Indian Pediatr. 2021, 58, 1155–1161.
32. Griffin, G.; Shenoi, S.; Hughes, G.C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2020, 34, 101515.
33. Takakura, M.; Shimizu, M.; Irabu, H.; Sakumura, N.; Inoue, N.; Mizuta, M.; Nakagishi, Y.; Yachie, A. Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Immunol. 2019, 208, 108252
34. Tangri N, Grams ME, Levey AS, et al. Multinational assessment of accuracy of equations for predicting risk of kidney failure: a metaanalysis. JAMA. 2016;315:164–174. 10. 
35. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA. 2011;305:1553–1559. 11. 
36. Delanaye P, Jager KJ, Bokenkamp A, et al. CKD: a call for an age-adapted definition. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1785–1805
37. Seong Heon Kim. Renal involvement in pediatric rheumatologic diseases. Child Kidney Dis 2022;26(1):18-24
38. Jelusic M, Sestan M, Giani T and Cimaz R (2022) New Insights and Challenges Associated With IgA Vasculitis and IgA Vasculitis With Nephritis—Is It Time to Change the Paradigm of the Most Common Systemic Vasculitis in Childhood? Front. Pediatr. 10:853724
39. Sestan M, Srsen S, Kifer N, Sapina M, Batnozic Varga M, Ovuka A, et al. Persistence and severity of cutaneous manifestations in IgA vasculitis is associated with development of IgA vasculitis nephritis in children. Dermatology. (2021). doi: 10.1159/000516765.
40. Sestan M, Kifer N, Frkovic M, Sapina M, Srsen S, Batnozic Varga M. Gastrointestinal involvement and its association with the risk for nephritis in IgA vasculitis. Ther Adv Musculoskelet Dis. (2021) 13:1759720X211024828.
41. Stahl JL, Rutledge JC, Gordillo R. The unusual suspects: a curious case of acute kidney injury: answers. Pediatr Nephrol 2019;34:1213-5.
42. Francesca Ometto et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Experimental Biology and Medicine 2017; 242: 859–873.
43. Rheumatology, 2024, 63, 26–33, Calprotectin: two sides of the same coin. Rheumatology, 2024, 63, 26–33
44. SCHULZE ZUR WIESCH A, FOELL D, FROSCH M, VOGL T, SORG C, ROTH J: Myeloid related proteins MRP8/MRP14 may predict disease flares in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 368-73
45. La C, Lê PQ, Ferster A, et al. Serum calprotectin (S100A8/A9): a promising biomarker in diagnosis  and follow- up in different  subgroups of juvenile idiopathic arthritis. RMD Open 2021;7:e001646.
46. Dirk Foell et al. A novel serum calprotectin (MRP8/14) particle-enhanced immuno-turbidimetric assay (sCAL turbo) helps to differentiate systemic juvenile idiopathic arthritis from other diseasesin routine clinical laboratory settings. Molecular and Cellular Pediatrics           (2023) 10:14  
47. A. Mariani et al. Serum calprotectin: a review of its usefulness and validity in paediatric rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2015; 33: 109-114.
48. Fautrel B, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2024;0:1–14.
49. Kozhevnikov AN. Serum Calprotectin like a Potential Serum Biomarker of Aggressive Erosive Course of Juvenile Arthritis. Research Article – (2022) Volume 11, Issue 2
50. ABE J, JIBIKI T, NOMA S, NAKAJIMA T, SAITO H, TERAI M: Gene expression profiling of the effect of highg- dose intravenous Ig in patients with Kawasaki disease. J Immunol 2005; 174: 5837-45.
51. KAWASAKI Y, OHARA S, ABE Y et al.: The role of serum myeloid-related protein 8/14 complex In Henoch–Schönlein purpura nephritis. Pediatr Nephrol 2012; 27: 65-71.