Лабораторні дослідження, що підтверджують поширені ревматологічні діагнози

Приналежність: 

1. Університет медицини, фармації, науки і технологій імені Джордже Еміля Паладе в Таргу Муреш
2. Педіатрична клініка I, Повітова лікарня швидкої допомоги м. Тиргу-Муреш

При ревматологічних захворюваннях діагноз здебільшого встановлюється на основі анамнезу та повного фізикального обстеження, тоді як лабораторні тести слугують для підтвердження або виключення діагнозу (1,2). Крім того, лабораторні тести дозволяють провести загальну оцінку, виявити запалення, а також відстежувати прогресування захворювання та побічні ефекти лікування.

Лабораторні дослідження для оцінки пацієнтів з ревматологічними захворюваннями включають рутинні аналізи: загальний аналіз крові (ЗАК), периферичний мазок, загальні маркери запалення – С-реактивний білок (СРБ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), аналіз сечі, трансамінази, креатинін, сечовина, лактатдегідрогеназа (ЛДГ), а також специфічні аналізи, що базуються на даних анамнезу та клінічних ознаках, які обґрунтовують їхнє використання (3).

Рекомендації щодо проведення та інтерпретації лабораторного дослідження повинні надаватися в клінічному контексті. Наприклад, не рекомендується призначати такі тести, як антинуклеарні антитіла (ANA) або анти-ДНК-антитіла, пацієнту, який скаржиться лише на артралгію, без ознак запалення. Наявність певних антитіл, таких як ANA або антинейтрофільні цитоплазматичні автоантитіла (ANCA), не обов’язково означає, що пацієнт має ревматологічне захворювання (4).

Скерування до дитячої ревматологічної служби при позитивних ревматологічних лабораторних тестах у пацієнтів без суттєвих клінічних скарг не є виправданим. Не всі пацієнти з позитивним ревматоїдним фактором мають ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), і не всі пацієнти з позитивним АНА мають системний червоний вовчак (СЧВ).

Враховуючи дефіцит дитячих ревматологів, первинна оцінка може бути проведена лікарем загальної практики або педіатром перед направленням до дитячого ревматолога. Лабораторне обстеження при підозрі на ревматологічні захворювання слід починати, коли у пацієнта з’являються запальні ознаки або стійка лихоманка, втрата ваги, нічна пітливість, лімфаденопатія, втомлюваність, біль у кістках, що будить дитину вночі, або невідповідність між анамнезом і клінічними проявами.

Аналізи на антинуклеарні антитіла найчастіше призначають дітям, яких направляють до дитячих ревматологів. Однак у 70-90% таких дітей під час першого візиту до лікаря ревматологічні захворювання не діагностуються, а симптоми часто зникають з часом (5). Надмірне використання АНА-тестування може спричинити тривогу, непотрібні обстеження та невідповідне лікування (2).

Аналіз на АНА слід призначати лише тоді, коли є клінічна підозра на СЧВ. Клінічні ознаки, що викликають підозру, включають суглобові симптоми (артрит щонайменше двох суглобів), неврологічне ураження (судоми, психоз, марення), серозит (плеврит, перикардит, асцит), слизово-шкірні ознаки (висип на вилицях, алопеція, виразки в ротовій порожнині) та лихоманку (5,6). Він також показаний, коли лабораторні тести показують анемію, тромбоцитопенію, гематурію, протеїнурію, гіпоальбумінемію або низький рівень комплементу (C4, C3), після виключення інших станів.

Згідно з критеріями Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR) від 2019 року, для встановлення діагнозу СЧВ необхідний принаймні позитивний результат АНА в титрі ≥1:80. Рідко, 1-2% пацієнтів можуть мати СЧВ без позитивного результату ANA через відсутність антигену в тест-субстраті або ранній дефіцит комплементу (С2, С4). У випадках тяжкої протеїнурії ANA може спочатку бути негативним, а після лікування стати позитивним. Після встановлення діагнозу вовчака повторне визначення титрів АНА не є корисним для моніторингу захворювання (7,8).

Позитивний результат АНА не обов’язково означає наявність СЧВ, оскільки позитивні титри також можуть бути виявлені у здорових осіб, часто серед членів сімей осіб з аутоімунними захворюваннями сполучної тканини (9).

ANA також може бути позитивним при таких станах, як ЮІА, склеродермія, дерматоміозит, антифосфоліпідний синдром, синдром Шегрена, синдром Рейно, змішані захворювання сполучної тканини, аутоімунний гепатит, первинний біліарний цироз, виразковий коліт, аутоімунний тиреоїдит, лімфома, лейкемія, солідні пухлини, імунна тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія, цукровий діабет, гіпертиреоз, хронічна інфекція вірусу Епштейна-Барр, вірусний гепатит С, ендокардит, туберкульоз, ВІЛ. Позитивний результат АНА також виявляється у 2-15% здорових дітей (1,10,11). Повторне тестування на АНА не рекомендується, якщо тільки не з’являються нові клінічні ознаки (12).

У випадках дуже високих титрів ANA (наприклад, >1:640) без інших симптомів або встановленого діагнозу рекомендується ретельне спостереження (8). У безсимптомних на початку осіб з аутоантитілами з часом можуть розвинутися аутоімунні захворювання. Ця субклінічна фаза вважається ранньою стадією аутоімунного захворювання (13).

ANA можна перевірити за допомогою ІФА, але золотим стандартом є імунофлуоресценція. Якщо ІФА негативний, але є підозра на аутоімунне захворювання, слід використовувати імунофлюоресценцію. Якщо ANA позитивний, повідомляється про характер флуоресценції (дифузний, периферичний, крапчастий, ядерцевий, центромерний), а для постановки діагнозу проводять тестування на специфічні антитіла.

• Анти-U1 RNP антитіла: асоційовані з СЧВ, системним склерозом, МХТД
• Анти-Sm антитіла: високоспецифічні для СЧВ, залишаються позитивними під час ремісії
• Анти-SS-A (Ro): асоційований з СЧВ, первинним синдромом Шегрена (70%), неонатальним вовчаком, підгострим шкірним вовчаком, вторинним синдромом Шегрена, недиференційованим захворюванням сполучної тканини
• Анти-Ro52 антитіла: виявляються при СЧВ, неонатальному вовчаку, синдромі Шегрена, міозиті, склеродермії
• Анти-СКЛ-70 антитіла: асоціюються з системним склерозом
• Анти-PM-SCL антитіла: синдроми перекриття (склеродермія + поліміозит/дерматоміозит)
• Анти-Jo1 антитіла: дерматоміозит, поліміозит
• Антицентромерні антитіла: CREST-синдром, дифузна склеродермія
• Анти-PCNA антитіла: СЧВ
• Анти-ДНК-антитіла: дуже специфічні для ГЛЛ; використовуються для моніторингу захворювання
• Антинуклеосомні антитіла: спостерігаються при СЧВ
• Антигістонові антитіла: медикаментозний вовчак, СЧВ, ревматоїдний артрит (РА)
• Антирибосомальні Р-антитіла: СЧВ з неврологічними проявами
• Анти-АМА-М2 антитіла: первинний біліарний цироз печінки
• Анти-DFS70 антитіла: не пов’язані з системними аутоімунними захворюваннями – наявність може виключити такі стани (7,8,14)

Анти-ДНК-антитіла є одним з діагностичних критеріїв СЧВ з високою специфічністю, хоча їх відсутність не виключає СЧВ (15). Тестування рекомендується при позитивному результаті АНА та клінічній підозрі на вовчак. Рутинне тестування лише на артралгію не рекомендується. Високі титри можуть свідчити про наближення загострення або вовчакового нефриту (1,16).

Позитивний результат на анти-ДНК може також спостерігатися при аутоімунному гепатиті, вірусному гепатиті, мононуклеозі, сімейній середземноморській лихоманці, лімфомі, первинному біліарному цирозі, медикаментозному вовчаку (напр., пеніцилін, гідралазин, етанерцепт, інфліксимаб), синдром Шегрена, саркоїдоз, системний склероз, антифосфоліпідний синдром, ЮІА або навіть у здорових людей (особливо у тих, хто має родичів, хворих на вовчак) (17).

Для діагностики ЮІА не обов’язково визначати АНА, але його наявність є несприятливим прогностичним фактором і підвищує ризик увеїту. Офтальмологічний скринінг є обов’язковим для пацієнтів з ЮІА (5). Позитивний результат на АНА у молодих дівчат з раннім початком ЮІА, невеликою кількістю уражених суглобів, асиметричним ураженням суглобів і відсутністю ураження кульшових суглобів може вказувати на окрему підгрупу ЮІА (18).

Позитивний результат АНА у дитини з феноменом Рейно свідчить про підвищений ризик розвитку змішаного захворювання сполучної тканини (ЗЗСТ) або склеродермії (5).

Отже, тестування на АНА слід проводити лише за наявності серйозної підозри на СЧВ, МХТД, ЮІА, ювенільний дерматоміозит, системний склероз або синдром Шегрена, а не в якості скринінгового методу (19).

Ще однією поширеною причиною звернення до дитячого ревматолога є позитивний ревматоїдний фактор (РФ), який часто призначають при артралгії.

У пацієнтів дитячого віку РФ-тест слід проводити лише при підозрі на ЮІА з поліартикулярним початком. Поліартикулярні форми поділяються на основі РФ-статусу (позитивний: два позитивні тести з інтервалом у 3 місяці; або негативний). Позитивний РФ є несприятливим прогностичним фактором, що асоціюється з ерозіями суглобів, більшою тривалістю захворювання, симетричним ураженням великих/дрібних суглобів, підшкірними вузликами та необхідністю агресивного лікування (1,4,20,21).

РФ неспецифічна. Пацієнти з інфекціями – цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барр, туберкульоз, гепатит В, С, блідої трепонеми, ендокардит, лімфома, первинний біліарний цироз, ЮІА, СЧВ, саркоїдоз, склеродермія, синдром Шегрена, змішані захворювання сполучної тканини, кріоглобулінемія, дерматоміозит – або курці можуть мати позитивний ревматоїдний фактор, як і 2-7% здорових молодих людей (4, 8, 21).

Повторне тестування дітей з ЮІА, які спочатку мають негативний резус, не є необхідним, оскільки вони рідко стають позитивними за резусом (16).

Оскільки РФ не має високої специфічності, шукали більш специфічний тест, що призвело до ідентифікації антитіл до антициклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП) (21).

Анти-ЦЦП-антитіла слід визначати, якщо у пацієнта діагностовано поліартикулярний ЮІА і він є РФ-позитивним, оскільки цей тест є майже виключно позитивним при цій формі (1, 4, 20). Як при РА, так і при ЮІА наявність анти-ЦЦП-антитіл асоціюється з більш ерозивним перебігом захворювання суглобів і є навіть кращим предиктором цього, ніж РФ (8).

Низькі титри анти-ЦЦП також можуть бути виявлені при інших формах ЮІА, таких як РФ-негативний поліартикулярний ЮІА, а також при СЧВ, анкілозуючому спондилоартриті, склеродермії та хронічному гепатиті С (1, 15, 22).

У дорослих, які мають лише артралгію, позитивний тест на анти-ЦЦП прогнозує розвиток РА у 90% випадків протягом 3 років (21). Виявлення цих антитіл на початку ЮІА вказує на необхідність більш агресивного лікування (16).

Рутинні педіатричні обстеження часто включають  тест на антистрептолізин О (АСО). У разі позитивного результату сімейні лікарі або педіатри – іноді під тиском батьків – направляють дитину до дитячого ревматолога. Інші маркери стрептококової інфекції включають антигіалуронідазу, антидезоксирибонуклеазу B (ADB) та антистрептокіназні антитіла.

Підвищення АСО без клінічних ознак ревматичної лихоманки (згідно з критеріями Джонса) слід інтерпретувати як постстрептококовий стан. АСО підвищується протягом тижня після інфікування, досягає піку через 3-6 тижнів і повертається до норми через 6-12 місяців, якщо не відбувається повторного інфікування. АСО також підвищується при постстрептококовому реактивному артриті. АБР досягає піку через 6-8 тижнів і знижується через 3 місяці (18).

Бета-гемолітичний стрептокок групи А є одним з етіологічних агентів IgA-васкуліту, тому для діагностики необхідні мазки з горла та титри АСО. Позитивний ASLO, але негативний мазок з горла не є підставою для призначення антибіотикотерапії.

Хибнопозитивні результати ASO можуть виникати при туберкульозі, активному вірусному гепатиті, бактеріальному забрудненні, наявності Bacillus cereus або Pseudomonas в сироватці або ліпемічній сироватці (23).

Рутинне тестування на HLA-B27 при неспецифічному болю в попереку часто призводить до хибнопозитивних результатів і помилкової діагностики. Його слід призначати лише у випадках запального болю в спині: підступний початок, тривала ранкова скутість, нічний біль, що погіршується у спокої та покращується при активності, поперемінний біль у сідницях, добра відповідь на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), або за наявності ентезиту, сакроілеїту, гострого симптоматичного увеїту, нещодавно перенесеної шлунково-кишкової або сечостатевої інфекції, а також за наявності в сімейному анамнезі анкілозуючого спондиліту, пов’язаного з ентезитом артриту, синдрому Рейтера або запальних захворювань кишечника (24,25).

HLA-B27 є діагностичним критерієм ентезит-асоційованого артриту (ЕРА), який зустрічається у 65-80% випадків. Хлопчики старше 6 років з ЮІА повинні бути протестовані. Він також може бути виявлений у 5-10% здорового населення (20).

Синдром активації макрофагів (САС) – це невідкладний стан у дитячій ревматології, що включає велику запальну реакцію з активацією Т-лімфоцитів і макрофагів та високим рівнем прозапальних цитокінів (20, 26). Вона загрожує життю і може спричинити поліорганну недостатність, що вимагає термінового розпізнавання та лікування.

МАС підозрюють у пацієнтів із системною ЮІА, стан яких погіршується, незважаючи на належне лікування, що проявляється стійкою лихоманкою, цитопенією, неврологічним зниженням, коагулопатіями, кровотечами, спленомегалією.

Лабораторні аналізи:

• Рання тромбоцитопенія
• Надзвичайно високий рівень феритину (20, 27)
• Зниження лейкоцитів і гемоглобіну
• Зниження ШОЕ через споживання фібриногену, підвищення СРБ (через ІЛ-6)
• Підвищення ЛДГ (пошкодження клітин), дисфункція печінки (підвищення аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, тригліцеридів), низький рівень альбуміну
• Порушення коагуляції: низький рівень фібриногену, підвищення ПТ/МНВ/ПТЧ, D-димерів (26)

У кістковому мозку може спостерігатися гемофагоцитоз, але його відсутність не виключає діагнозу і не повинна затримувати лікування (27,28).

Рівень феритину >10 000 нг/мл дуже вірогідно вказує на МАС (28, 29). Навіть при нормальних показниках рекомендується повторне тестування, якщо є підозра на МАС. Феритин корелює з активністю захворювання та відповіддю на лікування (30,31,32).

Інші маркери МАС: низька активність NK-клітин (природних кілерів), CD25 (активація Т-клітин), CD163 (активація макрофагів), IL-18, CXCL9 (біоактивність ІФН-γ), хоча вони не є широко доступними (26,33).

Діагностичні критерії МАС:

• ЛИПЕНЬ 2016: Підозра/підтвердження ЮІА + стійка лихоманка + феритин >684 нг/мл + 2 з:
  • Тромбоцити ≤ 181 000/мкл
  • АСТ > 48 ОД/Л
  • Тригліцериди > 156 мг/дл
  • Фібриноген ≤ 360 мг/дл
• Критерії HLH-2004: ≥5 з: лихоманка, спленомегалія, ураження ≥2 клітинних ліній (гемоглобін < 90 г/л, тромбоцити <100 х 10⁹/л, нейтрофіли <1,0 х 10⁹/л), гіпертригліцеридемія/гіпофібриногенемія, гемофагоцитоз, низька активність NK, феритин ≥500 мкг/л, CD25 >2400 ОД/мл
• Показник HScore >169 також вказує на СМА; включає імуносупресію, гепатоспленомегалію, феритин >6000 нг/мл без необхідності тестування на NK/CD25.

МАС також може виникати при СЧВ, хворобі Кавасакі, ювенільному дерматоміозиті, рецидивуючих гарячкових синдромах, мультисистемному запальному синдромі у дітей (МІС-С) (27,30).

Ураження нирок спостерігається при СЧВ, IgA-васкуліті, склеродермії, синдромі Шегрена, ювенільному дерматоміозиті, хворобі Кавасакі, ANCA-васкуліті, амілоїдозі.

• Вовчаковий нефрит частіше зустрічається при СЧВ, що починається в дитячому віці. Моніторинг: креатинін, сечовина, аналіз сечі. Ознаки: гематурія, протеїнурія, зліпки еритроцитів. За наявності протеїнурії виміряйте 24-годинну протеїнурію. Біопсія нирок необхідна для підтвердження діагнозу та активності захворювання (24, 34-36).
• При системній/парціальній ЮІА необхідний моніторинг стану нирок через ризик розвитку амілоїдозу (протеїнурія ± гематурія).
• Склеродермічна ниркова криза (рідко у дітей): гостре пошкодження нирок, гіпертензія, мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія (37).
• Васкуліт IgA: проблеми з нирками можуть виникнути рано чи пізно. Необхідний моніторинг протягом 6-12 місяців після початку захворювання – навіть якщо спочатку все було в нормі. Старші діти з тяжкими симптомами ГІ, некрозом або персистуючою пурпурою мають вищий ризик (38-40).
• Ювенільний дерматоміозит: описані рідкісні випадки IgA-нефропатії, нефротичного синдрому або пошкодження нирок, спричиненого рабдоміолізом (37, 41).
• Хвороба Кавасакі: поширена стерильна піурія; може імітувати інфекцію сечовивідних шляхів. (24).

Маркери запалення – дають цінну інформацію, але завжди повинні інтерпретуватися в клінічному контексті. Жоден з маркерів не підтверджує діагноз, але разом вони допомагають відстежувати активність захворювання, оцінювати відповідь на лікування та виявляти ускладнення. До найпоширеніших маркерів належать ШОЕ – неспецифічний маркер, який підвищується при більшості запальних станів, він зростає повільно і корисний для виявлення хронічного запалення та СРБ – зростає швидше при гострому запаленні. 

ШОЕ та СРБ зазвичай високі при активному перебігу захворювання; при СЧВ високий рівень СРБ може свідчити про інфекцію або серозит. СРБ ↑ + ШОЕ ↓ може вказувати на МАС при СЧВ (24).

Новим перспективним маркером у дитячій ревматології є кальпротектин: білок гострої фази, що секретується активованими моноцитами та нейтрофілами (не печінкового походження). Він стабільний, легко вимірюється і корисний для виявлення субклінічного запалення. Спочатку використовувався при запальних захворюваннях кишечника, зараз використовується в ревматології. Кальпротектин можна виміряти в крові, слині, синовіальній рідині та сечі. (42-44).

Високий рівень кальпротектину після відміни нестероїдних протизапальних препаратів, метотрексату або етанерцепту може передбачити рецидив (45).

Допомагає в ранній діагностиці та диференціальній діагностиці системних ЮІА, більш підвищених, ніж при лейкемії або інфекції (46,47).

EULAR/PreS 2024 рекомендує вимірювати кальпротектин та інтерлейкін-18 для підтвердження діагнозу сЮІА/Хвороба Стілла, що починається у дорослих (ХСД) (48).

Підвищені рівні прогнозують ерозію суглобів при ЮІА, можуть перевершувати інтерлейкін-6 та фактор некрозу пухлин (ФНП-альфа) (49). Також виявлено при СЧВ та хворобі Кавасакі (пов’язаній з коронарними аневризмами), а також при IgA-васкуліті (пов’язаному з тяжкістю ураження нирок) (50,51).

Висновок

Лабораторні аналізи повинні інтерпретуватися в клінічному контексті. Слід уникати необґрунтованого тестування. Повторні аналізи, коли це доречно, можуть допомогти оцінити стан пацієнтів і навіть спрогнозувати прогресування захворювання.

1. Colleen K. Correll, MD, MPH, Logan G. Spector,, Lei Zhang, ScM, Bryce A. Binstadt, Richard K. Vehe. Use of rheumatology laboratory studies among primary pediatricians. Clin Pediatr (Phila). 2016 December; 55(14): 1279–1288.
2. Erhan Aygün et al. Antinuclear antibody testing in a Turkish pediatrics clinic: is it always necessary? Pan African Medical Journal. 2019;32:181
3. Austin M. Dalrymple, Terry L. Moore. Laboratory Evaluation in Pediatric Autoimmune Diseases. Pediatr Rev (2015) 36 (11): 496–502.
4. Biman Saikia, Amit Rawat, Pandiarajan Vignesh ^. Autoantibodies and their Judicious Use in Pediatric Rheumatology Practice. Indian J Pediatr. 2016 Jan;83(1):53-62
5. Ostrov BE (2023) Reliability and reproducibility of antinuclear antibody testing in pediatric rheumatology practice. Front. Med. 9:1071115 
6. Aringer et al. 2019 EULAR/ACR Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Septembe; 71(9): 1400–1412
7. Sterling G. West, Rheumatology Secrets,2015 Kathryn Hobbs, Chapter 6 Laboratory Evaluation, pg 48-57.
8. Hani Almoallim, Mohamed Cheikh. Skilss in Rheumatology, 2021 Altaf Abdulkhaliq, Manal Alotaibi. Chapter 3 Laboratory Interpretation of Rheumatic Diseases, pg 67-82
9. J-F Wu , Y-H Yang, L-C Wang, J-H Lee, E-Y Shen, B-L Chiang. Clin Exp Rheumatol 2007 Sep-Oct;25(5):782-5. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in juvenile rheumatoid arthritis. 
10. Malleson et al. Review for the generalist: The antinuclear antibody test in children – When to use it and what to do with a positive titer. Pediatric Rheumatology 2010, 8:27.
11. M anjari Agarwal & Sujata Sawhney.Laboratory Tests in Pediatric Rheumatology. Indian J Pediatr (2010) 77:1011–1016
12. Yazdany et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology’s Top 5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 March; 65(3): 329–339
13. Somers EC, Monrad SU, Warren JS, Solano M, Schnaas L, Hernandez-Avila M, Tellez-Rojo MM, Hu H. Antinuclear antibody prevalence in a general pediatric cohort from Mexico City: discordance between immunofluorescence and multiplex assays. Clin Epidemiol. 2016 Dec 20;9:1-8.
14. Cristian-Camilo Aragón et al. Anti-DFS70 antibodies: A new useful antibody in the exclusion of auto-immune diseases. Revista Colombiana de Reumatología. Volume 25, Issue 2, April–June 2018, Pages 104-111
15. Esha Das Gupta. Malaysian Family Physician 2009; Volume 4, Number 2&3 Common laboratory tests for rheumatological disorders: how do they helpthe diagnostic?
16.  Semin Arthritis Rheum Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update 2010 Aug;40(1):53-72
17. Alessandro Granito et al. Diagnostic role of anti-dsDNA antibodies: do not forget autoimmune hepatitis Nat Rev Rheumatol 2021 Apr;17(4):244.
18. Sita Naik. Laboratory tests and the paediatric rheumatologist: What does he need to know? Indian Journal of Rheumatology Volume 7, Issue 1, Supplement, May 2012, Pages 106-111
19. Fatih Haslak et al. Anti-nuclear antibody testing in children: How much is really necessary? Pediatr Int2021 Sep;63(9):1020-1025
20. Sujata Sawhney,Amita AggarwalPediatric Rheumatology Amita Aggarwal and Sujata Sawhney Chapter 10 Laboratory and the Pediatric Rheumatologist, pg 107-120
21. Mendez-Rayo T, Ochoa-Zárate L,Posso-Osorio I, Ortiz E,Naranjo-Escobar J, Tobón GJ. Interpretación de los autoanticuerpos en enfermedades reumatológicas Rev Colomb Reumatol.2018;25:112–125
22. Mihaela Spârchez   et al. Evaluation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies may be beneficial in RF-negative juvenile idiopathic arthritis patients. Clin Rheumatol 2016 Mar;35(3):601-7.
23. Alexandra Gireada, Nicolae Bacalbasa, Irina Balescu The ASO reaction – Clinical use and laboratory methods. Use and laboratory methods. REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXII, NR. 3, An 2015
24. RAKESH KUMAR PILANIA, SURJIT SINGH Rheumatology Panel in Pediatric Practice INDIAN PEDIATRICS 407 VOLUME 56__MAY 15, 2019
25. ERNEST SURESH Laboratory tests in rheumatology: A rational approach CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 • NUMBER 3 MARCH 2019
26. Bita Shakoory et.al. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected Haemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome (HLH/MAS). Arthritis & Rheumatology Vol. 75, No. 10, October 2023, pp 1714–1732
27. Lee, J.; Bae, K.S.; Rhim, J.W.;Lee, S.-Y.; Jeong, D.C.; Kang, J.H. Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children 2024, 11, 755.
28. Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol 2020; 7(Suppl 1): S13-S20.
29. Allen, C.E.; Yu, X.; Kozinetz, C.A.; McClain, K.L. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2008, 50, 1227–1235.
30. Sen, E.S.; Clarke, S.L.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome. Indian J. Pediatr. 2016, 83, 248–253.
31. Bagri, N.K.; Gupta, L.; Sen, E.S.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome in children: Diagnosis and management. Indian Pediatr. 2021, 58, 1155–1161.
32. Griffin, G.; Shenoi, S.; Hughes, G.C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2020, 34, 101515.
33. Takakura, M.; Shimizu, M.; Irabu, H.; Sakumura, N.; Inoue, N.; Mizuta, M.; Nakagishi, Y.; Yachie, A. Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Immunol. 2019, 208, 108252
34. Tangri N, Grams ME, Levey AS, et al. Multinational assessment of accuracy of equations for predicting risk of kidney failure: a metaanalysis. JAMA. 2016;315:164–174. 10. 
35. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA. 2011;305:1553–1559. 11. 
36. Delanaye P, Jager KJ, Bokenkamp A, et al. CKD: a call for an age-adapted definition. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1785–1805
37. Seong Heon Kim. Renal involvement in pediatric rheumatologic diseases. Child Kidney Dis 2022;26(1):18-24
38. Jelusic M, Sestan M, Giani T and Cimaz R (2022) New Insights and Challenges Associated With IgA Vasculitis and IgA Vasculitis With Nephritis—Is It Time to Change the Paradigm of the Most Common Systemic Vasculitis in Childhood? Front. Pediatr. 10:853724
39. Sestan M, Srsen S, Kifer N, Sapina M, Batnozic Varga M, Ovuka A, et al. Persistence and severity of cutaneous manifestations in IgA vasculitis is associated with development of IgA vasculitis nephritis in children. Dermatology. (2021). doi: 10.1159/000516765.
40. Sestan M, Kifer N, Frkovic M, Sapina M, Srsen S, Batnozic Varga M. Gastrointestinal involvement and its association with the risk for nephritis in IgA vasculitis. Ther Adv Musculoskelet Dis. (2021) 13:1759720X211024828.
41. Stahl JL, Rutledge JC, Gordillo R. The unusual suspects: a curious case of acute kidney injury: answers. Pediatr Nephrol 2019;34:1213-5.
42. Francesca Ometto et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Experimental Biology and Medicine 2017; 242: 859–873.
43. Rheumatology, 2024, 63, 26–33, Calprotectin: two sides of the same coin. Rheumatology, 2024, 63, 26–33
44. SCHULZE ZUR WIESCH A, FOELL D, FROSCH M, VOGL T, SORG C, ROTH J: Myeloid related proteins MRP8/MRP14 may predict disease flares in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 368-73
45. La C, Lê PQ, Ferster A, et al. Serum calprotectin (S100A8/A9): a promising biomarker in diagnosis  and follow- up in different  subgroups of juvenile idiopathic arthritis. RMD Open 2021;7:e001646.
46. Dirk Foell et al. A novel serum calprotectin (MRP8/14) particle-enhanced immuno-turbidimetric assay (sCAL turbo) helps to differentiate systemic juvenile idiopathic arthritis from other diseasesin routine clinical laboratory settings. Molecular and Cellular Pediatrics           (2023) 10:14  
47. A. Mariani et al. Serum calprotectin: a review of its usefulness and validity in paediatric rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2015; 33: 109-114.
48. Fautrel B, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2024;0:1–14.
49. Kozhevnikov AN. Serum Calprotectin like a Potential Serum Biomarker of Aggressive Erosive Course of Juvenile Arthritis. Research Article – (2022) Volume 11, Issue 2
50. ABE J, JIBIKI T, NOMA S, NAKAJIMA T, SAITO H, TERAI M: Gene expression profiling of the effect of highg- dose intravenous Ig in patients with Kawasaki disease. J Immunol 2005; 174: 5837-45.
51. KAWASAKI Y, OHARA S, ABE Y et al.: The role of serum myeloid-related protein 8/14 complex In Henoch–Schönlein purpura nephritis. Pediatr Nephrol 2012; 27: 65-71.