Саркоїдоз у дитячому віці – клінічні, еволютивні та терапевтичні аспекти

Саркоїдоз у дітей — рідкісна, але надзвичайно складна патологія, особливо в плані ранньої діагностики та лікування, саме через множинність клінічних фенотипових проявів у контексті прогресуючого мультисистемного ураження. Її поширеність становить лише 2,3–11 випадків на 100 000 осіб на рік, а серед дітей — 0,22–0,29 випадків на 100 000 осіб на рік. Вік діагностики зазвичай становить 13–15 років, хоча початок захворювання іноді може відбуватись у немовлячому віці (1). Проте лише 70 % випадків діагностується у дорослих віком 25–40 років, решта — у дітей (2). Саркоїдоз класифікується як хронічне імунозапальне захворювання, що спричиняє інфільтрацію різних тканин неказеозними гранульомами. Центральним патогенетичним елементом, що запускає запальну імунну каскаду, є стимуляція цитокінів TH1–TH17, яка індукується дендритними клітинами та системою моноцитів-макрофагів через систему HLA класу II. Тому основним лікуванням таких пацієнтів є імуносупресивна терапія. Крім того, сьогодні доведено генетичний компонент саркоїдозу, який включає мутації комплексу HLA класу II (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3), а також хромосомні мутації та генетичні поліморфізми (BTNL2, ANXAII). Хоча в більшості випадків хвороба має поширений перебіг із залученням одного або кількох органів, лише 1/3 випадків має прогресивний хронічний перебіг, тоді як у решті спостерігається самообмежений перебіг тривалістю в середньому 1–3 роки.

Клінічна картина на момент діагностики характеризується неспецифічними проявами, такими як рецидивуюча лихоманка, втрата ваги, астенія, пітливість. Найчастішим проявом є ураження дихальної системи: легка або помірна задишка, періодичний біль у грудях, хронічний кашель. У 50 % випадків прогресуюча легенева дисфункція проявляється як рестриктивне порушення, що є наслідком раннього альвеоліту з подальшим розвитком легеневого фіброзу. Проте у 15 % випадків обструктивна легенева дисфункція може бути спричинена стисканням дихальних шляхів внутрішньобронхіальними саркоїдними гранульомами, збільшеними лімфатичними вузлами легень або середостіння, або розвитком бронхоектазів. З іншого боку, 85 % дітей із легеневим саркоїдозом мають прогресуюче системне ураження (1).

Гепатоспленомегалія вражає 43–49 % дітей із саркоїдозом, але клінічно значуще ураження печінки зустрічається рідко. Незначне або помірне підвищення трансаміназ є поширеним, проте тяжке ураження печінки з цирозом і портальною гіпертензією або ураження селезінки у дітей трапляється нечасто. Периферична лімфаденопатія може бути виявлена в 40–70 % випадків, зазвичай вона рухома, безболісна та не має гнійного характеру (1,3).

Ураження шкіри може спостерігатися приблизно у 24–40 % старших дітей і до 77 % маленьких дітей із саркоїдозом. Іноді висип має кропив’янковий характер із незначним свербежем, іноді з’являються м’які папули червоного, жовтуватого або фіолетового кольору, зазвичай на обличчі, або еритематозні макули, іхтіозоподібні висипання, вузлуваті ураження, особливо на кінцівках. Вони потребують диференціації від бактеріальних інфекцій (стрептокок, туберкульоз) (1,3).

Увеїт може виникати у 39 % випадків, але також можливі інші очні ураження, такі як рецидивуючий кон’юнктивіт та/або іридоцикліт. М’язово-скелетний біль спостерігається у 15 % випадків і іноді супроводжується появою активного артриту, що може призвести до діагностичної плутанини з дебютом ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА). Рідше зустрічається ураження центральної та/або периферичної нервової системи, яке проявляється як периферична нейропатія, синдром мігренеподібного головного болю, менінгіт, а також ураження серця, що супроводжується патологічними шумами у 5 % випадків (1).

Маленька дитина віком до 5 років може мати особливу форму саркоїдозу з раннім початком, яка є спорадичною, з аутосомно-домінантним типом успадкування, але без сімейної обтяженості. Для позитивної діагностики цієї форми характерна класична тріада: екзема, увеїт і артрит. Шкірна складова, схожа на екзему, іноді свербляча, часто помилково діагностується як алергічне шкірне захворювання (кропив’янка, атопічний дерматит). Офтальмологічні ураження у більшості випадків (58–90 %) представлені гострим або хронічним увеїтом — від ізольованого іридоцикліту до двобічного панувеїту, і в 16 % випадків можуть призводити до сліпоти. На відміну від увеїту, пов’язаного з ЮІА, увеїт при саркоїдозі є гранулематозним і частіше уражає задній сегмент ока.(4)

Остеоартикулярна симптоматика саркоїдозу з раннім початком, з частотою 45–58 %, часто проявляється як артралгія, рідше — артрит. У таких випадках уражуються переважно великі суглоби, які іноді супроводжуються випотом у суглобі. Іноді спостерігається теносиновіт або теносиновіальна кіста, що є наслідком гранулематозного запалення. Важливо зазначити, що на відміну від ЮІА, саркоїдний артрит рідко призводить до ураження кісткової тканини або до значних порушень рухової функції.

Ще однією формою саркоїдозу, яка зустрічається у маленьких дітей, але має аутосомно-домінантне спадкування в межах сім’ї, є синдром Блау. На сьогодні в цьому підтипі саркоїдозу ідентифіковано 18 генетичних мутацій, пов’язаних із геном NOD-2 (5).

Обидві форми саркоїдозу у 80–100 % випадків можуть призводити до інвалідизуючих наслідків — ураження очей, суглобів або системного поширення: гепатоспленічне (52 %), лімфоаденопатія (42 %), привушна залоза (13 %), легені (13–22 %). Рідше зустрічається ураження серця (перикардит, міокардит, внутрішньошлуночковий тромбоз), нирок (васкуліт) і центральної нервової системи.

Гострий саркоїдоз, який проявляється у вигляді синдрому Херфордта або синдрому Лефгрена, рідко зустрічається у дітей та зазвичай діагностується у дорослих. Гарячковий синдром, що супроводжується системним ураженням, але має самообмежувальний перебіг при лікуванні та сприятливий прогноз, є характерною ознакою цього варіанту (6).

Хоча на сьогодні не існує абсолютних діагностичних тестів або біомаркерів для скринінгу чи оцінки активності захворювання, при встановленні діагнозу враховують вік початку хвороби, характерну клінічну картину, а також гістопатологічне та генетичне обстеження (NOD2 позитивний/негативний), особливо при саркоїдозі з раннім початком до 5 років (9, 10). У результаті позитивна діагностика саркоїдозу в дитячому віці є діагнозом виключення і базується, крім перелічених вище клінічних проявів, специфічних для форми та віку, на спеціальних лабораторних дослідженнях, до яких входять: імуннофенотипування для вивчення лімфоцитарних ліній і співвідношення CD4/CD8 у бронхоальвеолярному змиві; специфічні гістопатологічні ознаки при біопсії різних тканин (шкіра, печінка, лімфатичні вузли, слинна залоза, медулограма); додаткові параклінічні методи візуалізації ураженого органа (КТ/МРТ/EBUS/TBNA), доповнені офтальмологічним, кардіологічним, неврологічним, нефрологічним та пульмонологічним обстеженням за показаннями (3, 7). З урахуванням цих аспектів необхідно виключити захворювання, що проявляються гранульоматозним запаленням, такі як туберкульоз, лімфоми, гістоплазмоз, кокцидіомікоз, аспергільоз, еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом, первинні імунодефіцити, хвороба Крона, бактеріальні та грибкові інфекції (8).

Пацієнти з діагнозом загального змінного імунодефіциту, який також асоціюється із системним саркоїдозом, становлять окрему категорію. Виявлено, що вони більш схильні до розвитку гепатоспленомегалії, рецидивуючих інфекцій та автоімунних захворювань порівняно з пацієнтами без імунодефіциту. З іншого боку, співвідношення CD4/CD8 у бронхоальвеолярній рідині у них також нижче, ніж у пацієнтів без імунодефіциту. Крім того, КТ-зображення легень також мали інші особливості: перибронховаскулярні вузлики та мікронодули частіше зустрічалися при саркоїдозі без імунодефіциту. Для цієї категорії пацієнтів надзвичайно важливим є моніторинг рівнів сироваткових імуноглобулінів, що дозволяє індивідуалізувати специфічну імуносупресивну терапію з підтримкою внутрішньовенного введення імуноглобулінів.

Основним методом лікування саркоїдозу є імуносупресія, яка розпочинається із системної терапії кортикостероїдами, бажано у вигляді пульс-терапії, яка переважно застосовується при обширних і швидко прогресуючих формах захворювання, особливо у випадках із тяжким ураженням легень і поступовим функціональним погіршенням. У разі відсутності відповіді навіть на високі дози кортизону / резистентності до кортикостероїдів або при виникненні побічних реакцій чи залежності від стероїдів, можливо використання імуносупресивної терапії метотрексатом або азатіоприном, а у рефрактерних терапевтичних ситуаціях — біологічних препаратів, що діють проти цитокінів: анти-TNF-альфа, анти-IL1, анти-IL6 (8). Таким чином, дослідження показують, що на момент встановлення діагнозу 94,2% пацієнтів отримують терапію кортикостероїдами, а у 48,1% відбувається перехід на іншу імуносупресивну терапію (11). Хоча на сьогодні не існує прогностичних маркерів, які б достовірно передбачали перебіг саркоїдозу у дітей, дослідження свідчать, що пацієнти, яким діагноз було встановлено у віці до 10 років і які позитивно відповіли на терапію кортикостероїдами з покращенням легеневих функціональних показників, у 70% випадків досягають ремісії та стабілізації, на відміну від пацієнтів, діагностованих у старшому віці (1). Однак певні ускладнення, такі як резистентний до лікування легеневий саркоїдоз, серцевий саркоїдоз, нейросаркоїдоз та/або мультиорганне ураження, пов’язані з відносно високим ризиком смерті. У дорослих з дитячим початком саркоїдозу було встановлено, що у 50% випадків захворювання повністю контрольоване з терапевтичної точки зору і не потребує хронічного лікування. Однак у решті випадків переважає легеневе (47%), очне (36,6%) та печінкове (23,3%) ураження, захворювання має хвилеподібний перебіг з рецидивами, і у 4,8% пацієнтів воно залишається неконтрольованим, тоді як 1,2% потребують трансплантації легень (11). Отже, при наявності ізольованих ознак органного ураження або клінічної картини мультисистемного ураження, поєднаної з гістопатологічним гранульоматозним запаленням, слід запідозрити педіатричний саркоїдоз. Раннє призначення індивідуалізованої імуносупресивної терапії може суттєво покращити прогноз захворювання.

Бібліографія

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097