Evaluarea febrei recurente (PFAPA/SURF și altele)

1. Introducere

Febra este unul dintre cele mai frecvente simptome în pediatrie și se estimează că reprezintă aproximativ o treime din totalul vizitelor pediatrice în asistența medicală primară. La copii, temperatura ridicată a corpului este definită după cum urmează: temperatura rectală peste 37,9°C, temperatura axilară peste 37°C, temperatura orală peste 37,5°C și temperatura urechii peste 37,9°C pentru copiii sub 11 ani și peste 37,5°C pentru copiii mai mari de 11 ani. În cadrul practicii pediatrice, febra poate fi clasificată în mai multe tipuri.

O categorie distinctă de afecțiuni febrile include sindroamele febrile periodice sau recurente, clasificate ca boli autoinflamatorii. Aceste afecțiuni sunt caracterizate de inflamație excesivă mediată de sistemul imunitar înnăscut, adesea cu o predispoziție genetică. Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic, cel puțin trei episoade de febră inexplicabilă trebuie să apară la intervale mai mari de șapte zile pe o perioadă de șase luni. Episoadele de febră sunt adesea ridicate (≥39°C), iar intervalele lor pot fi regulate sau neregulate. Între episoade, copilul se simte de obicei bine și prezintă o creștere normală. În timpul episoadelor febrile, rezultatele de laborator arată leucocitoză și markeri inflamatori de fază acută crescuți, care se normalizează atunci când febra scade. Aceste sindroame debutează de obicei în primii 10 ani de viață, cu un istoric familial pozitiv în multe cazuri. Contextul etnic poate juca, de asemenea, un rol în predispoziție. 

2. Patogeneza

Bolile autoinflamatorii sunt tulburări clinice caracterizate printr-o inflamație recurentă sau persistentă (reactanți de fază acută crescuți) și un rol patogenic primar deficitar al imunității adaptative (limfocite T autoreactive sau autoanticorpi), care rezultă dintr-o lipsă de reglementare sau dereglare a imunității înnăscute. Aceste boli se manifestă prin episoade recurente de inflamație sistemică datorate unei activări inflamatorii nespecifice intense, fără o cauză cunoscută sau suficientă. Patogenic vorbind, sistemul imunitar înnăscut este activat nespecific sau inadecvat. Accesele de boală pot apărea ca urmare a unui traumatism, imunizare, infecție, stres etc. sau fără niciun factor declanșator aparent.

Bolile autoinflamatorii pot fi împărțite în monogenice (adică rezultate dintr-o mutație a unei gene bine definite) și poligenice. Afecțiunile care se încadrează în acest din urmă grup sunt cele cu caracteristici clinice și biologice ale bolilor autoinflamatorii și fără gena sau genele cauzale cunoscute (de exemplu, sindromul PFAPA, sindromul Schnitzler, artrita idiopatică juvenilă sistemică), precum și unele afecțiuni multifactoriale care sunt poligenice, adică definite prin interacțiuni complexe ale mai multor factori genetici și de mediu, care nu prezintă caracteristici ale modelului de moștenire Mendelian (de exemplu, guta, boala Behçet).

Majoritatea bolilor autoinflamatorii monogenice cunoscute sunt, de fapt, inflammasomopatii, deoarece rezultă din mutații ale genelor componente ale inflammasomului. Inflammasomatiile rezultă din mutații ale genelor asociate cu componentele inflammasomilor, complexe multiproteice intracelulare care se formează în citoplasma granulocitelor și macrofagelor ca răspuns la așa-numitele semnale de pericol. Semnalele de pericol sunt, de fapt, diverse molecule extracelulare derivate din microorganisme sau celule deteriorate. Prin legarea la receptorii respectivi, acestea declanșează o cascadă inflamatorie formată din două etape: prima etapă, „semnalul 1”, mediată de factorul nuclear kappa B (NF-kB), și a doua etapă, „semnalul 2”, care duce la formarea inflammasomului. „Semnalul 1” declanșează transcrierea componentelor inflammasomului, pro-interleukina 18 și pro-interleukina 1 beta (pro-IL-1β), un precursor al interleukinei 1β (IL-1β). „Semnalul 2”, după cum s-a menționat, duce la formarea inflammasomului care duce la activarea caspazei-1 care transformă pro-IL-1β în IL-1β și pro-IL-18 în IL-18. Interleukinele 1β și 18 sunt forme active care părăsesc celula și incită la inflamație (figura 1).

Figura 1 Patogeneza inflammasomatopatiilor. Etapa 1 – legarea semnalelor de pericol la receptorii respectivi. Etapa 2 – transcrierea componentelor inflammasomului, pro-interleukina 18 și pro-interleukina 1 beta. Etapa 3 – formarea inflammasomului. Etapa 4 – activarea caspazei 1 și transformarea pro-IL-1β în IL-1β și a pro-IL-18 în IL-18.

Legendă: ASC – apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruiting domain); Cox-2 – ciclooxigenază-2; DAMP – damage associated molecular pattern; IL- interleukină; IL-1Ra – antagonist receptor interleukină-1; NK – natural killer; NOD – nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors; NF-κB – factor nuclear kappa-light-chain-enhancer of activated B cell; PAMP – pathogen-associated molecular pattern; Phl – fosfolipază; PGE2 – prostaglandină E2; PRR – receptor de recunoaștere a modelului; PSTPIP1 – proteină 1 de interacțiune proline-serine-threonine phosphatase; TNF – factor de necroză tumorală.

Diferite gene pentru diferiți inflammasomi sunt mutante în diferite inflammasomapatii: NRLP3 (sindroamele febrei periodice asociate criopirinei), NRLC4 (sindromul de activare a macrofagelor, sindromul enterocolitei și al autoinflamării), NLRP12 (FCAS2, adică sindromul inflamator familial al frigului 2). Mutațiile menționate duc la o supraproducție de citokine proinflamatorii, în primul rând IL-1, dar și IL6, IL-18 și TNF-α (factor de necroză tumorală α). Febra mediteraneană familială este o consecință a mutației genei pyrin. Deficitul de mevalonat kinază (cunoscut anterior sub numele de sindromul hiper-IgD) rezultă, de asemenea, dintr-o suprastimulare a pirinei și o supraproducție de IL-1. Mutațiile genei TNFRSF1A conduc, de asemenea, la supraactivarea inflammasomului. Cele mai frecvente constatări clinice în inflammasomopatii sunt febra (mai ales periodică), erupția cutanată, serozita, hepatosplenomegalia și limfadenopatia. Baza de tratament în majoritatea acestor afecțiuni sunt inhibitorii IL-1.

3. Manifestări clinice

Membrii acestui grup de afecțiuni sunt sindroamele monogenice ale febrei periodice (de exemplu, febra mediteraneană familială, deficitul de mevalonat kinază, febra periodică asociată receptorului TNF, sindroamele febrei periodice asociate cipirinei), care au fost de fapt primele exemple descrise de boli autoinflamatorii. 

Pe baza duratei episodului, sindroamele febrile periodice pot fi clasificate după cum urmează:

• Episoade scurte (24-48 de ore): Febra mediteraneană familială (FMF)
• Episoade de durată medie (4-7 zile): Deficitul de mevalonat kinază (MKD)
• Episoade prelungite: Sindrom periodic asociat receptorilor TNF (TRAPS)

În martie 2017, în cadrul unei conferințe de consens desfășurate la Genova, un grup de experți format din clinicieni și geneticieni a stabilit un nou set de criterii de clasificare și clinice pentru sindroamele febrile periodice ereditare și sindromul PFAPA. Noile criterii, cunoscute drept criteriile Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), sunt utilizate în cercetarea clinică și epidemiologică și sunt prezentate în tabelele 1 și 2. În conformitate cu criteriile, fiecare boală are nevoie de o mutație genetică confirmată. În cazul în care o mutație genică este patogenă sau patogenitatea acesteia este foarte probabilă, trebuie îndepliniți mai puțini parametri clinici pentru diagnostic; situația este inversă în cazul în care mutația nu este dovedită a fi patogenă sau este puțin probabil să fie patogenă. Grupul de experți menționat anterior a stabilit, de asemenea, criterii clinice care nu se bazează pe testarea genetică și care pot fi utilizate în practica clinică zilnică. Deoarece sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS) se manifestă într-un spectru clinic larg, de la afecțiuni ușoare la severe [în ordinea severității: sindromul familial autoinflamator la rece (FCAS), sindromul Muckle-Wells, boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal/sindromul articular cutanat neurologic infantil cronic (NOMID/CINCA)], acestea sunt rezumate în tabelul 3.

Tabelul 1 Criterii de clasificare Eurofever/PRINTO pentru febra recurentă ereditară

Legendă: FEP: febră mediteraneană mediteraneană: FMF: febră mediteraneană familială; MKD: deficit de mevalonat kinază; TRAPS: sindrom periodic asociat receptorului factorului de necroză tumorală; CAPS: sindroame periodice asociate criopirinei 

Tabelul 2 Criterii de clasificare clinică Eurofever/PRINTO pentru febra recurentă ereditară și PFAPA

Legendă: FEF: sindrom mediteranean fibroazic: FMF: febră mediteraneană familială; MKD: deficit de mevalonat kinază; TRAPS: sindrom periodic asociat receptorului factorului de necroză tumorală; CAPS: sindroame periodice asociate criopirinei; PFAPA: febră periodică, stomatită aftoasă, faringită și adenită cervicală 

Tabelul 3 Vedere comparativă a tulburărilor din cadrul sindroamelor periodice asociate criopirinei

Legendă: FCAS: sindrom autoinflamator familial la rece; WS: sindrom Muckle-Wells; NOMID/CINCA: boală inflamatorie multisistemică cu debut neonatal / sindrom articular cutanat neurologic infantil cronic 

Deși nu este o boală monogenică precum celelalte afecțiuni menționate, sindromul PFAPA (febră periodică, stomatită aftoasă, faringită, adenită cervicală) este în mod tradițional un membru al familiei sindromului febrei periodice și este, de fapt, cel mai frecvent tip de sindroame febrile periodice. De obicei, debutează înainte de vârsta de cinci ani, cu episoade de febră care durează între trei și cinci zile și apar aproximativ la fiecare 28 de zile. Episoadele pot fi însoțite de stomatită aftoasă, amigdalofaringită și limfadenită cervicală.

Sindromul febrei recurente nediferențiate (SURF) cuprinde o gamă variată de afecțiuni autoinflamatorii marcate de inflamație sistemică episodică, care se autorezolvă în absența unui diagnostic genetic confirmat. Aceasta este identificată din ce în ce mai des la persoanele care prezintă febră recurentă, după ce sindroamele febrei periodice ereditare primare și sindromul PFAPA au fost excluse. Descoperirile recente indică faptul că SURF poate implica mai multe sisteme de organe și că o proporție semnificativă a persoanelor afectate prezintă un răspuns complet sau parțial la colchicină – un efect care nu este observat la fel de frecvent în sindromul PFAPA.

4. Când să suspectați o boală autoinflamatorie?

Deoarece există numeroase afecțiuni autoinflamatorii care se manifestă printr-un spectru larg de semne și simptome care se pot suprapune cu cele ale diferitelor boli autoimune și imunodeficiențe și deoarece acestea sunt tulburări rare, este mult mai important să se știe când să se suspecteze o boală autoinflamatorie decât să se cunoască totul în detaliu despre o singură entitate. Suspiciunea ar trebui ridicată la pacienții cu febră periodică și recurentă atunci când au fost excluse bolile infecțioase, autoimune și maligne. Unele boli autoinflamatorii au elemente de imunodeficiențe care cauzează infecții recurente. De asemenea, este bine de știut că unele boli autoinflamatorii se manifestă fără febră, astfel încât absența febrei nu este un criteriu de excludere.

Vârsta de debut a bolii, originea etnică și istoricul familial sunt date medicale valoroase. Deși majoritatea acestor boli debutează în copilărie, unele se pot manifesta pentru prima dată la vârsta adultă. Majoritatea acestor afecțiuni nu sunt strict legate din punct de vedere geografic sau etnic; de asemenea, deoarece multe dintre ele sunt cauzate de mutații de novo sau somatice, în astfel de cazuri, istoricul familial va fi nesemnificativ. Aproape toate bolile autoinflamatorii pot fi declanșate de stres sau infecții; alți factori declanșatori pot fi frigul, traumatismele minore, sarcina, menstruația, imunizarea și exercițiul fizic.

Inflamația pielii trebuie considerată un „semnal de alarmă”, deoarece aproape toate aceste afecțiuni afectează pielea. Deoarece modificările nu sunt patognomonice, este necesară o biopsie cutanată. Printre cele mai frecvente manifestări cutanate se numără modificările nepruriginoase asemănătoare urticariei, refractare la antihistaminice, cu infiltrate neutrofile la histologie. Acestea pot fi întâlnite în CAPS și în sindromul Schnitzler. Dermatozele pustuloase sunt întâlnite în boala Behçet și CRMO. Ulcerațiile dureroase și pioderma gangrenosum fac parte din sindromul PAPA și din boala inflamatorie intestinală foarte precoce. Modificările granulomatoase sunt întâlnite în sindromul Blau. Interferonopatiile sunt caracterizate prin vasculopatii, paniculită, lipoatrofie și modificări asemănătoare înghețului, în special la nivelul extremităților. Plăcile sunt frecvente la pacienții cu FMF și TRAPS.

Manifestările musculo-scheletice, cum ar fi artrita permanentă sau tranzitorie, sinovita, osteita și osteomielita, în special în cazurile de inflamație piogenică sterilă, trebuie să ridice suspiciunea unei afecțiuni autoinflamatorii. În formele severe de CAPS și în sindromul DIRA pot fi observate deformări osoase și deformarea degetelor. Leziunile osoase lytice și sclerotice fac parte din CRMO. Monoartrita este frecventă în FMF și sindromul PAPA, iar poliartrita în sJIA și deficitul de mevalonat kinază. Mialgia intensă este caracteristică FMF și TRAPS.

Manifestările oculare includ conjunctivită, edem periorbital și uveită, care apar în majoritatea cazurilor de CAPS și TRAPS. Behçet și NOMID cauzează cele mai severe patologii oculare, care pot duce la orbire.

Manifestările gastrointestinale includ dureri abdominale, diaree, afte și ulcerații mucoase. Peritonita este frecventă în FMF și TRAPS. Diareea este frecventă în cazul deficitului de mevalonat kinază, al sindromului de macrofageactivare și al bolii inflamatorii intestinale cu debut foarte precoce.

Spectrul tulburărilor neurologice este larg – vasculită (boala Behçet), pierderea auzului (CAPS), retard psihomotor (NOMID, interferonopatii). Convulsiile sunt frecvente în majoritatea sindroamelor febrei periodice.

5. Evaluarea inițială

Primul pas în evaluarea febrei recurente implică obținerea unei anamneze detaliate, care ar trebui să includă:

• Modelul febrei (durata, frecvența, periodicitatea și rezolvarea fără tratament)
• Simptome asociate (de exemplu, faringită, ulcere aftoase, adenopatie, erupție cutanată, artralgie, dureri abdominale, oboseală)
• Antecedente familiale de episoade febrile similare, boli autoimune sau autoinflamatorii
• Răspuns la antipiretice și tratament cu corticosteroizi
• Expunerea la mediu, infecții recente și istoricul călătoriilor
• Evaluarea creșterii și a dezvoltării

Un examen fizic meticulos trebuie să evalueze semnele de boală cronică, limfadenopatia, hepatosplenomegalia, leziunile mucoaselor și afectarea articulațiilor.

În cazurile în care febra urmează un model ciclic previzibil, sindroamele febrei periodice ar trebui să fie luate în considerare.

5.1. Investigații de primă linie

Examinarea de primă linie pentru febra recurentă vizează excluderea cauzelor infecțioase, inflamatorii și hematologice. Testele de laborator recomandate includ:

• Hemogramă completă (CBC) cu diferențial
• Rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR) și proteina C reactivă (CRP)
• Feritina serică (crescută în JIA sistemică și limfohistiocitoza hemofagocitară)
• Niveluri de imunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Hemoculturi în timpul episoadelor febrile
• Analiză de urină și cultură de urină
• Teste funcționale hepatice și renale
• Analiza scaunelor pentru sânge ascuns și agenți patogeni infecțioși

În funcție de suspiciunea clinică, pot fi justificate teste suplimentare, cum ar fi testul cutanat la tuberculină (TST) sau testul de eliberare a interferon-gamma (IGRA) pentru tuberculoză și serologii virale (EBV, CMV, adenovirus, enterovirus, parvovirus B19).

Anomaliile de laborator precum leucocitoza, creșterea CRP, accelerarea ESR și trombocitoza sunt frecvente în timpul episoadelor de boală. Cu toate acestea, unii pacienți au doar o ușoară creștere a CRP, limfopenie și leucopenie în timpul exacerbărilor. O creștere inexplicabilă a markerilor inflamatori, chiar și atunci când nu există alte simptome, ar trebui să ridice suspiciunea unei boli autoinflamatorii.

În timpul examinării unui pacient cu o boală autoinflamatorie suspectată, este necesar să se excludă infecția, malignitatea, imunodeficiența și boala reumatică. Trebuie solicitat un test de laborator de rutină constând în hemogramă completă cu diferențial și frotiu periferic, ESR, CRP, electroliți, uree, creatinină, LFT, analiză de urină, acid uric și LDH. Testele microbiologice inițiale constau într-un tampon de gât, hemocultură, urocultură, serologie EBV, serologie CMV, test HIV și test tuberculoză. Radiografia toracică și ecografia abdominală sunt importante în cadrul bilanțului inițial. 

Pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea amiloidozei prin monitorizarea proteinuriei și microalbuminuriei.

5.2. Investigații de nivel doi

În cazul în care bilanțul de primă linie nu este concludent și suspiciunea de boală autoinflamatorie persistă, pot fi necesare investigații de al doilea nivel:

• Secvențierea pe următoarea generație (NGS) pentru panouri de gene autoinflamatorii
• Amiloidul seric A (SAA) pentru inflamația cronică și riscul de amiloidoză
• Panou extins de autoimunitate (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNA)
• Aspirație de măduvă osoasă dacă se suspectează leucemie sau HLH

Dacă sunt disponibile, pot fi evaluate proteinele SAA și S100. Un răspuns negativ la o provocare la rece localizată, cum ar fi testul cubului de gheață, ajută la distingerea FCAS de urticaria la rece. Pacienții cu forme moderate (MWS) sau severe (NOMID/CINCA) ale bolii prezintă adesea o pierdere progresivă a auzului neurosenzorial. În momentul diagnosticului, toate persoanele cu FCAS trebuie supuse unui examen cu lampa cu fantă și unei evaluări retiniene. În timp ce nivelurile ridicate de imunoglobulină D circulantă au fost odată considerate o caracteristică cheie a sindromului Hyper IgD, acestea au o sensibilitate și o specificitate de diagnostic limitate. În schimb, nivelurile crescute de mevalonat în urină în timpul crizelor bolii – cauzate de reducerea activității enzimei MVK și de acumularea de acid mevalonic – sunt mai specifice MKD și pot ajuta la confirmarea diagnosticului.

De asemenea, ar trebui efectuate teste imunoserologice (ANA, ANCA). În funcție de simptome și de diagnosticul diferențial, pot fi efectuate teste suplimentare: aspirație articulară (pentru a exclude artrita septică), biopsie cutanată, audiometrie (dacă se suspectează CAPS), RMN corp întreg (SAPHO, CRMO), ecografie cardiacă (FMF, TRAPS), puncție lombară (CAPS) etc.

Studiile imagistice precum ecocardiografia, RMN sau PET-CT pot fi justificate în cazuri selecționate, în special dacă se suspectează o inflamație sistemică.

Testele genetice joacă un rol crucial în diagnosticarea bolilor autoinflamatorii monogenice. Secvențierea de ultimă generație (NGS) permite analiza:

– Panouri de gene, care acoperă mai multe gene candidate

– Secvențierea întregului genom sau a întregului-exom, dacă este necesară o analiză mai amplă

Variantele genetice identificate prin secvențiere sunt clasificate ca:

– Patogene (cauzatoare de boli)

– Probabil patogen

– Variante cu semnificație clinică incertă

– Probabil benign

– Benign

Numai variantele patogene și probabil patogene au relevanță diagnostică și terapeutică directă. Tehnologiile avansate de secvențiere, cum ar fi NGS, au devenit adoptate pe scară largă, înlocuind treptat metoda tradițională de secvențiere Sanger, care analizează genele individual. Ca urmare, NGS este, în general, abordarea preferată. Cu toate acestea, în cazuri specifice – cum ar fi atunci când un pacient are o afecțiune familială cunoscută sau prezintă simptome caracteristice ale bolii – secvențierea Sanger a unei singure gene poate fi o opțiune mai rentabilă. Este posibil ca acoperirea NGS standard să nu detecteze întotdeauna mutațiile somatice, necesitând o secvențiere aprofundată, deși această analiză specializată poate să nu fie accesibilă tuturor furnizorilor de servicii medicale. În cazul în care testele genetice de rutină nu duc la un diagnostic definitiv, pacienții ar trebui să fie îndrumați către centre de cercetare specializate cu expertiză în diagnosticul molecular.

Referințe:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.