Počiatočné hodnotenie dlhotrvajúcej horúčky

1. Úvod

Horúčka je jedným z najčastejších príznakov v pediatrii a odhaduje sa, že predstavuje približne jednu tretinu všetkých návštev detí v primárnej zdravotnej starostlivosti. U detí sa zvýšená telesná teplota definuje takto: rektálna teplota nad 37,9 °C, axilárna teplota nad 37 °C, orálna teplota nad 37,5 °C a teplota v uchu nad 37,9 °C u detí mladších ako 11 rokov a nad 37,5 °C u detí starších ako 11 rokov. V rámci pediatrickej praxe možno horúčku rozdeliť do niekoľkých typov.

Ak horúčka trvá do siedmich dní, považuje sa za krátkodobý horúčkový stav. Do tejto skupiny patria deti, ktoré okrem zvýšenej teploty môžu vykazovať aj iné príznaky alebo znaky poukazujúce na zdroj infekcie, označované ako horúčka s lokalizovanými príznakmi. Naopak, ak má dieťa horúčku trvajúcu do siedmich dní bez výrazných ďalších príznakov, klasifikuje sa ako krátkodobý nejasný horúčkový stav, známy aj ako horúčka bez lokalizujúcich príznakov (FWLS), horúčka bez zdroja (FWS) alebo horúčka bez ohniska (FWF). Vo väčšine týchto prípadov je príčinou „samoobmedzujúca sa infekcia“, ktorá si nevyžaduje špecifickú liečbu, pokiaľ sa nepotvrdí bakteriálna infekcia, v takom prípade je potrebná antimikrobiálna liečba.

Osobitná opatrnosť je potrebná u novorodencov a dojčiat mladších ako tri mesiace, pretože u nich je výrazne vyššie riziko závažných bakteriálnych infekcií, ako je sepsa, meningitída, bakteriémia, infekcie močových ciest alebo osteomyelitída. Vzhľadom na zložitosť klinického hodnotenia si horúčka v tejto vekovej skupine často vyžaduje hospitalizáciu na rozsiahlu diagnostiku, monitorovanie a liečbu.

U detí s horúčkou trvajúcou osem alebo viac dní, u ktorých anamnéza, klinické vyšetrenie a základné laboratórne nálezy neurčujú príčinu, sa považuje za horúčku neznámeho pôvodu alebo nevysvetliteľný horúčkový stav. Táto klasifikácia bola upravená pre pediatrickú prax, pretože pôvodná definícia tohto stavu, stanovená v roku 1961, bola primárne určená pre dospelých. Podľa tejto definície založenej na prospektívnej štúdii, ktorú uskutočnili Petersdorf a Beeson na Yaleovej univerzite, bola horúčka neznámeho pôvodu definovaná ako telesná teplota nad 38,3 °C trvajúca viac ako tri týždne bez identifikovateľnej príčiny po týždni intenzívneho nemocničného vyšetrovania. Postupom času boli navrhnuté rôzne úpravy tejto definície, vrátane rozlíšenia na základe ambulantného sledovania (kde horúčka musí pretrvávať aspoň tri týždne) v porovnaní s hospitalizáciou (kde je toto obdobie skrátené na sedem dní) alebo zavedenia štandardizovaného dvojtýždňového trvania bez ohľadu na spôsob sledovania pacienta.

2. Etiológia

Niektoré zápalové mediátory, ako napríklad interleukín-1β (IL-1β), interleukín-6 (IL-6) a tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), zohrávajú kľúčovú úlohu pri zvyšovaní termostatického bodu v prednom hypotalame. Tieto tzv. endogénne pyrogény sa produkujú v dôsledku zápalového procesu, ktorý môže byť vyvolaný infekciami, systémovými neinfekčnými zápalovými ochoreniami alebo malígnymi nádormi. Účinky IL-1 a IL-6 zahŕňajú aktiváciu metabolických dráh vrátane cyklooxygenázy-2 (Cox-2) a STAT-3, čo vedie k syntéze prostaglandínu E2 (PGE2). PGE2 následne zvyšuje nastavenie hypotalamického termostatu, čo vedie k horúčke.

Príčiny horúčky neznámeho pôvodu (FUO) možno rozdeliť do štyroch hlavných kategórií: infekcie, neinfekčné zápalové stavy, novotvary a iné príčiny. Napriek dôkladným vyšetreniam zostáva rôzne percento pacientov nediagnostikovaných. V priebehu rokov sa všeobecné kategórie FUO nezmenili, hoci sa zmenil ich pomer. V skorších amerických štúdiách o detských pacientoch s FUO sa zistilo, že príčina sa identifikovala približne v 80 % prípadov: infekcie predstavovali 40 %, zápalové stavy neinfekčnej etiológie 15 % a onkologické príčiny 10 %. V poslednom desaťročí sa pokrokom v diagnostických metódach znížil podiel nediagnostikovaných prípadov a v súčasnosti sa príčina identifikuje približne v 85 % prípadov. V doteraz najväčšom systematickom prehľade v pediatrickej populácii sa zistilo, že infekcie predstavujú 51 % prípadov, pričom bakteriálne príčiny tvoria 56 – 71 % a vírusové príčiny 3 – 15 % (pričom vírusové infekcie sú častejšie vo vyspelých krajinách). Druhou najčastejšou kategóriou (23 %) bola neurčená etiológia, ktorá bola častejšia vo vyspelých krajinách ako v rozvojových krajinách (31 % oproti 18 %). Medzi ďalšie identifikované príčiny patrili rôzne ochorenia (11 %), autoimunitné alebo autoinflamačné stavy (9 %) a malígne ochorenia (6 %).

Rozdelenie príčin FUO sa v rozvojových a rozvinutých krajinách líši. Avšak aj v najnovších štúdiách z rozvinutých krajín zostávajú najčastejšou príčinou infekcie, a to v rozmedzí od 37,2 % do 50,9 %, po ktorých nasledujú zápalové ochorenia (4,9 % až 27,5 %) a nádorové ochorenia (4,5 % až 17 %). V rozvojových krajinách je hlavnou príčinou FUO brucelóza, po ktorej nasleduje týfus, rickettsióza a tuberkulóza, zatiaľ čo vo vyspelých krajinách prevládajú bakteriálne infekcie, ako je osteomyelitída, bartonelóza a vírusové infekcie – najmä vírus Epsteina-Barrovej (EBV). Okrem toho sa príčiny FUO líšia podľa vekových skupín. Infekcie sú najčastejšou príčinou v prvom roku života, ich podiel sa znižuje s pribúdajúcim vekom detí, hoci celkovo zostávajú hlavnou príčinou. Nedávna čínska štúdia zistila, že podiel infekcií klesol zo 73 % u dojčiat na 44 % u starších detí, pričom bakteriálne infekcie prevládajú u detí do jedného roka a vírusové infekcie u detí vo veku od jedného do šiestich rokov. Onkologické a autoimunitné ochorenia sú častejšie v neskoršom detstve. Okrem toho, čím dlhšie horúčka pretrváva, tým je menej pravdepodobné, že je infekčného pôvodu – najmä ak trvá dlhšie ako štyri týždne.

Štúdia Jacobsa a jeho kolegov z roku 1998 identifikovala infekciu EBV ako najčastejšiu infekčnú príčinu FUO, po ktorej nasledovala osteomyelitída, infekcia Bartonella a infekcie močových ciest. Infekčné ochorenia, ktoré sa prejavujú dlhotrvajúcou horúčkou, možno rozdeliť na systémové a lokalizované infekcie. Systémové infekcie sú najčastejšie spôsobené vírusmi zo skupiny herpesvírusov vrátane EBV a cytomegalovírusu (CMV). Medzi ďalšie systémové vírusové infekcie patrí HIV a vírusová hepatitída. Spomedzi bakteriálnych patogénov sa tuberkulóza, salmonelóza, rickettsióza, brucelóza, tularémia a spirochetové infekcie (napr. borelióza a leptospiróza) môžu prejavovať dlhotrvajúcou horúčkou. Nerozpoznané alebo nedostatočne liečené lokálne infekcie – ako napríklad zápal stredného ucha, infekcie dolných dýchacích ciest, infekcie močových ciest, osteomyelitída alebo skryté abscesy (napr. v brušnej dutine) – sa však môžu tiež prejavovať ako FUO.

Medzi zápalovými reumatickými ochoreniami je najčastejším horúčkovitým ochorením juvenilná idiopatická artritída (JIA), najmä jej systémová forma (sJIA). Medzi ďalšie významné autoimunitné ochorenia patrí systémový lupus erythematosus (cSLE) v detskom veku a rôzne typy vaskulitíd, najmä polyarteritis nodosa (PAN) a Kawasakiho choroba.

Osobitnú kategóriu horúčkovitých stavov tvoria syndrómy periodických alebo opakujúcich sa horúčok, klasifikované ako autoinflamačné ochorenia. Tieto poruchy sú charakterizované nadmerným zápalom sprostredkovaným vrodeným imunitným systémom, často s genetickou predispozíciou. Na splnenie diagnostických kritérií sa musia vyskytnúť aspoň tri epizódy nevysvetliteľnej horúčky v intervaloch dlhších ako sedem dní počas šiestich mesiacov. Epizódy horúčky sú často vysoké (≥ 39 °C) a ich intervaly môžu byť pravidelné alebo nepravidelné. Medzi jednotlivými epizódami je dieťa zvyčajne v poriadku a vykazuje normálny rast. Počas horúčkových epizód sa v laboratórnych nálezoch objavuje leukocytóza a zvýšené markery akútnej fázy zápalu, ktoré sa normalizujú, keď horúčka ustúpi. Tieto syndrómy sa zvyčajne začínajú počas prvých 10 rokov života, pričom v mnohých prípadoch je pozitívna rodinná anamnéza. Úlohu v predispozícii môže zohrávať aj etnický pôvod. Na základe dĺžky trvania epizód možno syndrómy periodickej horúčky rozdeliť do nasledujúcich kategórií:

• Krátke epizódy (24-48 hodín): Familiárna stredomorská horúčka (FMF)
• Stredne dlhé epizódy (4-7 dní): Deficit mevalonátkinázy (MKD)
• Predĺžené epizódy: Periodický syndróm spojený s TNF receptorom (TRAPS)

Najčastejším syndrómom periodickej horúčky je syndróm PFAPA (periodická horúčka, aftózna stomatitída, faryngitída a adenitída). Zvyčajne sa začína pred piatym rokom života, pričom epizódy horúčky trvajú tri až päť dní a vyskytujú sa približne každých 28 dní. Epizódy môžu byť sprevádzané aftóznou stomatitídou, tonzilofaryngitídou a krčnou lymfadenitídou.

Spomedzi malígnych ochorení, ktoré sa môžu prejavovať ako FUO, sú najvýznamnejšie lymfómy a akútne leukémie. Hodgkinov lymfóm má zvyčajne pomalší nástup ako iné detské malignity a je charakterizovaný lymfadenopatiou na krku a v mediastíne, únavou, úbytkom hmotnosti a subfebriliami alebo vysokou horúčkou (> 38 °C), ktorá sa zriedkavo prejavuje zimnicou a zvyčajne spontánne ustúpi v priebehu niekoľkých hodín. Akútne leukémie, najčastejšie detské malignity, sa často prejavujú febrilnými epizódami, zvyčajne v dôsledku infekcie. Medzi ďalšie malignity, ktoré sa môžu prejavovať FUO, patrí neuroblastóm, primitívne neuroektodermálne nádory, Ewingov sarkóm a nádory centrálneho nervového systému.

3. KLINICKÝ PRÍSTUP K DIEŤAŤU S HORÚČKOU NEZNÁMEHO PÔVODU

Hodnotenie horúčky neznámeho pôvodu (FUO) by malo byť systematické a malo by sa riadiť dôkladnou anamnézou a klinickým vyšetrením (tabuľky 1 a 2). Základom je podrobná anamnéza spolu s objektívnym fyzikálnym vyšetrením a interpretáciou vstupných laboratórnych nálezov.

Tabuľka 1. Zvláštnosti anamnézy u detí s horúčkou neznámej príčiny

Tabuľka 2. Charakteristiky fyzikálneho vyšetrenia u detí s horúčkou neznámej príčiny

3.1. CIELENÁ HISTÓRIA

Prvým krokom pri získavaní správnej anamnézy je definovanie horúčky z hľadiska jej trvania, maximálnej teploty a priebehu. Je nevyhnutné potvrdiť prítomnosť horúčky, pretože vnímanie rodičov sa často líši od lekárskej definície. Rodičia môžu hlásiť pocitovú alebo subjektívnu horúčku bez toho, aby skutočne zmerali teplotu. Preto je dôležité určiť, čo považujú za horúčku a či sa to zhoduje so štandardnou lekárskou definíciou ≥ 38,0 °C. Rodičov sa treba opýtať, či bola teplota meraná teplomerom a aké faktory ovplyvňujú jej zníženie (napr. paracetamol je často neúčinný pri znižovaní horúčky spojenej s Kawasakiho chorobou).

Podrobný opis priebehu horúčky môže pomôcť zúžiť diferenciálnu diagnózu:

• Prerušovaná horúčka: Vyskytuje sa pri ochoreniach, ako je tuberkulóza a systémová juvenilná idiopatická artritída (sJIA)
• Opakujúca sa horúčka: Charakteristické pre periodické horúčkové syndrómy a spirochetové infekcie
• Remitentná horúčka: Súvisí so stavmi, ako je endokarditída
• Nepretržitá horúčka: Naznačuje pyogénne abscesy

FUO by sa mala odlišovať od pseudohorúčky neznámeho pôvodu, ktorá sa vzťahuje na po sebe nasledujúce epizódy benígnych, samovoľne obmedzených infekcií, ktoré rodičia vnímajú ako jedno dlhotrvajúce horúčkovité ochorenie. Toto rozlíšenie je veľmi dôležité, aby sa predišlo zbytočným a nákladným vyšetreniam. Pseudohorúčka neznámeho pôvodu sa často začína dobre definovanou vírusovou infekciou, ktorá ustúpi, ale po nej nasledujú ďalšie febrilné vírusové ochorenia, ktoré môžu byť menej dobre definované. Dôležitá je starostlivá anamnéza zameraná na identifikáciu afebrilných intervalov medzi epizódami horúčky, hoci odlíšiť ju od skutočnej FUO môže byť náročné.

Anamnéza by mala obsahovať aj informácie o etnickom a geografickom pôvode. Mala by sa získať cestovná anamnéza, a to nielen o nedávnych cestách, ale aj o minulých cestách, pretože niektoré infekcie môžu mať predĺženú inkubačnú dobu. Okrem toho by sa mala preskúmať expozícia domácim alebo divokým zvieratám a uštipnutiu hmyzom, keďže zoonotické ochorenia sa čoraz častejšie hlásia aj v rozvinutých krajinách.

Pri ďalšom odbere anamnézy by sa mali posúdiť potenciálne riziká expozície vrátane:

• kontakt s chorými osobami alebo vysoko rizikovým prostredím (napr. nedávna cesta do zahraničia, návšteva väznice alebo bezdomovectvo)
• stravovacie návyky (napr. konzumácia nepasterizovaných mliečnych výrobkov, vody zo studne alebo nedostatočne tepelne upraveného mäsa)
• Možné parazitárne infekcie, ako je toxokaróza, ktoré môžu súvisieť s kontaktom s kontaminovanou pôdou alebo domácimi zvieratami
• rizikové faktory dospievajúcich vrátane sexuálnej aktivity, piercingu, tetovania a užívania drog
• História očkovania vrátane posledných očkovaní

Dôležité je tiež zistiť, či má dieťa základné komorbidity, opakujúce sa infekcie (čo môže naznačovať imunodeficienciu), implantované zdravotnícke pomôcky (napr. centrálne žilové katétre, perkutánnu endoskopickú gastrostómiu) alebo nedávne chirurgické zákroky.

Nakoniec by sa mala preskúmať prítomnosť systémových príznakov vrátane anorexie, úbytku hmotnosti, pruritu, bolesti kĺbov, bolesti brucha a zmien v stolici (napr. hnačka alebo meléna), pretože tieto môžu poskytnúť vodítko k základnej príčine horúčky.

3.2. FYZIKÁLNE VYŠETRENIE

Dôležité je dôkladné fyzikálne vyšetrenie vrátane posúdenia životných funkcií a telesnej hmotnosti. Určité klinické príznaky môžu byť veľmi sugestívne pre špecifické ochorenia, preto je opakované fyzikálne vyšetrenie veľmi dôležité. V niektorých prípadoch môže byť prospešné hospitalizačné pozorovanie v kontrolovanom prostredí, pretože až 25 % významných fyzikálnych nálezov môže chýbať počas úvodného hodnotenia.

Naopak, úplne normálne fyzikálne vyšetrenie v čase prvotného posúdenia u dieťaťa s nevysvetliteľnou horúčkou vysoko naznačuje benígnu príčinu.

3.3. DIAGNOSTICKÝ POSTUP

Hoci deti s horúčkou neznámeho pôvodu (FUO) často podstupujú rozsiahle diagnostické vyšetrenia, výskum ukázal, že najdôležitejším krokom pri stanovení presnej diagnózy je získanie podrobnej anamnézy a dôkladné fyzikálne vyšetrenie. Podľa niektorých štúdií viedli opomenutia pri odoberaní anamnézy a vyšetrení k omylom v konečnej diagnóze v 10 % až 15 % prípadov.

Okrem toho, hoci sa pri hodnotení dieťaťa s nejasným horúčkovitým stavom často zvažujú zriedkavé a neobvyklé ochorenia, výskum naznačuje, že bežné ochorenia prejavujúce sa atypickým spôsobom sú oveľa častejšie. V dôsledku toho sú zložité a nákladné diagnostické testy u detí vo všeobecnosti potrebné menej často ako u dospelých. Na zabezpečenie racionálneho a efektívneho manažmentu by sa diagnostické testy mali vykonávať postupne a systematicky.

Rozhodnutie o tom, či dieťa s nevysvetliteľným horúčkovitým ochorením bude hospitalizované alebo ambulantne, by malo byť založené na celkovom stave dieťaťa, prítomnosti alebo neprítomnosti abnormálnych fyzikálnych nálezov a anamnéze komorbidít alebo rizikových faktorov.

• Deti bez nebezpečných príznakov a s normálnym fyzikálnym vyšetrením (t. j. so stabilnými životnými funkciami) môžu podstúpiť ambulantné vyšetrenie, ktoré zahŕňa laboratórne testy prvej línie a základné zobrazovacie vyšetrenia.
• Deti s abnormálnym klinickým nálezom alebo s historickými faktormi by mali byť vyšetrené v nemocnici.

3.3.1. Vyšetrovanie v prvej línii

Počiatočné vyšetrenie detí s FUO by malo zahŕňať nasledujúce laboratórne testy:

• Kompletný krvný obraz (CBC) s náterom periférnej krvi
• Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR)
• C-reaktívny proteín (CRP)
• Funkčné testy pečene (hepatogram) vrátane laktátdehydrogenázy (LDH)
• Elektrolyty
• Elektroforéza sérových bielkovín
• Krvné kultúry
• Analýza moču a kultivácia moču

V závislosti od klinického podozrenia môžu byť potrebné ďalšie testy, ktoré môžu zahŕňať:

• Prokalcitonín (PCT)
• Urát a kreatínkináza
• Hladiny feritínu
• Hladiny imunoglobulínov (IgA, IgM, IgG)
• Test stolice na okultnú krv
• Cytologická, bakteriologická a parazitologická analýza stolice
• Kultivácia výteru z hrdla
• Tuberkulínový kožný test (TST) alebo test na uvoľňovanie interferónu gama (napr. Quantiferon test)

Na základe anamnézy a klinických nálezov môže byť opodstatnená aj analýza synoviálnej tekutiny alebo lumbálna punkcia. Niektorí odborníci odporúčajú zaradiť do prvej línie vyšetrenia sérologické testy na CMV, EBV, Bartonella a HIV.

Zobrazovanie v prvej línii by malo zahŕňať:

• Röntgenové vyšetrenie hrudníka, a to aj v prípade neprítomnosti respiračných príznakov
• Ultrazvuk brucha
• Ultrazvuk srdca (echokardiografia)
• Elektrokardiogram (EKG)

Deti s muskuloskeletálnymi príznakmi by mali najprv podstúpiť röntgenové vyšetrenie kostí a následne muskuloskeletálny ultrazvuk, ak je indikovaný.

Laboratórne nálezy a ich klinický význam

1. Abnormality kompletného krvného obrazu (CBC)

Bežné abnormality v CBC a ich možné príčiny zahŕňajú:

• Anémia: Reumatické ochorenia (napr. JIA, cSLE, Kawasakiho choroba), infekcie (napr. malária, tuberkulóza, endokarditída), zápalové ochorenia čriev, malignity
• Cytopénia vo viacerých bunkových líniách / nezrelých bunkových formách: Leishmanióza, leukémia, hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH), cSLE
• Atypické lymfocyty: EBV, CMV, Kikuchi-Fujimotova choroba, lymfoproliferatívne poruchy
• Lymfocytóza: Toxoplazmóza: choroba mačacieho škrabnutia, infekcia EBV, toxoplazmóza
• Eozinofília: Parazitárne alebo plesňové infekcie, alergie, novotvary, imunodeficiencie, horúčka spôsobená liekmi
• Trombocytóza: Juvenilná idiopatická artritída (JIA), Kawasakiho choroba
• Trombocytopénia: Vírusové infekcie, leptospiróza, tularémia, malária, autoimunitné ochorenia (napr. cSLE)

2. Zápalové markery (WBC, ESR, CRP, PCT)

Zápalové markery sú základnými nástrojmi pri hodnotení FUO, hoci im chýba špecifickosť ochorenia:

• Zvýšené leukocyty, ESR, CRP alebo PCT naznačujú zápalové alebo infekčné procesy.
• Trendy CRP v čase sú užitočnejšie ako jedna hodnota na diagnostiku, monitorovanie odpovede na liečbu a usmerňovanie liečby.
• ESR je ovplyvnený viacerými faktormi a môže byť falošne zvýšený pri anémii, hypergamaglobulinémii a hyperfibrinogenémii alebo falošne znížený pri intravaskulárnej koagulopatii a HLH.
• CRP a PCT sú citlivejšie ako ESR pri zisťovaní včasného zápalu, ale PCT je najužitočnejší pri závažných bakteriálnych infekciách a menej spoľahlivý pri pokročilej horúčke.
• Sérový feritín môže slúžiť ako užitočný biomarker na rozlíšenie infekčných a neinfekčných príčin FUO. Hladina feritínu ≥ 5-násobok hornej hranice normy bola navrhnutá ako skríningový test pre neinfekčné zápalové príčiny, ako je systémová JIA (sJIA).

3.3.2. Vyšetrovania druhej úrovne

Ak anamnéza a/alebo fyzikálne vyšetrenie poskytnú určité indície alebo odhalia nebezpečné príznaky, mali by sa vykonať vyšetrenia druhého stupňa, ktoré sa vyberú na základe podozrenia na diagnózu. Hospitalizácia sa pri týchto vyšetreniach nemusí vždy vyžadovať. Prijatie do nemocnice by sa však malo zvážiť v prípadoch:

• Celkové zhoršenie alebo klinická nestabilita
• Rýchla progresia príznakov
• Klinické podozrenie na Münchhausenov syndróm v zastúpení
• Potreba dôkladného monitorovania
• Požiadavka na zložitejšie vyšetrenia alebo postupy

Počas tejto druhej fázy, ak je to možné, sa odporúča konzultácia s pediatrickými špecialistami na infekčné choroby, reumatológmi a/alebo hematoonkológmi v závislosti od podozrenia na ochorenie.

Mikrobiologické vyšetrenie

Mikrobiologické vyšetrenie na základe klinického podozrenia zahŕňa špecifickú vírusovú a bakteriálnu sérológiu a detekciu patogénov pomocou PCR. Okrem sérologických testov prvej línie na CMV, EBV, Bartonella a HIV to môže zahŕňať aj ďalšie testy na:

• Vírusová hepatitída
• Toxoplazmóza
• Borelióza
• Syfilis
• Tularémia
• Toxokaróza
• Brucelóza

Okrem toho niektorí autori zaraďujú test Quantiferon do vyšetrení prvej línie. Vyšetrenie na maláriu by sa malo vykonať u každého horúčkovitého dieťaťa z endemických oblastí.

Imunologické a autoimunitné vyšetrenia

Pri podozrení na imunitne podmienené ochorenia by sa mali vykonať imunologické testy vrátane:

• ANA (antinukleárne protilátky)
• Profil ENA (extrahovateľný jadrový antigén)
• Protilátky proti dsDNA
• ANCA (antineutrofilné cytoplazmatické protilátky)
• Reumatoidný faktor (RF)
• Hladiny komplementu (C3, C4, CH50)
• Imunofenotypizácia lymfocytov periférnej krvi

Pri podozrení na reumatickú horúčku by sa mala vylúčiť predchádzajúca streptokoková infekcia kontrolou titrov antistreptolyzínu aspoň v dvoch hodnoteniach.

Pri podozrení na zápalové ochorenie čriev (IBD) by sa malo testovať ANCA a fekálny kalprotektín.

Onkologické a metabolické vyšetrenia

Pri podozrení na neuroblastóm (napr. systémová hypertenzia, bolesť chrbtice/hrudníka, syndróm opsoklonusu-myoklonusu) by malo vyšetrenie zahŕňať vyšetrenie kyseliny vanilmandlovej (VMA) v moči.

Pri podozrení na feochromocytóm by sa mali merať metanefríny v moči.

Invazívne diagnostické postupy

Ak vyšetrenia prvej línie neumožnia stanoviť diagnózu alebo nálezy naznačujú závažný stav, mali by sa zvážiť invazívne metódy:

• Biopsia lymfatických uzlín → v prípade pretrvávajúcej lymfadenopatie
• Biopsia pečene → ak sú prítomné ultrazvukové abnormality alebo abnormálne funkčné testy pečene
• Aspirácia/biopsia kostnej drene → v prípadoch:
  • Abnormality v nátere periférnej krvi
  • Zlý celkový stav alebo postupné klinické zhoršovanie
  • Horúčka spojená s lymfadenopatiou, hepatosplenomegáliou, úbytkom hmotnosti alebo nočným potením (na vylúčenie lymfoproliferatívnych porúch, HLH alebo viscerálnej leishmaniózy)

Zobrazovanie druhej úrovne

Pokročilé zobrazovacie vyšetrenia, ktoré sa riadia klinickým podozrením, môžu zahŕňať:

• Počítačová tomografia (CT)
• Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI)
• Scintigrafia
• Endoskopia
• Biopsia tkaniva

Kľúčové aspekty zobrazovania:

• CT hlavy je zlatým štandardom pri podozrení na sinusitídu alebo mastoiditídu, pretože okultná sinusitída je častou príčinou FUO u detí.
• V prípadoch podozrenia na vnútrobrušný absces môže byť CT s kontrastom citlivejšie ako ultrazvuk.
• Ak je podozrenie na postihnutie pohybového aparátu a röntgenové/ultrazvukové nálezy nie sú jednoznačné, mala by sa vykonať magnetická rezonancia postihnutej oblasti.

Celotelová magnetická rezonancia:

Viaceré štúdie naznačujú, že celotelová magnetická rezonancia môže byť užitočným skríningovým nástrojom pre deti s nevysvetliteľnou horúčkou, najmä ak konvenčné zobrazovacie metódy neumožňujú stanoviť diagnózu. Keďže však MRI celého tela nie je špecifická, pozitívny nález si vyžaduje ďalšie potvrdenie (napr. biopsiu, cielenú MRI alebo aspiráciu kostnej drene).

Scintigrafia a PET/CT:

Scintigrafia sa odporúča najmä pri podozrení na malignitu, najmä ak sú počiatočné vyšetrenia nepresvedčivé. Spomedzi postupov nukleárnej medicíny je pozitrónová emisná tomografia s fluorodeoxyglukózou (18F-FDG PET/CT) metódou prvej voľby, pretože kombinuje anatomické a funkčné zobrazenie.

Medzi obmedzenia 18F-FDG PET/CT však patria:

• Falošne pozitívne a falošne negatívne výsledky
• ožiarenie, ktoré si vyžaduje dôkladné posúdenie rizika a prínosu
• Štandardizované použitie len pri stavoch s výraznou aktiváciou imunitného systému, ako je HLH

Genetické a molekulárne vyšetrenia

Genetické testovanie zohráva kľúčovú úlohu pri diagnostike monogénnych autoinflamačných ochorení. Sekvenovanie novej generácie (NGS) umožňuje analýzu:

• Jeden gén, ak je klinický fenotyp dobre definovaný
• Génové panely, ktoré pokrývajú viacero kandidátskych génov
• sekvenovanie celého exómu alebo celého genómu, ak sa vyžaduje širšia analýza

Genetické varianty identifikované sekvenovaním sa klasifikujú ako:

• Patogénne (spôsobujúce ochorenie)
• Pravdepodobne patogénne
• Varianty s neistým klinickým významom
• Pravdepodobne benígne
• Benígne

Priamy diagnostický a terapeutický význam majú len patogénne a pravdepodobne patogénne varianty.

Nové biomarkery

Vzhľadom na diagnostickú náročnosť rozlíšenia systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy (sJIA) od infekcií sú potrebné nové biomarkery.

Sľubným kandidátom je sérový/plazmatický kalprotektín, ktorý preukázal potenciál ako diagnostický marker a marker aktivity ochorenia pri sJIA. Výskum naznačuje, že:

• Hladiny kalprotektínu môžu pomôcť pri diagnostike sJIA u detí s horúčkou.
• Môže pomôcť posúdiť aktivitu ochorenia, predpovedať štrukturálnu progresiu a monitorovať odpoveď na liečbu.

Odkazy:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.