Sarkoidóza v dětském věku – klinické, vývojové a terapeutické aspekty

Dětská sarkoidóza je vzácná, ale mimořádně náročná patologie pro časnou diagnostiku a léčbu, a to právě kvůli množství klinických fenotypových projevů v rámci její progresivní multisystémové postižení. Její incidence činí pouze 2,3–11 na 100 000 osob/rok, u dětí 0,22–0,29 na 100 000 osob/rok. Věk při stanovení diagnózy bývá nejčastěji mezi 13–15 lety, ačkoliv samotný začátek onemocnění může být již v kojeneckém věku (1). Pouze 70 % případů je však diagnostikováno v dospělosti mezi 25–40 lety, zbytek se objevuje u dětí (2).

Sarkoidóza je klasifikována jako chronické imunitně zánětlivé onemocnění, které vyvolává infiltrace různých tkání nekazeózními granulomy. Klíčovým patogenním prvkem, který spouští zánětlivou imunitní kaskádu, je stimulace cytokinů TH1–TH17, kterou indukují dendritické buňky a systém monocytů a makrofágů prostřednictvím systému HLA třídy II. Z tohoto důvodu je základní léčbou těchto pacientů imunosupresivní terapie. Kromě toho je v současnosti prokázána i genetická složka sarkoidózy, která zahrnuje nejen mutace komplexu HLA třídy II (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3), ale i chromozomální mutace a genetické polymorfismy (BTNL2, ANXAII). Ačkoliv má onemocnění ve většině případů rozsáhlý průběh s postižením jednoho nebo více orgánů, pouze třetina případů má progresivní, chronický průběh, zatímco zbytek má samoomezující charakter s trváním v průměru 1–3 roky.

Klinický obraz při diagnóze je charakterizován nespecifickými projevy, jako je opakovaná horečka, úbytek hmotnosti, astenie a pocení. Nejčastějším příznakem je respirační postižení – mírná až středně těžká dušnost, občasná bolest na hrudi a chronický kašel. U 50 % případů dochází k progresivní plicní dysfunkci s restrikční složkou jako důsledku časné alveolitidy přecházející do plicní fibrózy. V 15 % případů se však může objevit obstrukční porucha, způsobená kompresí dýchacích cest intrabronchiálním granulomem, lymfatickými uzlinami nebo vznikem bronchiektázií. Na druhé straně má 85 % dětí s plicní sarkoidózou zároveň systémové postižení (1).

Hepatosplenomegalie postihuje 43–49 % dětí se sarkoidózou, ale klinicky významná jaterní dysfunkce je vzácná. Mírné až střední zvýšení transamináz je běžné, ale těžké jaterní postižení s cirhózou a portální hypertenzí nebo postižení sleziny je u dětí neobvyklé. Periferní lymfadenopatie se může vyskytovat ve 40–70 % případů – bývá pohyblivá, nebolestivá a nesupurativní (1,3).

Kožní postižení může být přítomno přibližně u 24–40 % starších dětí a u 77 % mladších dětí se sarkoidózou. Někdy se projevuje jako urtikariální vyrážka s mírným svěděním, jindy jako měkké papuly červené až žlutavé nebo fialové barvy, nejčastěji na obličeji, erytematózní makulární léze, ichtyoformní výsevy nebo erytematózní nodózní ložiska, zejména na končetinách, která je třeba odlišit od bakteriálních infekcí (streptokoky, tuberkulóza) (1,3).

Uveitida se může objevit u 39 % případů, ale mohou se vyskytnout i jiné oční léze, jako je recidivující konjunktivitida a/nebo iridocyklitida. Svalovo-kloubní bolest se vyskytuje u 15 % případů, někdy s aktivním artritidním obrazem, což může být zaměněno za začátek juvenilní idiopatické artritidy (JIA). Méně časté je centrální a/nebo periferní neurologické postižení, projevující se jako periferní neuropatie, migréna, meningitida nebo srdeční postižení s patologickým šelestem u 5 % případů (1).

Malé dítě mladší 5 let může představit zvláštní formu sarkoidózy s časným začátkem – sporadickou formu s autosomálně dominantní dědičností, avšak bez rodinného výskytu. Diagnóza této formy se opírá o klasickou triádu: ekzém, uveitidu a artritidu. V tomto případě se kožní složka podobná ekzému, někdy doprovázená svěděním, často zaměňuje za alergické kožní onemocnění (urtikarie, atopická dermatitida) a bývá zařazena do této skupiny. Oční postižení se vyskytuje ve většině případů (58–90 %) ve formě akutní nebo chronické uveitidy – od izolované iridocyklitidy až po oboustrannou panuveitidu – a v 16 % případů může vést až ke slepotě. Na rozdíl od uveitidy spojené s juvenilní idiopatickou artritidou je uveitida při sarkoidóze granulomatózní a častěji postihuje zadní než přední segment oka (4).

Osteoartikulární symptomatologie časně začínající sarkoidózy, udávaná v 45–58 % případů, se často projevuje jako artralgie, méně často jako artritida. V těchto případech jsou postiženy zejména velké klouby, které mohou být někdy doprovázeny kloubním výpotkem. Někdy se vyskytuje i tenosynovitida nebo tenosynoviální cysta jako sekundární následek granulomatózního zánětu. Na rozdíl od JIA sarkoidózní artritida jen zřídka vede k poškození kloubů nebo kostí či k významnému motorickému omezení.

Jinou formou sarkoidózy, která se objevuje u malých dětí, tentokrát však s autosomálně dominantním rodinným přenosem, je Blauův syndrom. V současnosti bylo v rámci tohoto subtypu sarkoidózy identifikováno 18 genetických mutací spojených s genem NOD-2 (5).

Obě formy mohou ve 80–100 % případů vést k invalidizujícím následkům v oblasti očí, kloubů nebo systémového rozšíření: hepatosplenické (52 %), lymfadenopatie (42 %), postižení příušní žlázy (13 %), plic (13–22 %). Vzácněji byla zaznamenána postižení srdce (perikarditida, myokarditida, intraventrikulární trombóza), ledvin (vaskulitida) a centrálního nervového systému.

Akutní sarkoidóza, která se projevuje buď jako Heerfordtův syndrom, nebo Löfgrenův syndrom, je u dětí vzácná a obvykle se vyskytuje u dospělých. Charakteristickým rysem těchto forem je febrilní syndrom spojený se systémovým postižením, ale i samoomezující průběh při léčbě a příznivá prognóza (6).

Ačkoliv v současnosti neexistují žádné absolutní diagnostické testy ani biomarkery pro screening nebo sledování aktivity onemocnění, při stanovení diagnózy se zohledňuje věk při nástupu onemocnění, sugestivní klinický obraz, ale také histopatologické a genetické vyšetření (pozitivní/negativní NOD2), zejména u časně začínající sarkoidózy u dětí do 5 let věku (9,10). Výsledná diagnóza dětské sarkoidózy je tedy diagnózou vylučovací, která se opírá – kromě výše uvedených klinických projevů přizpůsobených podle věku a formy – o specifická laboratorní vyšetření, zahrnující imunofenotypizaci pro studium lymfocytárních linií a poměru CD4/CD8 v bronchoalveolární laváži; specifické histopatologické nálezy z biopsie různých tkání (kůže, játra, lymfatické uzliny, slinné žlázy, dřeň); dále doplňková zobrazovací vyšetření postižených orgánů (CT/MRI/EBUS/TBNA) a odborná vyšetření dle potřeby (oftalmologické, kardiologické, neurologické, nefrologické, pneumologické) (3,7). V tomto kontextu je nezbytné vyloučit další granulomatózní zánětlivá onemocnění, jako jsou tuberkulóza, lymfomy, histoplazmóza, kokcidiomykóza, aspergilóza, eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, primární imunodeficience, Crohnova choroba a bakteriální či plísňové infekce (8).

Pacienti s diagnózou společné variabilní imunodeficience, která může být rovněž spojena se systémovou sarkoidózou, představují zvláštní kategorii. U těchto pacientů se častěji vyskytuje hepatosplenomegalie, opakované infekce a autoimunitní onemocnění ve srovnání s pacienty bez imunodeficitu (8). Zároveň mají nižší poměr CD4/CD8 v bronchoalveolární laváži oproti pacientům bez poruchy imunity. Navíc i obraz na CT plic bývá odlišný: peribronchovaskulární uzlíky a mikronoduly se častěji vyskytují u sarkoidózy bez imunodeficitu. U této skupiny pacientů je velmi důležité sledovat hladiny sérových imunoglobulinů, což umožňuje individualizaci specifické imunosupresivní léčby s podporou intravenózních imunoglobulinů.

Základem léčby sarkoidózy je imunosuprese zahájená systémovou kortikosteroidní terapií, nejlépe ve formě pulzní terapie, která se používá zejména u rozsáhlých a rychle progredujících forem onemocnění, především při závažném postižení plic a zhoršení funkčních parametrů. V případě neúčinnosti i vysokých dávek kortikosteroidů, rezistence či výskytu nežádoucích účinků, případně závislosti na kortikoidech, lze použít imunosupresivní terapii metotrexátem nebo azathioprinem. V refrakterních případech lze nasadit biologické látky zaměřené proti cytokinům – anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6 (8). Studie ukazují, že při stanovení diagnózy je 94,2 % pacientů léčeno kortikosteroidy a 48,1 % přechází na jinou imunosupresivní léčbu (11). Ačkoliv neexistují prediktivní prognostické markery pro průběh sarkoidózy u dětí, studie uvádějí, že pacienti mladší 10 let při diagnóze, kteří příznivě reagovali na kortikosteroidy a došlo u nich ke zlepšení plicních funkcí, dosáhli remise a stabilizace v 70 % případů, oproti pacientům diagnostikovaným ve vyšším věku (1). Nicméně některé komplikace, jako je na léčbu rezistentní plicní sarkoidóza, srdeční nebo mozková forma sarkoidózy a/nebo mnohočetné orgánové postižení, jsou spojeny s poměrně vysokým rizikem úmrtí. U dospělých pacientů s dětským nástupem sarkoidózy se ukázalo, že v 50 % případů je onemocnění zcela pod terapeutickou kontrolou a nevyžaduje chronickou léčbu. Ve zbývajících případech přetrvává převážně postižení plic (47 %), očí (36,6 %) a jater (23,3 %), s vlnovitým průběhem a relapsy. U 4,8 % zůstává nemoc neovladatelná a 1,2 % pacientů končí s nutností transplantace plic (11). Závěrem lze říci, že na dětskou sarkoidózu je třeba myslet v případě izolovaných známek postižení orgánů nebo klinického obrazu multisystémové postižení v kombinaci s histopatologickým nálezem granulomatózního zánětu. Včasné nasazení individualizované imunosupresivní léčby může výrazně zlepšit prognózu onemocnění.

Bibliografie

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097