Објава За здравствене раднике

Болест повезана са хипер IgG4

2025-11-06 - 11:22

Шта је то?

Код људи, антитела су класификована у пет главних група на основу њиховог Fc (фрагмента који се кристалише) региона: IgM, IgD, IgE, IgA и IgG.

Сам IgG има четири подкласе (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), рангиране по њиховој релативној заступљености. IgG1 је најзаступљенији, затим следе IgG2, IgG3 и на крају IgG4, који је најмање заступљен. Међутим, у одређеним случајевима – посебно код хроничне или поновљене изложености антигену – IgG4 може доминирати имуним одговором.

За разлику од других IgG подкласа, IgG4 има посебна својства која су довела до његове класификације као антиинфламаторног, „бенигног“ антитела са потенцијалним користима код алергијских стања. Међутим, нови докази указују на то да IgG4 такође може допринети патологији болести у различитим стањима, укључујући аутоимуне болести (IgG4-AIDs), имунологију тумора и болести повезане са IgG4 (IgG4-RD).

Болест повезана са IgG4 (IgG4-RD) је мултиоргански фибро-инфламаторни поремећај који карактеришу туморске лезије непознатог порекла и специфичне хистопатолошке карактеристике.

Који су симптоми?

Најчешће погођени органи укључују панкреас, бубреге, орбиталне аднексе, пљувачне жлезде и ретроперитонеум.

Симптоми варирају у зависности од захваћених органа и тежине болести. Захваћеност више органа јавља се у 60–90% случајева. Стање се обично јавља субакутно, често са увећањем органа, а понекад се може случајно открити путем снимања или лабораторијских тестова (нпр. биохемија и имунопатологија).

Тубулоинтерстицијални нефритис повезан са IgG4-RD може се манифестовати као масовне лезије на снимању, праћене акутном или хроничном бубрежном инсуфицијенцијом. Често се пријављује историја алергија, при чему око 40% пацијената има стања као што су атопија, бронхијална астма или синуситис. Болест може у почетку захватити један или више органа, али касније може захватити додатне органе, што захтева пажљиво праћење.

Пошто IgG4-RD може да утиче на скоро сваки орган, презентација симптома је веома варијабилна. Стање првенствено погађа старије мушкарце, мада су документовани и педијатријски случајеви – иако ретки. Непрепознавање педијатријских случајева може одложити лечење, што потенцијално може довести до лошијих исхода.

Како се дијагностикује?

Дијагноза се заснива на комбинацији клиничке слике и хистопатолошких налаза. Доступна су три главна дијагностичка критеријума:

HISORt критеријуми клинике Мајоза дијагностиковање аутоимуног панкреатитиса (АИП) (Табела 1)
Јапански свеобухватни клинички дијагностички (CCD) критеријумиза IgG4-RD (Табела 2)
Критеријуми класификације Америчког колеџа за реуматологију/Европске лиге против реуматизма из 2019.за IgG4-RD (Табела 3)

Приближно 20% пријављених педијатријских случајева испуњава класификацију IgG4-RD или свеобухватне дијагностичке критеријуме. Лекари морају пажљиво разликовати IgG4-RD од других стања са сличним презентацијама.

Табела 1 – HISORt критеријуми за дијагнозу AIP клинике Мајо
Хистопатологија(потребан је један или оба критеријума)	Карактеристични изглед унутар биопсијског или ресекцијског материјала.*
	Најмање десет lgG4-позитивних плазма ћелија по пољу великог увећања унутар подручја лимфоплазмоцитског инфилтрата.
Снимање и серологија(Потребна 3 критеријума)	Дифузно увећан панкреас са одложеним и „ободним“ појачањем.
	Неправилан панкреатични канал.
	Повећана концентрација серумског IgG4.
Одговор на терапију стероидима(Потребна 3 критеријума)	Необјашњива болест панкреаса након потпуног клиничког прегледа – укључујући искључивање рака.
	Повишена концентрација серумског IgG4 и/или захваћеност екстрапанкреасних органа са повећаним бројем ткивних lgG4-позитивних плазма ћелија.
	Резолуција или значајно побољшање болести уз терапију стероидима.
*Ово укључује лимфоплазмоцитни инфилтрат, „сториформну“ фиброзу и облитеративни флебитис; сам инфламаторни ћелијски инфилтрат није довољан да испуни овај критеријум.(Репродуковано из Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Ажурирано 8. августа 2023.]. У: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. јануар)

Табела 2 – Јапански свеобухватни клинички дијагностички (CCD) критеријуми за IgG-4RD

1. Клинички преглед који показује карактеристичан дифузни/локализовани оток или масе у једном или више органа

2. Хематолошки преглед показује повишене концентрације серумског lgG4 (више од 135 mg/dL)

3. Хистопатолошки преглед показује:

Изражена лимфоцитна и плазмацитна инфилтрација и фиброза.

Инфилтрација IgG4+ плазма ћелија: однос IgG4+/IgG+ ћелија већи од 40% и већи од 10 IgG4+ плазма ћелија/HPF

Дефинитивно: 1 + 2 + 3 Вероватно: 1 + 3 Могуће: 1 + 2

(Репродуковано из Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Ажурирано 8. августа 2023.]. У: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. јануар)

Табела 3 – Критеријуми за класификацију болести повезаних са IgG4 Америчког колеџа за реуматологију/Европске лиге против реуматизма из 2019. године
Корак	Категоријска процена или нумеричка тежина
Корак 1. Критеријуми за улазак	Да^били Не
Карактеристика^једанклиничка или радиолошка захваћеност типичног органа (нпр. панкреас, пљувачне жлезде, жучни канали, очне дупље, бубрези, плућа, аорта, ретроперитонеум, пахименинге или штитна жлезда [Риделов тиреоидитис]) ИЛИ патолошки докази инфламаторног процеса праћеног лимфоплазмоцитским инфилтратом непознате етиологије у једном од истих органа
Корак 2. Критеријуми искључења: домени и ставке ^ц	Да или Не^д
Клиничко:ГрозницаНема објективног одговора на глукокортикоиде
Серолошки:Леукопенија и тромбоцитопенија без објашњењаПериферна еозинофилијаПозитивна антинеутрофилна цитоплазматска антитела (специфично против протеиназе 3 или мијелопероксидазе)Позитивна антитела SSA/Ro или SSB/LaПозитивна дволанчана ДНК, РНП или См антителаДруга аутоантитела специфична за болестКриоглобулинемија
Радиолошки:Познати радиолошки налази сумњиви на малигнитет или инфекцију који нису довољно истражениБрза радиолошка прогресијаАбнормалности дугих костију које указују на Ердхајм-Честерову болестСпленомегалија
Патолошко:Ћелијски инфилтрати који указују на малигнитет, а нису довољно процењениМаркери који указују на инфламаторни миофибробластични туморИзражена неутрофилна упалаНекротизујући васкулитисИзражена некрозаПримарно грануломатозна упалаПатолошке карактеристике макрофагног/хистиоцитног поремећаја
Позната је следећа дијагноза:Мултицентрична Каслманова болестКронова болест или улцерозни колитис (ако је присутна само панкреатобилијарна болест)Хашимото тиреоидитис (ако је погођена само штитна жлезда)
*Ако случај испуњава критеријуме за улазак, а не испуњава ниједан критеријум за искључење, пређите на корак 3.*
Корак 3. Критеријуми за укључивање: домени и ставке^е
Хистопатологија:Неинформативна биопсијаГусти лимфоцитни инфилтратГусти лимфоцитни инфилтрат и облитеративни флебитисГусти лимфоцитни инфилтрат и сториформна фиброза са или без облитеративног флебитиса	0+4+6+13
Имунобојење ^ф	0–16, као што следи:Додељена тежина је 0 ако је однос IgG4+:IgG+ 0–40% или неодређен и ако је број IgG4+ ћелија/hpf 0–9.^г Додељена тежина је 7 акооднос IgG4+:IgG+ је ≥41% и број IgG4+ ћелија/hpf је 0–9 или неодређен; или2) однос IgG4+:IgG+ је 0–40% или неодређен и број IgG4+ ћелија/hpf је ≥10 или неодређен.Додељена тежина је 14 ако1) однос IgG4+:IgG+ је 41–70% и број IgG4+ ћелија/hpf је ≥10; или2) однос IgG4+:IgG+ је ≥71% и број IgG4+ ћелија/hpf је 10–50.Додељена тежина је 16 ако је однос IgG4+:IgG+ ≥71% и број IgG4+ ћелија/hpf је ≥51.
Концентрација серумског IgG4:Нормално или није означено> Нормално, али <2× горња граница нормале2–5× горња граница нормале>5× горња граница нормале	0+4+6+11
Билатералне сузне, паротидне, сублингвалне и субмандибуларне жлезде:Није укључен ниједан скуп жлездаЈедан сет жлезда је укљученУкључена су два или више пара жлезда	0+6+14
Груди:Није означено или ниједна од наведених ставки није присутнаПерибронховаскуларно и септално задебљањеПаравертебрално меко ткиво налик тракама у грудном кошу	0+4+10
Панкреас и билијарно дрво:Није означено или ниједна од наведених ставки није присутнаДифузно увећање панкреаса (губитак лобулација)Дифузно увећање панкреаса и обод сличан капсули са смањеним појачањемЗахваћеност панкреаса (било који од горе наведених) и билијарног стабла	0+8+11+19
Бубрег:Није означено или ниједна од наведених ставки није присутнаХипокомплементемијаЗадебљање бубрежне карлице/меко ткивоБилатерална подручја бубрежне коре ниске густине	0+6+8+10
Ретроперитонеум:Није означено или ниједна од наведених ставки није присутнаДифузно задебљање зида абдоминалне аортеЦиркумферентно или антеролатерално меко ткиво око инфрареналне аорте или илијачних артерија	0+4+8
Корак 4: Укупан број поена за укључивање
Случај испуњава критеријуме класификације за IgG4-RD ако су испуњени критеријуми за улазак, нису присутни критеријуми за искључивање и укупан број поена је ≥20.
^једанОдноси се на увећање или тумору сличну масу у захваћеном органу, осим у 1) жучним каналима, где је обично сужење, 2) аорти, где је типично задебљање зида или анеуризматска дилатација, и 3) плућима, где је задебљање бронховаскуларних снопова уобичајено.^бАко критеријуми за улазак нису испуњени, пацијент се не може даље разматрати за класификацију као пацијент са IgG4-повезаном болешћу (IgG4-RD).^цПроцена присуства критеријума за искључивање треба да буде индивидуализована у зависности од клиничке ситуације пацијента.^дАко су испуњени критеријуми за искључивање, пацијент се не може даље разматрати за класификацију као пацијент са IgG4-RD.^еБодује се само највреднија ставка у свакој области.^фБиопсије лимфних чворова, мукозних површина гастроинтестиналног тракта и коже нису прихватљиве за употребу у одређивању имунолошког бојења.^г„Неодређено“ се односи на ситуацију у којој патолог није у стању да јасно квантификује број позитивно обојених ћелија унутар инфилтрата, али ипак може да утврди да је број ћелија најмање 10/поље великог увећања (hpf). Из више разлога, најчешће везаних за квалитет имунолошке боје, патолози понекад нису у стању да прецизно изброје IgG4+ плазма ћелија, али чак и тако могу бити сигурни у груписању случајева у одговарајућу категорију резултата имунолошке боје.
(Преузето из Волас, ЗС и др., Критеријуми за класификацију болести повезаних са IgG4 Америчког колеџа за реуматологију/Европске лиге против реуматизма из 2019. године. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.)хттпс://дои.орг/10.1002/арт.41120)

Лабораторијска дијагноза

Повишени нивои серумског IgG4 (>1,4 г/Л) примећени су у 70–80% случајева.
Ниво IgG4 који прелази двоструко горњу границу нормале (>280 мг/дл) има 99% специфичности за IgG4-RD.
Међутим, повишени нивои IgG4 нису специфични за IgG4-RD; приближно 5% здравих особа и 10% пацијената са малигнитетима панкреаса и билијарних путева, инфекцијама или инфламаторним поремећајима такође могу показати повишен IgG4.
Пацијенти са вишеструким захваћеним органима обично имају веће концентрације IgG4, иако нормални нивои не искључују болест.

Радиолошка дијагноза

Само студије снимања не могу поуздано разликовати малигне и бенигне болести у погођеним органима.

Ендоскопске процедуре

Ендоскопска ретроградна холангиопанкреатографија (ЕРЦП)и ендоскопски ултразвук (EUS) може бити користан за добијање узорака ткива за хистопатолошку процену.

Хистопатологија

Карактеристичне хистолошке карактеристике IgG4-RD укључују:

Лимфоплазмоцитна инфилтрација
Сториформна фиброза(карактерише се вртложним обрасцем фиброзе)
Облитеративни флебитис(запаљење и облитерација малих вена)

Диференцијалне дијагнозе

Кључно је разликовати IgG4-RD од:

Малигни тумори(нпр. рак, лимфом)
Друге инфламаторне или аутоимуне болести, укључујући:
- Шегренов синдром
- Примарни склерозирајући холангитис
- Каслманова болест
- Секундарна ретроперитонеална фиброза
- Вегенерова грануломатоза (грануломатоза са полиангиитисом)
- Саркоидоза
- Чург-Штраусов синдром (еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом)

Како се лечи?

Лечење варира у зависности од захваћености органа и тежине болести. Главне терапијске стратегије укључују:

Стероиди
Имуносупресори
Хирургија
Биолошки агенси

Стероидна терапија

Глукокортикоиди су прва линија терапије за IgG4-RD. Преднизолон или преднизон се обично прописују у дозама у распону од 0,5 до 2 мг/кг/дан, са протоколима постепеног смањења дозе који трају између 4 недеље и 6 месеци. Стероиди су веома ефикасни у контроли симптома и прогресије болести, али се често јављају рецидиви, посебно током смањења дозе или након прекида терапије.

У случајевима рецидива, разматра се поновно увођење стероида или додавање имуносупресора.
Високе дозе стероида(нпр. интравенска пулсна терапија метилпреднизолоном) су резервисане за тешке или рефракторне случајеве.

Имуносупресори

Користе се као средства која штеде стероиде или код пацијената који не реагују адекватно на стероиде.

Азатиоприн(0,5–2,5 мг/кг/дан) је најчешће прописивани имуносупресив, често у комбинацији са стероидима.
Микофенолат мофетил (ММФ)је други најчешће коришћени агенс, посебно за орбиталне болести. Комбинација ММФ-а и стероида је ефикасна за орбиталне псеудотуморе, проптозу и захваћеност сузних жлезда, са минималним ризиком од рецидива.
Други мање често коришћени агенси укључују метотрексат, сиролимус и циклоспорин.

Хируршка интервенција

Хируршка интервенција се првенствено користи за локализоване болести (нпр. орбиталне псеудотуморе, захваћеност жлезда или масе меких ткива) или у дијагностичке сврхе. У неким случајевима, сама хируршка интервенција може довести до потпуне ремисије без даљег фармаколошког лечења.

Биолошки агенси

Моноклонална антитела као што су ритуксимаб, адалимумаб, инфликсимаб и интравенски имуноглобулини се користе у рефракторним случајевима.

Хемотерапеутски агенси

Циклофосфамидможе се размотрити у тешким случајевима.

Референце:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.