Keď zápal zlyhá: rozpoznávanie a zvládanie MAS u pediatrických hospitalizovaných pacientov

Definícia a patofyziológia

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je závažný hyperzápalový stav, ktorý je výsledkom nekontrolovanej aktivácie imunitných buniek, najmä T-lymfocytov a makrofágov, čo vyvoláva „cytokínovú búrku“. Uznáva sa ako súčasť spektra sekundárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy (HLH). Pri MAS vedie porucha regulačných mechanizmov imunitného systému k výraznému uvoľneniu cytokínov (ako sú interferón-γ, interleukín-1β, IL-6, IL-18 a TNF-α), ktoré sa prejavujú pretrvávajúcou horúčkou, systémovým zápalom a multiorgánovou dysfunkciou. Histologicky sa MAS spája s hemofagocytózou (pri ktorej makrofágy pohlcujú krvné bunky); tento nález však nie je citlivý ani špecifický pre MAS, pretože môže chýbať v skorých štádiách MAS a môže sa vyskytovať aj pri iných závažných zápalových stavoch, ktoré s MAS nesúvisia.

Medzi základné spúšťače MAS patria závažné infekcie, malignity alebo reumatické ochorenia, ktoré vedú k poruchám imunitného systému. V pediatrii je najčastejším sprievodným ochorením systémová juvenilná idiopatická artritída (sJIA). Napriek tomu môže MAS komplikovať aj systémový lupus erythematosus (SLE), Kawasakiho choroba, juvenilná dermatomyozitída a iné autoimunitné alebo autoinflamačné ochorenia. Praktickým rámcom je „prahový model“, ktorý naznačuje, že MAS vzniká, keď sa skombinujú tri faktory – genetická predispozícia, základný zápalový stav a precipitujúci spúšťač (často infekcia) – a prekročí sa prah pre hyperzápal. Je pozoruhodné, že primárna (familiárna) HLH a MAS sa geneticky prekrývajú; napríklad približne 40 % detí so sJIA, u ktorých sa vyvinie MAS, má heterozygotné mutácie v známych génoch pre HLH, čo naznačuje čiastočnú genetickú náchylnosť. MAS v podstate predstavuje imunologickú katastrofu, pri ktorej narušená cytotoxická funkcia CD8^+ T buniek/NK buniek (ako sa pozoruje pri familiárnej HLH) vedie k pretrvávajúcej imunitnej aktivácii a nadmernému uvoľňovaniu cytokínov, čo vyvoláva zápal a poškodenie tkaniva.

Klinicky sa MAS prejavuje ako hyperzápalový šokový stav. Deti sa zvyčajne stretávajú s pretrvávajúcimi vysokými horúčkami, často spolu s hepatosplenomegáliou, lymfadenopatiou a rýchlou progresiou do multiorgánovej dysfunkcie, ak nie sú liečené. Klasická „triáda MAS“ zahŕňa pretrvávajúcu horúčku, cytopéniu a splenomegáliu. Zápal je taký závažný, že môže vyústiť do diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), poškodenia pečene a dysfunkcie centrálneho nervového systému (CNS), ako je encefalopatia alebo záchvaty v dôsledku zápalového poškodenia. MAS predstavuje jednu z najnaliehavejších pediatrických reumatologických náhlych situácií; ak sa rýchlo neidentifikuje a nezvládne, má hlásenú úmrtnosť od 8 % do 22 %. Včasná diagnostika a intervencia sú preto nevyhnutné na zastavenie hyperzápalovej reakcie a odvrátenie nezvratného zlyhania poškodenia orgánov.

Vzťah k HLH (hemofagocytujúcej lymfohistiocytóze)

MAS sa najlepšie považuje za podtyp sekundárnej HLH, ktorá má spoločnú značnú patofyziológiu a klinické charakteristiky sa prekrývajú. HLH je zastrešujúci termín pre syndrómy charakterizované závažnou imunitnou aktiváciou, či už primárnou alebo sekundárnou. Primárna HLH, často označovaná ako familiárna HLH, je genetické ochorenie, ktoré sa zvyčajne prejavuje v detskom veku a je výsledkom bialelických mutácií v génoch, ktoré ovplyvňujú cytolytickú dráhu sprostredkovanú perforínom, ako sú PRF1 a UNC13D. Tieto mutácie bránia schopnosti cytotoxických T-buniek a NK-buniek eliminovať cieľové bunky, čo vedie k nadmernej aktivácii makrofágov a uvoľňovaniu cytokínov. Naopak, sekundárna HLH, známa ako získaná HLH, sa môže prejaviť v akomkoľvek veku a zvyčajne vzniká ako dôsledok iného ochorenia, predovšetkým závažných infekcií (ako EBV alebo iné vírusové ochorenia), rakoviny (najmä lymfómov) alebo autoimunitných ochorení. MAS sa konkrétne týka sekundárnej HLH v kontexte reumatických ochorení, ako je systémová juvenilná idiopatická artritída (sJIA) alebo lupus. Preto reumatológovia používajú termín MAS na opis HLH, ktorá vzniká ako komplikácia autoimunitných alebo autoinflamačných ochorení.

Hoci sa príčiny môžu líšiť, klinický obraz MAS sa veľmi podobá iným typom HLH. V dôsledku imunitnej dysregulácie sú oba stavy charakterizované pretrvávajúcimi vysokými horúčkami, cytopéniami, cytopéniami, organomegáliou, koagulopatiou a vysoko zvýšenými hladinami feritínu. Praktickým spôsobom ich odlíšenia je kontext. Napríklad u dojčaťa s bialelickými mutáciami PRF1 sa diagnostikuje familiárna HLH, zatiaľ čo 10-ročné dieťa so systémovou juvenilnou idiopatickou artritídou (sJIA), u ktorého sa vyvinú príznaky HLH, sa klasifikuje ako „MAS“. Okrem toho sa primárna HLH zvyčajne prejavuje akútne v ranom detstve.

Naopak, MAS je častejšia u pacientov so známymi zápalovými ochoreniami a niekedy môže súvisieť so vzplanutím alebo vonkajším spúšťačom (napríklad novou infekciou). Okrem toho v klinických podmienkach intenzivisti a hematológovia často označujú každý získaný prípad ako „HLH“, zatiaľ čo reumatológovia uprednostňujú termín „MAS“ pre podobné cytokínové búrky u detí s reumatologickými ochoreniami. Napriek tomu, pokiaľ ide o klinický manažment, MAS a sekundárnu HLH možno liečiť podobne, so zameraním na zmiernenie hyperzápalu a riešenie základnej príčiny ochorenia.

Je veľmi dôležité pochopiť, že MAS nie je jedinou príčinou sekundárnej HLH u detí. U hospitalizovaných pediatrických pacientov môže HLH vzniknúť aj v dôsledku závažných infekcií, často nazývaných hemofagocytárny syndróm spojený s infekciou (IAHS), alebo v dôsledku malignít, známych ako HLH spojená s malignitou. Najlepším príkladom je HLH spôsobená EBV, ktorá sa môže prejaviť u predtým zdravého dieťaťa, ktoré prekonalo ťažkú vírusovú infekciu. MAS možno považovať za reumatologický extrém sekundárneho spektra HLH, ktorý má rovnaké závažné imunitné dysfunkcie ako HLH spojená s infekciou alebo malignitou, ale vyskytuje sa uprostred chronického zápalu (napríklad pri Stillovej chorobe alebo lupuse). Vzhľadom na toto prekrývanie sa diagnostické kritériá a liečebné protokoly pre HLH, ktoré boli pôvodne vyvinuté pre primárnu HLH, často uplatňujú na prípady MAS, hoci s určitými špecifickými úpravami. Udržiavanie vysokej úrovne podozrenia a prijatie včasných opatrení je životne dôležité, či už sa označuje ako „MAS“ alebo „HLH“, pretože oba stavy môžu rýchlo prerásť do fatálneho multiorgánového zlyhania.

Kedy zvážiť MAS?

MAS sa často prejavuje podobne ako iné závažné ochorenia, čo si vyžaduje, aby lekári zostali ostražití voči jej indikátorom v rôznych situáciách. Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti by mali byť za týchto okolností obzvlášť ostražití voči MAS/HLH u hospitalizovaných detí:

Rozpoznané reumatické ochorenie s náhlym zhoršením: Každé dieťa s existujúcim autoimunitným alebo autoinflamačným ochorením (ako sJIA, SLE alebo Kawasakiho choroba), u ktorého sa napriek vhodnej liečbe prejavuje nevysvetliteľné zhoršenie, by malo byť posúdené na MAS. Napríklad u dieťaťa so sJIA, ktorému sa na liekoch zlepšoval stav, ale následne sa u neho objavia vysoké horúčky, klesajúci krvný obraz a problémy s pečeňou, je väčšia pravdepodobnosť, že sa u neho vyskytne MAS, ako len typické zhoršenie ochorenia. Väčšina prípadov MAS u detí vzniká pri zhoršení alebo vzplanutí základného reumatologického ochorenia, ktoré je často vyvolané sprievodnou infekciou alebo zmenami v liečbe. Klinickí lekári používajú termín „okultná MAS“ na označenie rozvíjajúcej sa MAS, ktorá ešte nesplnila všetky diagnostické kritériá; tento pojem poukazuje na riziko, že MAS sa vyvinie nepozorovane a bude mylne považovaná za obyčajné „zlé vzplanutie“ alebo infekciu, ak nebudeme pozorní. Napríklad takmer 30 % vzplanutí sJIA môže znamenať okultnú MAS a približne 7 % prípadov Kawasakiho choroby rezistentnej na IVIG môže prejsť do zjavnej MAS, ak sa nerozpozná. Kľúčový záver: Ak má reumatologický pacient v nemocnici pretrvávajúcu horúčku, cytopéniu alebo orgánovú dysfunkciu, ktorá je neúmerná jeho typickej aktivite ochorenia, zvážte MAS, aj keď ešte nespĺňa všetky kritériá diagnostických požiadaviek.

Perzistujúca neustupujúca horúčka s cytopéniou a orgánovou dysfunkciou (obraz podobný sepse): MAS by sa mala zvážiť v diferenciálnej diagnóze každého dieťaťa s nevysvetliteľnou pretrvávajúcou horúčkou, pancytopéniou, zvýšenými zápalovými markermi a príznakmi orgánového zlyhania (ako je koagulopatia, hepatitída a neurologické zmeny), aj keď neexistuje žiadna predchádzajúca diagnóza. Klinicky môže MAS spočiatku pripomínať ťažkú sepsu alebo septický šok kvôli prítomnosti horúčky, šoku a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii (DIC). Avšak príznaky, ako sú mimoriadne vysoké hladiny feritínu, klesajúca rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) (kvôli spotrebe fibrinogénu) a neprítomnosť fokálneho bakteriálneho zdroja, by mali vzbudiť podozrenie na hyperzápalový syndróm. Dôležité je, že MAS sa môže vyskytnúť u kriticky chorých detí s infekciami ako komplikácia sepsy. Štúdie na pediatrických jednotkách intenzívnej starostlivosti naznačujú, že podskupina detí s „hyperferitinemickou sepsou“ (sepsa s hladinou feritínu vyššou ako 500 ng/ml) spĺňa kritériá pre HLH/MAS; v jednej analýze sa zistilo, že MAS sa vyvinul u 21 % detí s hyperferitinemickou sepsou v porovnaní so 4 % detí bez vysokej hladiny feritínu. U týchto detí sa často vyskytuje hepatobiliárna dysfunkcia a koagulopatia a môžu  prospech z imunomodulačnej liečby spolu s antimikrobiálnou liečbou. Z praktického hľadiska, ak sa stav predpokladaného septického pacienta nezlepšuje pri štandardnej liečbe a vykazuje znaky, ako sú hladiny feritínu vyššie ako 2 – 3 000 ng/ml, cytopénie a DIC, je vhodné rozšíriť diagnostické vyšetrenie o HLH/MAS a zvážiť začatie liečby hyperzápalu (napr. steroidy alebo anakinra) a zároveň pokračovať v liečbe infekcie.

Novovzniknuté hyperzápalové ochorenie (FUO alebo MIS-C diferenciál): MAS/HLH je niekedy prvotným prejavom základného reumatologického alebo genetického ochorenia. Napríklad dospievajúci s predtým nediagnostikovaným lupusom sa môže dostaviť na oddelenie urgentného príjmu v plnej MAS s horúčkou, koagulopatiou, encefalopatiou a vysokou hladinou feritínu – až po vyšetrení sa diagnostikuje SLE (s MAS ako prezentujúcim prejavom). Podobne sa u niektorých detí s novovzniknutou sJIA zaznamenala MAS veľmi skoro v priebehu ochorenia (dokonca aj pri prezentácii). MAS by teda mala byť zahrnutá do diferenciálnej diagnostiky horúčky neznámeho pôvodu s cytopéniou a vysokými zápalovými markermi. Ďalším kontextom je MIS-C (multisystémový zápalový syndróm u detí) spojený s COVID-19, ktorý má spoločné klinické prekrývanie s MAS/HLH (napr. horúčka, hyperferitinémia, orgánové poškodenie). MIS-C je odlišný, ale odborníci poukazujú na diagnostické prekrývanie a zdôrazňujú ostražitosť. U pacientov s MIS-C s mimoriadne vysokou feritínou alebo pretrvávajúcou horúčkou sa môže prejaviť hyperzápal podobný MAS. U každého dieťaťa s hyperzápalovými nálezmi (horúčka, zvýšený CRP/feritín, postihnutie viacerých orgánov) – bez ohľadu na to, či je označené ako MIS-C, závažná infekcia EBV alebo „neriešená sepsa“ – by mali klinickí lekári zvážiť MAS, najmä ak štandardná liečba neprináša zlepšenie výsledkov.

Súhrnne povedané, zvážte MAS/HLH u každého pediatrického pacienta s pretrvávajúcou nevysvetliteľnou horúčkou, cytopéniou (najmä s klesajúcim počtom trombocytov), hypotenziou alebo šokom sprevádzaným zvýšenými zápalovými markermi, zvýšením pečeňových enzýmov, koagulopatiou/DIC a extrémne vysokou hladinou feritínu. Tieto červené vlajky sa často objavia skôr, ako je MAS plne rozpoznaná. Keďže včasná MAS môže byť nenápadná, vo vysoko rizikových scenároch, ako je pacient na jednotke intenzívnej starostlivosti s dlhotrvajúcou horúčkou alebo známym vzplanutím reumatického ochorenia, sa odporúča rutinné laboratórne sledovanie (CBC, funkcia pečene, fibrinogén, feritín). Odporúča sa zapojiť odborníkov z oblasti reumatológie/hematológie hneď, ako vznikne podozrenie na MAS, aj keď nie sú splnené všetky kritériá; v závažných prípadoch môže byť potrebné začať liečbu ešte pred diagnostickým potvrdením, aby sa zabránilo zhoršeniu stavu. 

Príklady pacientov: 

Prípad 1: MAS u dieťaťa so systémovou JIA. Deväťročný chlapec so systémovou juvenilnou idiopatickou artritídou bol prijatý s dvojtýždňovou anamnézou každodenných horúčok, prchavej vyrážky a artritídy. Začali mu podávať vysoké dávky naproxénu a nízke dávky kortikosteroidov pre predpokladanú sJIA. V piaty deň hospitalizácie sa u neho napriek počiatočnému zlepšeniu objavili recidivujúce horúčky do 40 °C, letargia a nové modriny na koži. Laboratórne vyhodnotenie teraz ukazuje počet krvných doštičiek 90 × 10^9/l (pokles z 300 × 10^9/l pred týždňom), AST 150 U/l (zvýšený z takmer normálneho stavu), feritín 12 000 ng/ml (výrazne zvýšený z 800 ng/ml pri prijatí) a fibrinogén 1,2 g/l (pokles zo 4 g/l). Má tiež stúpajúcu hladinu D-dimérov a pociťuje hypotenziu s tachykardiou. Krvné kultúry zostávajú negatívne a nie je identifikovaný žiadny infekčný zdroj. Vzhľadom na kombináciu pretrvávajúcej horúčky, novej cytopénie, koagulopatie a hyperferitinémie ošetrujúci tím rozpozná, že ide o syndróm aktivácie makrofágov komplikujúci sJIA. Je preložený na jednotku intenzívnej starostlivosti na liečbu. Liečba sa okamžite začína intravenóznou pulznou liečbou metylprednizolónom a cyklosporínom, pričom sa pokračuje v širokospektrálnych antibiotikách, kým sa definitívne nevylúči infekcia. Krivka horúčky sa počas nasledujúcich 48 hodín vyrovná a jeho hemodynamika sa zlepší. O týždeň má jeho feritín a pečeňové enzýmy klesajúcu tendenciu a jeho krvný obraz sa zotavuje. Tento prípad ilustruje klasickú prezentáciu MAS pri sJIA – akútne zhoršenie počas vzplanutia ochorenia s dramatickými zmenami v laboratórnych testoch (najmä feritínu a trombocytov) a rýchlou odpoveďou na imunosupresívnu liečbu po jej začatí.

Prípad 2: MAS pri vzplanutí lupusu vyvolanom infekciou. 15-ročné dievča so systémovým lupus erythematosus (pSLE) na miernej imunosupresívnej liečbe (mykofenolát a nízke dávky steroidov) je prijaté s horúčkou, vyrážkou a akútnou artritídou, čo vyvoláva obavy zo vzplanutia lupusu oproti infekcii. Diagnostikuje sa u nej chrípková infekcia typu B a začne sa liečiť antivirotikami a zvýšenou dávkou steroidov. Počas nasledujúcich dní sa však jej príznaky zhoršujú: pretrvávajú vysoké horúčky, silná bolesť hlavy a zmätenosť spolu s novým krvácaním zo slizníc (výtok z ďasien). Laboratórne testy ukazujú zhoršujúcu sa pancytopéniu (WBC 1,5 × 10^9/l, hemoglobín 8 g/dl, trombocyty 50 × 10^9/l), ALT/AST okolo 200-300 U/l, triglyceridy 300 mg/dl a feritín 8 500 ng/ml. Jej aPTT je predĺžené a fibrinogén klesol na 1,0 g/l. Vzhľadom na kombináciu vzplanutia lupusu a infekcie je podozrenie na cytokínovú búrku. Aspirácia kostnej drene potvrdila hemofagocytózu. Je preložená na JIS na dôkladné monitorovanie, kde sa podávajú vysoké dávky glukokortikoidov a intravenózny imunoglobulín. Vzhľadom na progredujúce príznaky CNS (ospalosť, nezrozumiteľná reč), ktoré naznačujú možnú encefalopatiu súvisiacu s MAS, tím pridá cyklofosfamid (na kontrolu vzplanutia lupusu) a anakinru (antagonista receptora IL-1) na zvládnutie hyperzápalu. Pacientka sa v priebehu nasledujúceho týždňa stabilizuje: ustúpia jej horúčky a jej duševný stav sa zlepší, pretože sa zníži hladina feritínu a cytokínov. Po troch týždňoch je prepustená na zužujúcu sa liečbu steroidmi. Tento prípad poukazuje na to, že MAS môže komplikovať reumatologické ochorenia, ako je lupus, najmä v prípade prítomnosti infekcie, čo zdôrazňuje potrebu agresívnej imunoterapie popri štandardnej liečbe lupusu, keď sa MAS vyvinie.

Tieto prípady slúžia ako ilustrácia, pretože liečba jednotlivých pacientov sa môže líšiť. Kľúčové znaky zahŕňajú kontext známeho vzplanutia ochorenia alebo infekcie, rýchle laboratórne zmeny (cytopénia, vysoký feritín, nízky fibrinogén) a potrebu okamžitej imunosupresívnej liečby).

Diagnostické nástroje a klasifikačné kritériá

Diagnostika MAS si vyžaduje integráciu klinického úsudku so zavedenými kritériami a bodovacími systémami. Žiadny test nie je patognomický, ale existuje niekoľko diagnostických rámcov, ktoré pomáhajú identifikovať MAS/HLH u detí:

Diagnostické kritériá HLH-2004: Kritériá HLH-2004, ktoré pôvodne vypracovala Histiocytárna spoločnosť pre primárnu HLH, boli široko aplikované na sekundárnu HLH a MAS. Na stanovenie diagnózy je potrebných 5 z 8 kritérií: (1) horúčka ≥ 38,5 °C; (2) splenomegália; (3) cytopénia postihujúca ≥ 2 z 3 línií (hemoglobín < 90 g/l, trombocyty < 100 × 10^9/l, neutrofily < 1,0 × 10^9/l); (4) hypertriglyceridémia (TG ≥ 265 mg/dl) a/alebo hypofibrinogenémia (fibrinogén ≤ 1.5 g/l); (5) hemofagocytóza pri biopsii kostnej drene, sleziny alebo lymfatických uzlín; (6) nízka alebo chýbajúca aktivita NK buniek; (7) feritín ≥ 500 ng/ml; (8) zvýšený rozpustný IL-2 receptor (sCD25) ≥ 2400 U/ml. Tieto kritériá sú špecifické, ale môžu byť nedostatočne citlivé pre MAS. Napríklad u pacientov s MAS sa často vyskytuje vysoký počet trombocytov na začiatku ochorenia (najmä ak pochádzajú zo stavu zápalu, ako je aktívna sJIA) a nemusia ešte vykazovať hemofagocytózu, čo by mohlo zabrániť tomu, aby na začiatku spĺňali 5 z 8 kritérií. Prísne uplatňovanie kritérií HLH-2004 môže oddialiť diagnózu u MAS, kým syndróm nepokročí. Napriek tomu tieto kritériá zostávajú základným kameňom na rozpoznanie HLH/MAS a na zabezpečenie toho, aby sa zvážili aj iné možné diagnózy. V praxi sú kritériá HLH-2004 najviac nápomocné vtedy, keď sa u dieťaťa objaví jasný hyperzápalový obraz, ktorý podnecuje k zváženiu, či dosahuje hranicu na začatie úplnej liečby zameranej na HLH.

Klasifikačné kritériá MAS z roku 2016 (pre sJIA): Keďže HLH-2004 nebol určený pre pacientov s reumatickými ochoreniami, detskí reumatológovia vypracovali súbor klasifikačných kritérií špeciálne pre MAS komplikujúce sJIA. U dieťaťa so známou alebo podozrivou sJIA sa MAS považuje za prítomnú, ak pacient vykazuje pretrvávajúcu horúčku a hladinu feritínu >684 ng/ml spolu s aspoň 2 z nasledujúcich štyroch kritérií: 

1. Počet trombocytov ≤ 181 × 10^9/l (trombocytopénia).

2. AST > 48 U/l (zvýšený pečeňový enzým).

3. Triglyceridy > 156 mg/dl.

4. Fibrinogén ≤ 360 mg/dl (hypofibrinogenémia).

Tieto hraničné hodnoty boli odvodené z pediatrických údajov na odlíšenie MAS od aktívneho vzplanutia sJIA. Zámerne vylučujú testy ako funkcia NK alebo sCD25 a zameriavajú sa na ľahko dostupné laboratóriá. Kritériá z roku 2016 sa vo validačných kohortách ukázali ako vysoko špecifické (~95-99 %) a stredne citlivé (~73-85 %). Umožňujú diagnostikovať MAS v reálnom čase na oddeleniach, pretože sa opierajú o štandardné laboratóriá (CBC, feritín, LFT, lipidy, fibrinogén). Je dôležité si uvedomiť, že ak pacient už užíva blokátory cytokínov (inhibítory IL-1 alebo IL-6 pri sJIA), typická horúčka alebo laboratórne vzorce môžu byť otupené, čo znamená, že MAS sa môže vyskytnúť bez horúčky alebo s menej výraznými laboratórnymi zmenami. Hoci sú teda tieto kritériá užitočným vodítkom, lekári by mali stále konať pri akomkoľvek silnom podozrení na MAS (aj keď nie sú splnené všetky hraničné hodnoty) – najmä preto, že oneskorenie by mohlo byť fatálne. Okrem toho je veľmi dôležité poznamenať, že kritériá MAS z roku 2016 sú formálne overené len pre sJIA (a následne AOSD u dospelých), nie pre MAS pri iných ochoreniach. Iné reumatické ochorenia môžu vyžadovať iné prahové hodnoty; napríklad boli navrhnuté predbežné diagnostické kritériá pre MAS pri SLE (zahŕňajúce znaky, ako je postihnutie CNS a vyššia LDH atď.), keďže lupus MAS môže mať jemné odlišnosti. Vo všeobecnosti však platí, že každé dieťa s autoimunitným ochorením, ktoré stelesňuje ducha kritérií MAS sJIA (vysoký feritín a cytopénia atď.), by sa malo po vylúčení mimikier považovať za MAS, bez ohľadu na špecifický kontext ochorenia.

HScore (skóre hemofagocytárneho syndrómu): HScore je skórovací systém vyvinutý v roku 2014 (Fardet a kol.) na kvantifikáciu pravdepodobnosti, že pacient má HLH/MAS, ktorý sa používa najmä pri sekundárnej HLH (vrátane dospelých). Priraďuje bodové hodnoty rôznym parametrom: známej imunosupresii, teplote, organomegálii, počtu cytopénií, hladine triglyceridov, fibrinogénu, sérového feritínu, hladine AST a prítomnosti hemofagagocytózy v aspiráte kostnej drene. Napríklad v rámci HScore sa za horúčku nad 39,4 °C získava 49 bodov, za splenomegáliu 38 bodov a za hladinu feritínu nad 6 000 ng/ml okrem iného 50 bodov. Po sčítaní bodov zodpovedá skóre ≥ 169 približne 93 % senzitivite a 86 % špecificite diagnostiky HLH/MAS (v pôvodnej populácii štúdie). HScore má výhodu v tom, že zahŕňa čiastočné vyjadrenie znakov (napr. udeľuje niekoľko bodov za 2-líniovú cytopéniu a viac bodov za 3-líniovú cytopéniu namiesto toho, aby používal kritérium „všetko alebo nič“). Nevyžaduje tiež funkciu NK buniek alebo hladinu IL-2 receptora, čo ho robí praktickým, keď tieto špecializované testy nie sú k dispozícii. Pediatrické hodnotenie naznačilo, že HScore môže byť pre MAS u detí citlivejšie ako kritériá HLH-2004. Počas pandémie COVID-19 sa HScore presadilo aj pri identifikácii hyperzápalových stavov, ako je MIS-C a cytokínová búrka COVID-19. Mnohí lekári považujú HScore za užitočný podporný nástroj; napríklad veľmi vysoké HScore môže posilniť rozhodnutie o agresívnej liečbe. Ako každý skórovací systém by však malo skôr dopĺňať klinický úsudok, než ho nahrádzať.

Praktický prístup: U hospitalizovaného dieťaťa s podozrením na MAS je vhodné súčasne použiť viac ako jeden z uvedených nástrojov. Jedným z nich je skontrolovať, či sú splnené kritériá HLH-2004 na formálnu diagnózu, použiť kritériá MAS z roku 2016, ak je súčasťou diferenciálu sJIA, a dokonca vypočítať HScore na kvantifikáciu pravdepodobnosti. Tieto nástroje sa navzájom dopĺňajú; napríklad jedna štúdia naznačuje, že spoločné použitie HLH-2004 a HScore zvyšuje diagnostickú presnosť u detí. V konečnom dôsledku žiadny súbor kritérií nemôže zachytiť každý prípad. Klinickým lekárom sa odporúča liečiť hroziacu MAS na základe klinických dôvodov („vyvolaný hyperzápal„), aj keď nie sú úplne splnené všetky požiadavky, a pred začatím liečby by nemali vyžadovať histologický dôkaz hemofagocytózy. Opakované hodnotenia a laboratórne testy v priebehu času sú nevyhnutné; niekedy hraničný prípad dnes splní kritériá zajtra, keď sa objaví viac údajov alebo sa choroba vyvinie, ale čakanie na to by mohlo byť nebezpečné, ak je dieťa kriticky choré.

(Porovnanie kritérií HLH-2004, MAS 2016 a HScore je uvedené v tabuľke 1).

Parameter	Kritériá HLH-2004 (5 z 8)	Kritériá MAS 2016 (kontext sJIA)	Príspevok HScore (body)
Horúčka	≥ 38,5 °C (trvalá)	Vysoká horúčka (musí byť prítomná)	Teplota 38,4-39,4 °C = 33; >39,4 °C = 49 bodov
Splenomegália	Prítomnosť (vyžaduje sa medzi 5/8)	Často prítomné (hepatomegália alebo splenomegália sú bežné, ale nie sú vo formálnych kritériách)	Organomegália: hepatomegália alebo splenomegália = 23 bodov; oboje = 38 bodov
Cytopénie (≥2 riadky)	Hb < 90 g/l, trombocyty < 100 × 10^9/l, ANC < 1,0 × 10^9/l	Trombocyty ≤ 181 × 10^9/l (jedno kritérium)	Cytopénie: 2 línie = 24; 3 línie = 34 bodov
Feritín	≥ 500 ng/ml	Feritín > 684 ng/ml (musí byť)	2000-6000 ng/ml = 35 bodov; >6000 ng/ml = 50 bodov
Triglyceridy	≥ 265 mg/dl (≥ 3 mmol/l)	> 156 mg/dl (1,78 mmol/l) (jedno kritérium)	1,5-4,0 mmol/l = 44 bodov; >4,0 mmol/l = 64 bodov
Fibrinogén	≤ 1,5 g/l (150 mg/dl)	≤ 360 mg/dl (3,6 g/l) (jedno kritérium)	>2,5 g/l = 0; ≤2,5 g/l = 30 bodov
AST (pečeňový enzým)	(Nie je v kritériách; pečeňové enzýmy sú často zvýšené)	> 48 U/l (jedno kritérium)	≥ 30 U/L = 19 bodov
Hemofagocytóza	Vyžaduje sa, ak sa započítava do 5/8 (ak je viditeľný na kostnej dreni/slezine/LN)	Nevyžaduje sa (vylúčené z kritérií MAS)	Prítomnosť na kostnej dreni = 35 bodov
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/ml	Nepoužíva sa v kritériách	(Nie je zahrnuté v HScore)
Aktivita NK buniek	Nízka alebo chýbajúca	Nepoužíva sa v kritériách	(Nie je zahrnuté v HScore)
Ďalšie faktory	–	– (implicitne, kontext je sJIA)	Imunosuprimovaný pacient = 18 bodov
Prahová hodnota diagnózy	5 z ôsmich kritérií	Feritín >684 + ≥2 zo 4 kritérií	HScore ≥ 169 (≈90% pravdepodobnosť)

Tabuľka 1: Porovnanie kľúčových diagnostických kritérií/nástrojov pre HLH/MAS v pediatrii. Kritériá HLH-2004 sú všeobecné a vyžadujú si invazívne alebo špecializované testy (funkcia NK, sCD25), ktoré nie sú ľahko dostupné vo všetkých centrách. Kritériá MAS z roku 2016 sa zameriavajú na deti so sJIA, pričom využívajú vysokú hladinu feritínu a kombináciu bežných laboratórnych testov na rýchlejšiu identifikáciu. HScore je bodový kalkulátor, ktorý môže zahŕňať čiastkové kritériá a rôzne súvislosti. V praxi by sa tieto nástroje mali používať spolu s klinickým posúdením; splnenie úplných kritérií nie je potrebné na začatie liečby u kriticky chorého dieťaťa s podozrením na MAS. Skratky: Hb = hemoglobín; ANC = absolútny počet neutrofilov; sCD25 = rozpustný IL-2 receptor α; NK = prirodzené zabíjačské bunky.

Diagnostické biomarkery a laboratórne nálezy

Pre MAS je charakteristických niekoľko laboratórnych abnormalít, ktoré môžu pomôcť pri diagnostike a monitorovaní. Medzi kľúčové biomarkery patria:

Feritín: Hyperferitinémia je charakteristickým laboratórnym nálezom pri MAS. Feritín, reaktant akútnej fázy a zásobný proteín železa, často stúpa na extrémne vysoké hodnoty ako súčasť cytokínovej búrky MAS. Zatiaľ čo hladina feritínu vyššia ako 500 ng/ml je súčasťou kritérií HLH, MAS zvyčajne zahŕňa tisíce hladín feritínu. Väčšina pediatrických pacientov s MAS má hladinu feritínu vyššiu ako 1 000 ng/ml a mnohí prekročia 10 000 ng/ml. Hladina feritínu vyššia ako 10 000 ng/ml je vysoko citlivá a špecifická pre HLH/MAS a často sa v príslušnom klinickom kontexte považuje za patognomonickú. Extrémne vysoká hladina feritínu (viac ako 100 000 ng/ml) viac naznačuje primárnu HLH alebo základný genetický/imunologický syndróm a mala by viesť k vyhodnoteniu dedičných predispozícií. Sledovanie hladiny feritínu môže byť užitočné: rýchly nárast feritínu často signalizuje nástup MAS a pokles feritínu pri liečbe vo všeobecnosti koreluje s odpoveďou na liečbu. (Nezabudnite, že feritín nie je špecifický – môže byť zvýšený pri systémovej infekcii, zlyhaní pečene, malignite atď.)

Kompletný krvný obraz (CBC): Kľúčovým znakom je cytopénia. MAS zvyčajne vedie k poklesu najmenej dvoch z troch krvných línií, pričom často najviac postihuje krvné doštičky a biele krvinky. Trombocytopénia je obzvlášť častá a často je prvou pozorovanou cytopéniou. Náhly pokles počtu krvných doštičiek u dieťaťa s prebiehajúcim zápalom by mal jednoznačne poukazovať na MAS. Leukopénia (neutropénia) a anémia sa vyvíjajú s postupujúcou MAS v dôsledku cytokínmi sprostredkovanej supresie kostnej drene a hemofagocytózy. Sledovanie trendov má informatívny význam; napríklad trend poklesu krvných doštičiek z vysokého normálu do nízkeho rozsahu u pacienta so sJIA môže signalizovať MAS ešte predtým, ako dosiahnu výrazne nízke hodnoty. V praxi počet trombocytov ≤ 100-150 × 10^9/l u chorého, febrilného dieťaťa vyvoláva značné obavy z MAS, a to výrazne, ak boli predtým zvýšené v dôsledku zápalu. Hemoglobín môže klesnúť v dôsledku anémie zo zápalu alebo krvácania (súvisiaceho s DIC). Neutropénia (<1,0 × 10^9^9/l) je často neskorším nálezom, ale je zahrnutá do kritérií HLH. Klinickí lekári by mali pri podozrení na MAS vyšetriť aj periférny náter a pátrať po schistocytoch (ak je prítomná DIC/TMA) alebo atypických lymfocytoch (ak je vyvolaná vírusom).

Zápalové markery (CRP, ESR) a reaktanty akútnej fázy: MAS vytvára paradoxný zápalový profil. C-reaktívny proteín (CRP) je zvyčajne výrazne zvýšený, čo odráža intenzívny zápal. Naopak, rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) po vzniku MAS často prudko klesá. K tomuto paradoxu (vysoký CRP, ale nízka ESR) dochádza preto, lebo fibrinogén, významný faktor určujúci ESR, sa spotrebúva pri koagulopatii MAS. Klesajúce ESR u pacienta, ktorého CRP zostáva vysoké, je klasickým vodítkom pre MAS. Ďalšie reaktanty akútnej fázy: samotný fibrinogén je nízky (často < 150-300 mg/dl, pretože sa využíva pri hyperkoagulácii) a albumín je nízky (negatívny reaktant akútnej fázy, ktorý je výsledkom spotreby hemofagocytov). D-dimér a produkty degradácie fibrínu sú zvyčajne zvýšené v dôsledku prebiehajúcej DIC. LDH (laktátdehydrogenáza) je zvyčajne vysoká, čo poukazuje na poškodenie tkaniva a hemofagocytózu. Prokalcitonín môže byť tiež zvýšený, čo môže zameniť MAS s bakteriálnou sepsou, takže tento marker nie je rozlišujúci.

Funkčné testy pečene: Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov sú štandardné. AST a ALT sú často mierne zvýšené (AST má tendenciu stúpať skôr). Veľmi vysoké hodnoty transamináz (napr. mnoho stoviek až tisícok) sa môžu vyskytnúť v prípade nekrózy pečene v dôsledku HLH alebo ischemického poškodenia v dôsledku šoku. Bilirubín sa môže zvýšiť v dôsledku poruchy funkcie pečene alebo hemofagocytárnej hemolýzy. MAS môže tiež viesť k hepatomegálii a zriedkavo k fulminantnému zlyhaniu pečene. Vzhľadom na jej častý výskyt sa postihnutie pečene odráža v diagnostických kritériách (napr. AST > 48 U/l v kritériách MAS). Laktát sa môže zvýšiť, ak je narušený klírens pečene alebo v prípade šoku. Koagulopatia (predĺžený PT/PTT, nízka hladina fibrinogénu) je sčasti problémom hepatálnej syntézy a sčasti DIC; poukazuje na závažné ochorenie a často sprevádza vysoký feritín.

Triglyceridy a lipidový panel: MAS často zahŕňa hypertriglyceridémiu v dôsledku cytokínmi indukovaných zmien v metabolizme lipidov a hemofagocytárnych účinkov na pečeň. Triglyceridy nad 265 mg/dl (3 mmol/l) spĺňajú kritériá HLH, ale MAS sa často spája s ešte miernejším zvýšením (napr. 150 – 200 mg/dl), ktoré stále poukazuje na abnormalitu. Hypertriglyceridémia pri MAS koreluje so závažnosťou ochorenia a dysfunkciou pečene, čo vedie k zníženému klírensu lipidov. Hladiny cholesterolu sú často nízke (v dôsledku účinkov akútnej fázy) a HDL je zvyčajne znížený. Toto slúži ako dôležité vodítko u febrilného dieťaťa: neočakávane vysoká hladina triglyceridov nalačno by mala viesť k zváženiu HLH/MAS v diferenciálnej diagnóze.

Koagulačné markery: DIC je v MAS štandardná, čo má za následok predĺženie PT/PTT, zvýšený D-dimér, nízku hladinu fibrinogénu a príležitostne trombocytopéniu neúmernú samotnej supresii kostnej drene. Hladina fibrinogénu pod 1,5 g/l (150 mg/dl) alebo rýchly pokles fibrinogénu je znepokojujúci. Klinicky sa u pacientov môžu prejaviť krvácavé prejavy (napr. slizničné krvácanie, petechie atď.) v dôsledku konzumnej koagulopatie. Približne u 20 % pacientov s MAS sa vyskytuje závažné krvácanie alebo hemoragické komplikácie. Preto je monitorovanie koagulačných parametrov rozhodujúce pre diagnostiku a podpornú starostlivosť (napr. výmena fibrinogénu alebo plazmy podľa potreby).

Rozpustný receptor IL-2 (sCD25) a IL-18: sCD25 (známy aj ako rozpustný receptor IL-2 α alebo sIL-2R) je marker aktivácie T-buniek, ktorý je pri HLH/MAS zvyčajne výrazne zvýšený, často mnohonásobne nad hraničnú hodnotu 2400 U/ml používanú v kritériách HLH. Je zahrnutý v kritériách HLH-2004, ale vo všeobecnosti ide o odosielacie laboratórium s dlhšou dobou obratu, čo ho robí menej užitočným v akútnych podmienkach v niektorých centrách. Ak je k dispozícii, extrémne vysoká hladina sCD25 môže podporiť diagnózu. IL-18 je ďalší cytokín mimoriadne zvýšený v MAS, najmä v MAS spojených s sJIA. U aktívnych MAS sa uvádzajú hladiny v desiatkach tisíc pg/ml, čo je oveľa viac ako pri iných hyperzápalových stavoch, čím sa IL-18 stáva sľubným biomarkerom. Niektoré špecializované centrá môžu merať IL-18, aby pomohli odlíšiť MAS napríklad od septického šoku alebo aktívneho lupusu. Vyšetrenie IL-18 však ešte nie je všade rutinnou záležitosťou. IL-6 a IL-10 sú tiež zvýšené vo väčšine prípadov MAS; vysoký pomer IL-10:IL-6 bol zaznamenaný ako potenciálny rozlišovací znak medzi HLH a bežnou sepsou, keďže IL-10 (protizápalový cytokín) je výrazne zvýšený pri HLH. Tieto interleukíny nie sú súčasťou štandardných kritérií, ale ak sa merajú, pomáhajú potvrdiť povahu cytokínovej búrky. CXCL9 (chemokín indukovaný interferónom-γ) a sCD163 (marker aktivácie makrofágov) sú dva ďalšie špecializované biomarkery korelujúce s aktivitou MAS. Používajú sa najmä vo výskume alebo v špecifických laboratóriách na sledovanie aktivity interferónu-γ (CXCL9) alebo aktivácie makrofágov (sCD163). Súhrnne možno povedať, že zatiaľ čo feritín a rutinné laboratóriá poskytujú základ pre diagnostiku MAS, cytokínové a imunitné markery (sCD25, IL-18, IL-1, IL-1, IL-6, IL-10, hladiny interferónu-γ atď.) sú čoraz viac uznávané pre svoj patofyziologický význam a v blízkej budúcnosti môžu byť klinicky dostupnejšie.

Aspirácia kostnej drene: Aj keď nejde o sérový „biomarker“, zmienka o štúdiách kostnej drene je opodstatnená. Aspirát kostnej drene alebo biopsia, ktorá ukazuje hemofagocytózu (makrofágy pohlcujúce RBC, WBC alebo trombocyty), môže podporiť diagnózu HLH/MAS. Hemofagocytóza však často chýba na začiatku MAS; v jednej sérii sa zistila len v 60 % prípadov sJIA/MAS pri diagnóze. Naopak, môže sa vyskytnúť pri ťažkej sepse alebo iných stavoch (makrofágy sa môžu aktivovať u každého pacienta so zápalom na JIS). Negatívna dreň teda nevylučuje MAS a pozitívna dreň sa musí interpretovať v kontexte. Vyšetrenie kostnej drene je užitočné pri vylúčení iných príčin (ako je leukémia alebo malignita) a pri vyšetrení na infekciu (ako je leishmania alebo histoplazma, ktoré môžu spôsobiť HLH). Ak je silné podozrenie na MAS, nemalo by sa čakať na výsledok kostnej drene, aby sa začala liečba. Ak je diagnóza nejasná, vyšetrenie kostnej drene je často súčasťou vyšetrenia pri súčasnom začatí liečby.

V praxi kombinácia týchto markerov – napríklad hladina feritínu vyššia ako 5000 ng/ml, zvýšený D-dimér s konzumáciou fibrinogénu, zvýšenie AST, pokles trombocytov pod 100 000 a vysoká hodnota LDH – vytvára presvedčivý obraz MAS u febrilného dieťaťa. Diagnózu potvrdzuje skôr vzorec a konštelácia abnormalít než jeden laboratórny výsledok. Sériové laboratórne testy sú často informatívnejšie ako jednorazový „snímok“, pretože trendy (zhoršujúca sa cytopénia, stúpajúci feritín, klesajúci fibrinogén) môžu naznačovať MAS v priebehu 1 až 3 dní. Včasné rozpoznanie tohto vzorca umožňuje rýchlu terapiu, ktorá môže mnohé z týchto abnormalít dramaticky zvrátiť dní.

Liečba prvej línie MAS u hospitalizovaných detí

MAS je naliehavá medicínska situácia a liečba má dva hlavné ciele: (1) znížiť hyperzápal spôsobujúci poškodenie orgánov a (2) odstrániť alebo odstrániť vyvolávajúci faktor (infekciu, vzplanutie choroby atď.). Keďže pre pediatrické MAS (zriedkavé a heterogénne ochorenie) neexistujú žiadne randomizované štúdie, súčasné odporúčania sa opierajú o konsenzus odborníkov a úspešné série prípadov. Liečba sa zvyčajne uskutočňuje na jednotke intenzívnej starostlivosti alebo v špecializovanom prostredí. Terapia prvej línie MAS u detí zahŕňa:

Kortikosteroidy vo vysokých dávkach: Kortikosteroidy sú základom liečby MAS pre ich široké protizápalové a imunosupresívne účinky. Bežne sa používa intravenózny pulzný metylprednizolón; typický režim je 30 mg/kg/deň intravenózne (až 1 gram) počas 3 až 5 dní. Keď sa stav dieťaťa zlepší, po tomto pulze často nasleduje znižovanie dávky intravenóznych alebo perorálnych steroidov (napr. vysoká denná dávka prednizónu). Steroidy pomáhajú potlačiť aktiváciu T-buniek a stabilizovať aktiváciu endotelu a makrofágov. Sú známe svojím rýchlym účinkom. V mnohých prípadoch môžu samotné steroidy navodiť remisiu MAS, ak sa podajú včas. Dexametazón je alternatívou (v protokole HLH-94 sa používa dexametazón začínajúci na 10 mg/m²/deň a znižujúci sa) a v niektorých protokoloch JIS sa môžu používať vysoké dávky dexametazónu na lepší prienik do CNS, ak sú prítomné neurologické príznaky. Rozdiely medzi nimi sú zanedbateľné; dôležité je, aby sa podala rýchla, primerane vysoká dávka steroidov. Je potrebné časté prehodnocovanie; ak nedôjde k zlepšeniu do 24-48 hodín od podania steroidov, je potrebné okamžite zaviesť ďalšie terapie.

Cyklosporín A (CSA): Cyklosporín, inhibítor kalcineurínu, ktorý je zameraný na funkciu T-buniek, sa často používa ako doplnkový liek prvej voľby pri MAS. Detskí reumatológovia ho uprednostňujú najmä pri MAS spojených so sJIA. CSA, zvyčajne dávkovaný približne 2 – 7 mg/kg/deň v rozdelených dávkach na dosiahnutie terapeutických hladín, sa môže začať podávať spolu so steroidmi, ak je MAS závažná, alebo sa môže pridať, ak je odpoveď na steroidy nedostatočná. CSA inhibuje aktiváciu T-lymfocytov a môže pomôcť znížiť cytokínovú kaskádu, najmä potlačením produkcie IL-2 a interferónu-γ. V jednej štúdii z Indie dostávalo 39 % pacientov s MAS ako úvodnú liečbu kombináciu steroidov a CSA, čo prinieslo dobré výsledky. Praktický režim by mohol zahŕňať intravenóznu pulznú liečbu metylprednizolónom, po ktorej nasleduje CSA v dávke 2 – 5 mg/kg/deň od 1. dňa. CSA však prináša riziká, ako je nefrotoxicita a hypertenzia, čo si vyžaduje dôkladné monitorovanie. Mnohé americké centrá nahrádzajú cyklosporín anakinrou, blokátorom IL-1, ako liečbou prvej voľby sJIA-MAS vzhľadom na priaznivý bezpečnostný profil anakinry. Výber často závisí od skúseností poskytovateľa a klinického scenára.

Blokáda interleukínu-1 (Anakinra): Anakinra, antagonista receptora IL-1, sa stala základnou liečbou MAS, najmä v kontexte sJIA alebo Stillovej choroby, kde IL-1 zohráva rozhodujúcu úlohu ako cytokín. Zatiaľ čo sa tradične považovala za liečbu „druhej línie“ alebo doplnok pre refraktérne prípady, mnohí odborníci teraz odporúčajú používať anakinru na začiatku liečby MAS. Môže sa začať podávať spolu so steroidmi (a dokonca namiesto cyklosporínu), aby sa účinnejšie riešil zápal. Anakinra sa podáva denne (typická dávka sa pohybuje od 2 do 10 mg/kg SC alebo intravenózne, pričom v kritických situáciách sa môžu podávať vyššie dávky alebo častejšie). Správy a série prípadov dokumentujú pozoruhodné odpovede na anakinru pri refraktérnych MAS. Cielené pôsobenie na IL-1 môže rýchlo zvrátiť horúčku a hyperferitinémiu u MAS spojených s sJIA. Mnohé pediatrické centrá teraz zaraďujú anakinru do svojho režimu prvej voľby pri MAS (napríklad intravenózny metylprednizolón plus anakinra, s CSA alebo bez CSA). Anakinra je relatívne bezpečná (hlavnou obavou je riziko infekcie), čo je prijateľné vzhľadom na to, že pacienti s MAS sú už často infikovaní alebo sú v riziku. Ak anakinra nie je k dispozícii alebo je kontraindikovaná, možno zvážiť blokátor IL-6, ako je tocilizumab, hoci blokáda IL-6 sa vo všeobecnosti považuje za menej účinnú ako blokáda IL-1 v závažných prípadoch MAS.

Intravenózny imunoglobulín (IVIG): IVIG sa niekedy používa pri MAS, najmä pri podozrení na infekčný spúšťač alebo pri HLH spojenej s infekciou. IVIG môže modulovať imunitný systém, poskytnúť pasívnu imunitu a pomôcť neutralizovať patogény. U detí sa MAS a infekcia často vyskytujú súčasne, preto je IVIG vhodným doplnkom pri čakaní na špecifické vírusové štúdie alebo pri zvažovaní autoimunitného procesu, ako je Kawasakiho choroba, v diferenciálnej diagnostike. Dávky sa pohybujú v rozmedzí 1 – 2 g/kg (podobne ako pri Kawasakiho chorobe alebo imunitnej trombocytopénii). V jednej sérii približne 19 % pacientov s MAS dostávalo na začiatku IVIG a steroidy. Hoci samotný IVIG je pri MAS zvyčajne nedostatočný, v miernych prípadoch sa môže kombinovať so steroidmi, hlavne ak je diagnostická neistota (napríklad ak nie je jasné, či ide o MAS alebo o závažnú infekciu EBV, IVIG by mohol potenciálne pomôcť pri oboch). Vzhľadom na nízky profil vedľajších účinkov sa IVIG často pridáva empiricky počas akútnej fázy.

Liečba základného spúšťača: Popri imunosupresívnej liečbe riešte akýkoľvek identifikovateľný spúšťač alebo súbežný stav. To zahŕňa použitie širokospektrálnych antibiotík, ak ide o bakteriálnu sepsu (mnohé prezentácie MAS sa podobajú sepse a tieto dve ochorenia môžu existovať súčasne), antivírusovú liečbu, ak ide o vírus, ako je EBV, CMV alebo chrípka, a liečbu vzplanutia reumatologického ochorenia (napr, vysoké dávky kortikosteroidov sú prospešné pri vzplanutí lupusu alebo Stillovej choroby a cyklofosfamid môže byť potrebný pri katastrofickom vzplanutí lupusu atď.) Predpokladajme, že určitý liek vyvolal MAS (napríklad niektoré prípady MAS pri sJIA boli spojené s NSAID alebo metotrexátom); tento liek by sa mal vysadiť. V podstate optimalizujte liečbu základného ochorenia (čo často zahŕňa zvýšenie imunosupresie počas vzplanutia) a podporujte pacienta pri prípadných infekciách alebo zlyhaní orgánov. Úzka koordinácia medzi intenzivistami, reumatológmi, hematológmi a špecialistami na infekčné choroby je nevyhnutná. Usmernenia EULAR/ACR 2022 zdôrazňujú význam včasného multidisciplinárneho vstupu a súbežného riadenia spúšťacích faktorov (napr. začatie podávania antimikrobiálnych liekov počas liečby HLH).

Podporná starostlivosť: Deti s MAS sú zvyčajne veľmi choré a často si vyžadujú podpornú starostlivosť na úrovni JIS. Tá zahŕňa agresívnu hemodynamickú podporu (tekutiny a vazopresory, ak je v šoku), podporu dýchania (prípadne mechanickú ventiláciu, ak sa vyvinie ARDS) a pozorné monitorovanie. Často je potrebná podpora krvnými prípravkami – napr. transfúzie pri ťažkej anémii, trombocyty pri riziku krvácania a plazma alebo kryoprecipitát pri koagulopatii. Korekcia koagulopatie pomocou koncentrátov fibrinogénu alebo kryoprecipitátu môže byť v prípade krvácania život zachraňujúca. V závažných prípadoch môže byť potrebná liečba komplikácií, ako je zvýšený intrakraniálny tlak (ak dôjde k postihnutiu CNS), náhradná liečba obličiek pri akútnom poškodení obličiek alebo dokonca ECMO (extrakorporálna membránová oxygenácia) pri refraktérnom šoku. Každý orgánový systém musí byť podporovaný, kým imunoterapia stihne účinkovať. Dobrou správou je, že po zvládnutí hyperzápalu sa funkcia orgánov často obnoví.

Ak sa uvedené opatrenia (steroidy ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) vykonajú okamžite, u mnohých detí sa zlepšenie prejaví v priebehu niekoľkých dní. Zníženie horúčky, stúpajúci počet trombocytov a klesajúci feritín naznačujú účinnú liečbu. Na posúdenie odpovede je nevyhnutné dôkladné denné laboratórnych výsledkov. Liečbu možno potom v priebehu týždňov až mesiacov opatrne znižovať, zvyčajne sa prechádza na perorálne steroidy.

Refraktérna MAS: U niektorých pacientov sa stav po liečbe prvej línie nezlepší alebo sa môže dokonca zhoršiť (pretrvávajúci kritický stav, narastajúce zlyhávanie orgánov). V takýchto prípadoch sa stupňuje liečba druhej línie. Pri refraktérnej alebo ťažkej HLH sa tradične používa protokol HLH-94 (etopozid + dexametazón ± cyklosporín), ktorý sa môže použiť aj pri MAS. Etopozid (cytotoxická chemoterapeutická látka) účinne eliminuje aktivované T-bunky a makrofágy. Je indikovaný najmä pri podozrení na HLH spôsobenú EBV (pretože zvyšuje prežívanie pri EBV-HLH tým, že odstraňuje infikované T-bunky). Mnohí hematológovia obhajujú včasné pridanie etopozidu v prípade fulminantného ochorenia, aj keď ide o MAS, najmä ak ide o postihnutie centrálneho nervového systému alebo život ohrozujúce zlyhanie orgánov. Etopozid však môže spôsobiť útlm kostnej drene a dlhodobú toxicitu, preto si ho reumatológovia často vyhradzujú pre skutočne refraktérne MAS. Ďalšie možnosti druhej línie zahŕňajú antitymocytový globulín (ATG) (na rozsiahlu elimináciu T-buniek), vyššie dávky anakinry alebo prechod na iný inhibítor cytokínov (napr. inhibítor IL-6 tocilizumab alebo blokátor IFN-γ emapalumab, ak je k dispozícii) a v určitých situáciách plazmaferézu na odstránenie cytokínov. Rituximab (anti-CD20) sa používa, ak EBV spôsobuje HLH, na odstránenie B-buniek, v ktorých sa vírus nachádza. Medzi nové terapie pre refraktérne prípady patria inhibítory JAK, ako je ruxolitinib (na zníženie širokej signalizácie cytokínov) a látky viažuce IL-18. Ak sa ukáže, že pacient má primárnu HLH alebo známy genetický syndróm, definitívnym liekom je transplantácia krvotvorných kmeňových buniek, ale ide o dlhodobú stratégiu a nie o súčasť akútnej liečby.

Pre pediatrov v nemocničných zariadeniach, ktorí riešia MAS, sú rozhodujúce okamžité opatrenia: identifikovať syndróm, rýchlo začať podávať vysoké dávky steroidov (a niekedy cyklosporín alebo anakinru), konzultovať špecialistov a poskytnúť dôkladnú podpornú starostlivosť. Dodržiavanie týchto pokynov môže často zvládnuť hyperzápal skôr, ako dôjde k nezvratnému poškodeniu. Včasný zásah významne znižuje úmrtnosť MAS. Liečebný plán by sa mal pravidelne prehodnocovať (aspoň každých 24-48 hodín) a zintenzívniť, ak pacient nevykazuje zlepšenie. Čas je rozhodujúci – u detí s fulminantnou MAS sa môže v priebehu niekoľkých dní rozvinúť šok a multiorgánové zlyhanie, preto sa liečba v prvej línii podáva empiricky pri lôžku pacienta a nečaká sa na vyčerpávajúce potvrdenie. Táto proaktívna a agresívna stratégia založená na aktuálnych kritériách a biomarkeroch uvedených vyššie predstavuje najlepšiu príležitosť na priaznivý výsledok u detí s MAS.

K dispozícii môžu byť referencie a ďalšia literatúra: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150