Reclasificarea AIJ sistemică drept „boala Still” – un sindrom autoinflamator

Context și justificare pentru reclasificare

Artrita idiopatică juvenilă sistemică (AIJs) – denumită istoric și boala Still la copii – a fost clasificată în mod tradițional ca un subtip de AIJ. Cu toate acestea, din ce în ce mai multe dovezi indică faptul că AIJS și boala Still la adulți (AOSD) sunt în esență aceeași afecțiune care apare la vârste diferite. Limita arbitrară de vârstă de 16 ani (care separa formele „juvenile” de cele „adulte”) este considerată în prezent o distincție artificială . Un grup de lucru 2023 EULAR/PReS condus de De Benedetti, Fautrel și colegii săi a revizuit datele clinice și de laborator și nu a constatat diferențe majore între sJIA pediatrică și boala Still a adulților, în afară de prejudecățile de raportare legate de vârstă (de exemplu, adulții raportează mai des dureri în gât sau mialgii) . Ambele vârste prezintă aceleași caracteristici distinctive – febră cotidiană, erupție cutanată evanescentă, artrită/artralgie și hiperinflamare – cu profiluri de expresie genică și tipare de citokine extrem de asemănătoare la copii și adulți . Având în vedere această suprapunere convingătoare, experții au concluzionat că aceste entități reprezintă o singură boală („boala Still”) mai degrabă decât două afecțiuni separate . Spre deosebire de alte subtipuri JIA, care sunt în principal autoimune, boala Still este recunoscută ca un sindrom autoinflamator distinct determinat de sistemul imunitar înnăscut . Îi lipsesc autoanticorpii tipici ai artritei autoimune și, în schimb, implică citokine legate de inflammasom dereglate (în special IL-1β și IL-18) și activarea neutrofilelor/macrofagelor . Această patogenie autoinflamatorie aliniază boala Still mai îndeaproape cu sindroamele febrile periodice decât cu JIA poliarticulară clasică . Pe baza fiziopatologiei și a dovezilor clinice, grupul de lucru a aprobat reclasificarea AIJS ca boală Still – eliminând-o din categoria AIJ – și unificarea cazurilor pediatrice și adulte sub un singur nume și cadru de diagnostic. Scopul este de a îmbunătăți recunoașterea și tratamentul prin recunoașterea bolii Still ca o tulburare inflamatorie sistemică unică, mai degrabă decât ca un subtip de artrită .

Modificări de terminologie și clasificare

Conform noului consens, „boala lui Still” este termenul general recomandat pentru această afecțiune la orice vârstă. Termenul îl onorează pe Sir George Still (care a descris pentru prima dată boala copilăriei în 1897) și subliniază continuitatea dintre sJIA și AOSD. Experții internaționali au fost de acord >90% în favoarea adoptării unui singur nume . În consecință, sJIA nu mai este privită doar ca un subset JIA, ci ca o formă pediatrică a bolii Still, o boală autoinflamatorie sistemică . Această schimbare de nomenclatură este susținută de Organizația Internațională a Studiilor de Reumatologie Pediatrică (PRINTO) și de alte grupuri care propun noi criterii de clasificare. În special, propunerea de clasificare 2019 a PRINTO a sugerat ca JIA sistemică să fie eliminată din categoria JIA și reclasificată ca o boală autoinflamatorie bazată pe patobiologia sa unică . EULAR/PReS subliniază, de asemenea, că viitoarele criterii ar trebui să fie unificate pentru toate vârstele – eventual folosind sau adaptând criteriile existente pentru adulți (de exemplu, criteriile lui Yamaguchi) pentru toți pacienții . De fapt, criteriile Yamaguchi utilizate pe scară largă pentru AOSD (care necesită febră, erupții cutanate etc. și exclud infecțiile/ cauzele autoimune) au fost validate la copii cu o sensibilitate ridicată . În mod important, spre deosebire de criteriile ILAR JIA mai vechi, criteriile Yamaguchi nu necesită prezența artritei pentru diagnostic, ceea ce se aliniază cu înțelegerea actuală a debutului bolii Still . Grupul de lucru recomandă în mod explicit că artrita persistentă nu ar mai trebui să fie obligatorie pentru clasificarea bolii Still . Mulți copii prezintă inițial febră și inflamație sistemică, dar numai artralgie; artrita poate apărea săptămâni sau luni mai târziu . Astfel, insistența asupra artritei pentru diagnostic poate cauza întârzieri dăunătoare . Pe scurt, consensul internațional clasifică în prezent boala Still ca o entitate distinctă (care cuprinde sJIA/AOSD) din spectrul sindroamelor autoinflamatorii, mai degrabă decât ca un subset de artrite autoimune . Această schimbare în terminologie și clasificare este menită să promoveze recunoașterea mai timpurie, terapiile adecvate și cercetarea integrată la copii și adulți.

Patofiziologie: O tulburare autoinflamatorie

Boala Still se caracterizează printr-un răspuns imun înnăscut dereglementat, cu eliberare masivă de citokine. Spre deosebire de poliartrita reumatoidă tipică, imunitatea adaptivă (celule T/B, autoanticorpi) nu este principalul motor. În schimb, macrofagele și neutrofilele joacă un rol central, producând niveluri extraordinare de interleukină-1 (IL-1), IL-6, IL-18 și calgranuline din familia S100, printre alți mediatori. Acest mediu de citokine conduce la tabloul clinic al febrei crescătoare zilnice, al erupțiilor cutanate și al inflamației sistemice – în esență, un sindrom de febră cronică autoinflamatorie. IL-1β și IL-18 sunt ambele în aval de activarea inflammasomului, implicând complexele imune înnăscute în patogeneza bolii. În special, IL-18 este dramatic crescută în boala Still activă (adesea 10-100x normal), o caracteristică unică care nu este observată în majoritatea celorlalte boli reumatice . IL-18, împreună cu S100A8/A9 (calprotectina) și S100A12, servește drept biomarker al activării imunității înnăscute și se corelează cu activitatea bolii . De asemenea, feritina este de obicei foarte ridicată (adesea mii de ng/mL), reflectând activarea macrofagelor; o fracție de feritină glicozilată <20% este caracteristică bolii Still la adulți. Acești biomarkeri – feritina (în special hiperferritinemia), proteinele S100 și IL-18 – au arătat o utilitate diagnostică comparabilă în cohortele pediatrice și adulte . De fapt, o revizuire sistematică a identificat acești trei ca fiind cei mai puternici biomarkeri pentru boala Still la toate vârstele . Studiile genetice susțin, de asemenea, o patogeneză comună: anumite asociații HLA și polimorfisme ale genelor citokinice (de exemplu, variante care afectează căile IL-1 sau IL-6) sunt comune între sJIA și AOSD . Spre deosebire de alte forme de AIJ, boala Still nu are nicio asociere cu autoanticorpi (factorul reumatoid și ANA sunt de obicei negative), consolidând faptul că nu este o tulburare autoimună clasică. În schimb, se comportă ca un sindrom autoinflamator poligenic complex determinat de imunitatea înnăscută . În timp, unii pacienți cu artrită cronică pot dezvolta caracteristici imune adaptative (de exemplu, eroziuni articulare sau chiar ANA la o minoritate), dar patologia inițială și centrală este o „furtună” imună înnăscută. Acest lucru este exemplificat de cea mai severă complicație a bolii, sindromul de activare macrofagică (MAS), care este în esență o formă de limfohistiocitoză hemofagocitară secundară (HLH) cauzată de activarea excesivă a sistemului imunitar înnăscut. În boala Still, MAS apare la până la 10-15% dintre pacienți, reflectând propensiunea pentru cascade necontrolate de citokine (IL-1, IL-18, IFN-γ) dacă boala nu este controlată în mod adecvat. În general, fiziopatologia bolii Still seamănă acum mai mult cu bolile autoinflamatorii sistemice decât cu artrita autoimună , explicând răspunsul său dramatic la terapiile care vizează citokinele.

Caracteristici clinice și criterii de diagnostic actualizate

Din punct de vedere clinic, boala Still se prezintă cu o constelație caracteristică de elemente inflamatorii sistemice. Grupul de lucru EULAR/PReS a propus criterii operaționale de diagnostic pentru a recunoaște boala Still în toate grupele de vârstă (pediatrică și adultă). Principalele caracteristici includ:

1. Febră cvotidiană: Febră cu vârfuri zilnice ≥39°C care persistă timp de cel puțin 7 zile . Febra crește adesea o dată sau de două ori pe zi (de obicei după-amiaza târziu sau seara), cu defervescență rapidă între acestea.

2. Erupție evanescentă: O erupție cutanată tranzitorie de culoare roz somon, care însoțește adesea vârfurile de febră. Erupția implică de obicei trunchiul și membrele proximale și poate fi trecătoare (evanescentă), apărând odată cu febra ridicată și dispărând pe măsură ce temperatura se normalizează. În mod clasic, este nepruriginoasă și maculară; în unele cazuri, poate să apară o erupție urticariană sau polimorfă și să fie totuși compatibilă cu sindromul Still .

3. Artralgie/artrită: Afectarea musculo-scheletală este frecventă, manifestându-se de obicei ca artralgii sau mialgii la începutul bolii . Artrita manifestă se poate dezvolta mai târziu (adesea după câteva săptămâni de boală) și, deși susține diagnosticul, artrita nu este necesară la debutul bolii . În special la copii, artrita poate apărea doar după o perioadă de simptome sistemice (întârziere mediană de ~1 lună) . Astfel, un pacient poate fi diagnosticat cu boala Still pe baza caracteristicilor sistemice chiar înainte de apariția artritei, pentru a evita întârzierea îngrijirii . (Alte subtipuri de AIJ, în schimb, necesită artrită cronică pentru diagnostic; aceasta este o schimbare esențială în criteriile bolii Still).

4. Inflamație marcată: Sunt prezente dovezi de hiperinflamare, cu leucocitoză predominată de neutrofile și reactanți de fază acută foarte crescuți. Rezultatele de laborator comune includ proteine C reactive (PCR) și viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR) foarte ridicate, feritină crescută și adesea trombocitoză. Nivelurile de feritină sunt frecvent crescute semnificativ (de exemplu, > 1 000 ng/mL), iar o feritină în creștere în contextul febrei persistente și al citopeniilor ar trebui să determine o evaluare pentru MAS iminentă. De asemenea, sunt frecvente creșterile ușoare ale enzimelor hepatice. Prin definiție, trebuie excluse alte cauze, cum ar fi infecțiile și tumorile maligne, deoarece boala Still este un diagnostic de excludere.

Aceste criterii fac ecou descrierilor clasice ale bolii Still și se aliniază bine cadrelor de clasificare existente (de exemplu, criteriile lui Yamaguchi pentru AOSD și criteriile ILAR/PRINTO pentru sJIA) . În special, clasificarea 2019 PRINTO pentru sJIA (Martini et al.) a permis deja un diagnostic bazat pe febră și caracteristici sistemice fără artrită imediată, similar cu criteriile pentru adulți . Noul consens afirmă această abordare: cerința de 6 săptămâni de artrită (conform criteriilor ILAR mai vechi) nu mai este necesară pentru a clasifica boala Still . În practică, un clinician ar trebui să suspecteze puternic boala Still la orice copil sau adult cu febră zilnică inexplicabilă de cel puțin o săptămână, erupție cutanată tipică și markeri inflamatori crescuți (în special dacă feritina sau IL-18 sunt foarte ridicate), după ce a exclus infecțiile, malignitatea și alte boli inflamatorii . Criteriile tradiționale ale bolii Still la adulți (Yamaguchi sau Fautrel) pot fi aplicate copiilor și viceversa, pentru a facilita diagnosticul . Caracteristicile de susținere adesea observate în boala Still includ limfadenopatia, hepatosplenomegalia și serozita (de exemplu, pericardita), care făceau parte din criteriile anterioare și rămân frecvente în cazurile severe. Un alt indiciu este absența autoanticorpilor: Pacienții cu boala Still sunt de obicei RF-negativi și ANA-negativi, ceea ce ajută la diferențierea de formele autoimune de artrită juvenilă sau adultă. În plus, feritina serică extrem de ridicată sau IL-18 pot servi ca markeri auxiliari utili care indică prezența bolii Still.  În general, abordarea diagnostică actualizată pune accentul pe recunoașterea timpurie a sindromului clinic de bază al bolii Still (febră, erupție cutanată, inflamație sistemică) chiar înainte ca artrita cronică să fie evidentă, permițând un tratament prompt pentru prevenirea complicațiilor.

Biomarkeri cheie în boala Still

Fiind o afecțiune autoinflamatorie, boala Still este asociată cu profiluri distinctive de biomarker care reflectă activarea imunității înnăscute:

Feritina serică: Feritina crescută este o caracteristică; nivelurile depășesc adesea 1000 ng/mL și pot atinge valori foarte ridicate. O feritină > 684 ng/mL este un criteriu în clasificarea MAS, iar în boala Still se corelează cu activitatea bolii. În special, o fracție scăzută de feritină glicozilată (<20%) este adesea observată în boala Still a adultului (criteriile Fautrel) și poate fi observată și în sJIA. Hiperferritinemia (disproporționată față de CRP) la un pacient febril ridică suspiciunea pentru boala Still sau MAS .

Proteinele S100: S100A8/A9 și S100A12 (calgranuline) sunt semnificativ crescute în boala Still activă. Aceste modele moleculare asociate daunelor (DAMP) derivate de neutrofile sunt markeri sensibili ai activării imunității înnăscute. Nivelurile S100A8/A9 (denumite și calprotectină) sunt corelate cu activitatea AIJS și cresc adesea înainte de crizele clinice, devenind astfel un biomarker predictiv potențial. Studiile arată că proteinele S100 au utilitate diagnostică în diferențierea bolii Still de febra de origine necunoscută sau de alte cauze .

Interleukina-18: IL-18 este una dintre cele mai crescute citokine din boala Still, cu niveluri mult mai ridicate decât cele din alte afecțiuni inflamatorii. Aceasta reflectă activarea inflammasomului macrofagian. IL-18 extrem de ridicată (uneori > 10 000 pg/mL în ser) este destul de specifică pentru sJIA/AOSD și a fost propusă ca marker de diagnostic . O IL-18 ridicată se corelează, de asemenea, cu riscul de MAS, deoarece IL-18 determină activarea celulelor NK și T. Proteina de legare a IL-18 (inhibitor endogen) este adesea insuficientă în boala Still, ducând la un exces de IL-18 liberă.

 IL-6: IL-6 este crescută în boala Still activă și contribuie la febră, erupții cutanate și răspunsul la faza acută (IL-6 determină producția de CRP). Nivelurile de IL-6 tind să se normalizeze cu un tratament eficient (de exemplu, tocilizumab).

Alte citokine: IL-1β este crescută la nivel local (de exemplu, în țesuturi sau activitatea IL-1 poate fi dedusă prin expresia genică), chiar dacă nu este întotdeauna ridicată în ser din cauza timpului său scurt de înjumătățire. Interferonul-γ poate fi ridicat în special în timpul MAS. CXCL9 (o chemokină inductibilă de IFN-γ) este adesea ridicată în MAS și poate ajuta la indicarea unei MAS iminente la pacienții cu boala Still.

Analize de rutină: Numărul neutrofilelor este ridicat în majoritatea cazurilor (adesea >10-15k cu % neutrofile >80). Trombocitele sunt de obicei crescute în timpul bolii active (reactant de fază acută). Enzimele hepatice pot fi ușor crescute. ESR/CRP sunt de obicei foarte ridicate. Dacă acești markeri sunt normali, sindromul Still este puțin probabil. În timpul MAS, în mod paradoxal, CRP poate scădea (deoarece ficatul trece la producerea de fibrinogen și este copleșit), în timp ce feritina crește vertiginos – această discordanță este un indiciu important pentru debutul MAS.

Absența markerilor autoimuni: După cum s-a menționat, RF și ANA sunt de obicei negative. Prezența acestora ar trebui să determine luarea în considerare a unui diagnostic alternativ sau concomitent.

Acești biomarkeri nu sunt specifici bolii în sine, dar în combinație și în context susțin diagnosticul bolii Still. O revizuire sistematică a confirmat că feritina, S100A8/A9 și IL-18 sunt în mod constant biomarkerii de top care disting boala Still, cu performanțe de diagnostic similare la copii și adulți . În viitor, integrarea biomarkerilor în criteriile de clasificare/diagnostic este un domeniu de cercetare activă (de exemplu, includerea valorilor limită ale feritinei sau IL-18 pentru îmbunătățirea specificității). Pentru moment, aceștia servesc drept instrumente valoroase pentru clinicieni: de exemplu, un nivel foarte ridicat al IL-18 sau al calprotectinei la un copil cu febră favorizează puternic AIJS în detrimentul infecției, iar scăderea feritinei poate indica un răspuns terapeutic.

Implicațiile de tratament ale paradigmei autoinflamatorii

Recunoașterea bolii Still ca o afecțiune autoinflamatorie determinată de IL-1/IL-6 a revoluționat gestionarea acesteia. Terapiile tradiționale precum metotrexatul sau inhibitorii TNF (eficace în alte tipuri de AIJ) sunt mai puțin eficiente în acest caz. În schimb, inhibarea țintită a IL-1 și IL-6 a demonstrat o eficacitate spectaculoasă. Recomandările actuale de tratament de primă linie pentru boala Still pun accentul pe utilizarea timpurie a blocării IL-1 sau IL-6:

Inhibitori ai interleukinei-1: Blocarea IL-1 poate induce remisia rapidă a simptomelor sistemice. Anakinra (un antagonist recombinant al receptorului IL-1) duce adesea la defervescență și ameliorarea erupției cutanate/artritei în câteva zile până la câteva săptămâni în sJIA/AOSD. Anakinra în doze zilnice mari este frecvent utilizată la copii. Se pot utiliza, de asemenea, inhibitori ai IL-1 cu acțiune mai lungă, precum canakinumab (anticorp monoclonal anti-IL-1β) sau rilonacept. Studiile și experiența clinică arată că inhibarea IL-1 poate obține o boală inactivă din punct de vedere clinic la o proporție mare de pacienți, în special dacă se începe devreme .

Inhibitori ai interleukinei-6: IL-6 determină caracteristicile inflamatorii intense (febră, reactanți de fază acută, anemie) ale bolii Still. Tocilizumab (anticorp al receptorului anti-IL-6) este foarte eficient pentru manifestările sistemice și artritice ale AIJS și ale AOSD. Acesta este aprobat pentru sJIA în multe țări și a demonstrat normalizarea rapidă a febrei și a CRP, precum și ameliorarea artritei. Blocarea IL-6 este o opțiune biologică de primă linie la fel de valabilă, în special la pacienții care nu pot tolera inhibitorii IL-1 sau care au răspunsuri parțiale.

Comparațiile față în față lipsesc, dar inhibitorii IL-1 și IL-6 prezintă cele mai ridicate niveluri de eficacitate în boala Still, cu mult superioare altor imunomodulatori . O revizuire sistematică a terapiilor a constatat că șansele de a obține o îmbunătățire semnificativă (ACR50) au fost de 6-8 ori mai mari cu inhibitorii IL-1 sau IL-6 decât cu placebo . În schimb, DMARD-urile convenționale, cum ar fi metotrexatul, sau chiar inhibitorii TNF, au doar beneficii marginale în boala Still pură . Prin urmare, orientările moderne susțin cu tărie începerea tratamentului cu un inhibitor al IL-1 sau IL-6 de îndată ce diagnosticul este confirmat, în loc să se treacă în mod ciclic prin steroizi și metotrexat, așa cum se făcea în trecut . Această introducere timpurie a medicamentelor biologice vizează controlul rapid al furtunii de citokine și prevenirea complicațiilor (cum ar fi MAS sau artrita cronică).

Glucocorticoizii (corticosteroizii) sunt o sabie cu două tăișuri în gestionarea bolii Still. Pe de o parte, corticosteroizii în doze mari (de exemplu, pulsuri de metilprednisolon IV sau prednison zilnic) sunt foarte eficienți în stingerea hiperinflamării și salvează viața în MAS acută. Majoritatea pacienților cu sJIA/AOSD severă vor primi inițial steroizi. Pe de altă parte, utilizarea steroizilor pe termen lung cauzează toxicitate semnificativă (suprimarea creșterii, osteoporoză, sindromul Cushing etc.) și, odată cu apariția inhibitorilor IL-1/IL-6, obiectivul este de a minimiza expunerea la steroizi. Recomandările EULAR/PReS prevăd reducerea rapidă a steroizilor odată ce biologii își fac efectul. În mod ideal, pacienții ar trebui să ajungă la o boală inactivă din punct de vedere clinic cu un inhibitor IL-1/IL-6 și să renunțe la steroizi în termen de 3-6 luni . Această abordare de economisire a steroizilor este acum standard și mulți copii au reușit să evite prednisonul pe termen lung prin utilizarea timpurie a anakinra sau tocilizumab.

Pentru boala Still se pune accentul pe o strategie de tratare în funcție de țintă (T2T), similară cu alte boli reumatice. Obiectivul final este remisia completă fără medicație. Pentru a atinge acest obiectiv, sunt definite obiective intermediare: de exemplu, grupul de lucru sugerează că, până la ~ 1 lună de la începerea tratamentului, febra ar trebui să dispară și CRP să se normalizeze, iar până la 3 luni, pacientul ar trebui să aibă o boală inactivă din punct de vedere clinic cu steroizi minim sau fără steroizi . În cazul în care aceste obiective nu sunt îndeplinite, se recomandă escaladarea sau schimbarea terapiei (de exemplu, trecerea de la IL-1 la inhibitorul IL-6 sau invers, sau adăugarea altor agenți). Odată ce un pacient are remisie susținută (boală inactivă) timp de cel puțin 3-6 luni sub tratament biologic, ghidurile sugerează să se ia în considerare și reducerea tratamentului biologic . În practică, mulți reumatologi pediatri încearcă să reducă anakinra sau tocilizumab după ~1 an de remisie, monitorizând îndeaproape dacă apar crize. O proporție semnificativă de pacienți pot menține în cele din urmă remisia fără medicamente, în special cei tratați la începutul evoluției bolii . Aceasta este o schimbare remarcabilă față de epocile trecute, când dependența prelungită de steroizi și artrita cronică erau frecvente.

Alte terapii sunt rezervate pentru situații specifice. Metotrexatul poate ajuta artrita cronică în boala Still, dar nu controlează bine caracteristicile sistemice (și are un debut lent), astfel încât nu este un medicament de primă linie de sine stătător. Ciclosporina este eficace în MAS și a fost utilizată în sJIA cu MAS recurentă sau ca agent care economisește steroizi în cazurile refractare. Inhibitorii TNF (cum ar fi etanerceptul) au fost încercați istoric în sJIA, dar ratele de răspuns au fost scăzute comparativ cu blocantele IL-1/6 . Inhibitorii JAK (de exemplu, baricitinib) apar ca opțiuni potențiale; aceștia pot inhiba semnalizarea mai multor citokine (inclusiv IFN-γ, IL-6). Studiile mici au arătat că inhibitorii JAK pot ajuta boala Still, în special artrita refractară, dar sunt necesare mai multe dovezi. IVIG a fost utilizat anecdotic, în special în MAS sau dacă boala Kawasaki este în diferențial, dar nu este de rutină. Talidomida și ciclofosfamida au fost raportate în cazurile refractare sau în cele cu complicații pulmonare, dar rolurile lor nu sunt bine definite. În cele din urmă, sunt studiate abordări experimentale care vizează IL-18 (de exemplu, tadekinig alfa, o proteină de legare a IL-18) sau inhibarea dublă IL-1β/IL-18 (cum ar fi o capcană dublă de citokine) pentru a aborda creșterea persistentă a acestor citokine.

Pe scurt, terapia pentru boala Still se axează acum pe blocarea IL-1 și IL-6, controlul rapid al inflamației și prevenirea leziunilor pe termen lung. Această schimbare de paradigmă, posibilă prin recunoașterea bolii Still ca fiind o boală autoinflamatorie determinată de citokine, a îmbunătățit dramatic rezultatele. Mulți pacienți ajung la remisie și evită cursurile cronice debilitante care erau observate în trecut.

Ghiduri de gestionare și recomandări de consens

Orientările internaționale au evoluat pentru a reflecta aceste progrese. Orientările de consens EULAR/PReS din 2023 (publicate în 2024) sunt primele recomandări unificate pentru boala Still la copii și adulți. Acestea prezintă 4 principii generale și 14 recomandări specifice care acoperă diagnosticul, tratamentul și monitorizarea. Punctele cheie din aceste orientări includ:

– Nomenclatură unificată: Întărește faptul că sJIA/AOSD sunt o singură boală, prin urmare toți pacienții ar trebui să fie etichetați „boala Still”, cu menționarea vârstei de debut, după caz. Acest lucru încurajează o abordare standardizată în reumatologia pediatrică și a adulților.

– Diagnostic rapid: Clinicienii ar trebui să recunoască caracteristicile cardinale (febră, erupție cutanată, artralgii, markeri de laborator) și să excludă mimele pentru a diagnostica rapid boala Still. Așteptarea artritei cronice sau a leziunilor este descurajată. Grupul de lucru a furnizat criteriile operaționale descrise mai sus pentru a facilita identificarea precoce. Acestea recomandă, de asemenea, utilizarea criteriilor de clasificare stabilite (cum ar fi Yamaguchi) într-o manieră flexibilă pentru ambele grupe de vârstă .

– Tratament la țintă: Managementul ar trebui să se bazeze pe luarea deciziilor în comun cu pacienții/familiile, vizând boala clinic inactivă (CID) și, în cele din urmă, remisia fără medicamente. Evaluările regulate ale activității bolii ar trebui să ghideze ajustările terapeutice. Grupul de lucru definește CID ca lipsa articulațiilor active, lipsa febrei sau a erupțiilor cutanate, normalizarea analizelor etc., iar remisia ca menținerea CID ≥6 luni . Sunt sugerate termene (de exemplu, ameliorare cu 1 lună, inactivitate cu 3-6 luni) pentru a se asigura că pacientul este pe drumul cel bun . Dacă obiectivele nu sunt atinse, luați în considerare schimbarea medicamentelor biologice sau adăugarea unei terapii, mai degrabă decât persistența unui regim inadecvat.

– Terapia de primă linie: Inhibitorii IL-1 sau IL-6 ar trebui să fie administrați cât mai devreme posibil după diagnosticarea bolii Still. Aceasta este o recomandare puternică (nivel de evidență 2b, nivel de concordanță ~96% între experți). Intervenția biologică timpurie este asociată cu rate mai mari de remisiune . Agenții convenționali (metotrexat etc.) sunt relegate la rolurile adjuvante sau la cazurile mai ușoare.

– Utilizarea glucocorticoizilor: Steroizii sunt recunoscuți ca fiind eficace, dar cu toxicitate semnificativă. Orientările recomandă utilizarea dozei minime eficiente pentru o durată cât mai scurtă. Un tratament inițial scurt cu doze mari de prednison poate fi utilizat pentru a controla simptomele severe, dar obiectivul este reducerea rapidă (în termen de 3-6 luni) odată ce inhibitorii IL-1/IL-6 își fac efectul. Trebuie evitată dependența prelungită de steroizi.

– Monitorizarea și reducerea treptată: Odată obținută remisia în timpul tratamentului, aceasta trebuie menținută timp de cel puțin 3-6 luni înainte de a încerca reducerea tratamentului biologic. Scăderea trebuie să fie treptată și monitorizată îndeaproape, deoarece unii pacienți pot face crize atunci când medicamentele biologice sunt retrase. Grupul de lucru sugerează că, în cazul în care remisia este susținută, reducerea tratamentului este un obiectiv realist pentru mulți – aliniindu-se filosofiei „treat-to-target” de eventuală remisie fără medicamente.

– Sindromul de activare a macrofagilor: Având în vedere că MAS pune viața în pericol, ghidurile acordă o atenție deosebită recunoașterii și tratării sale prompte. Medicii ar trebui să mențină un indice ridicat de suspiciune pentru MAS la orice pacient Still care se deteriorează acut cu febră persistentă, hiperferritinemie care se agravează, citopenii, creșterea enzimelor hepatice, coagulopatie sau organomegalie . Criteriile de clasificare MAS 2016 (care includ feritină >684 ng/mL, număr de trombocite <181k, AST >48, trigliceride >156 mg/dL, fibrinogen <250 mg/dL etc. la un pacient cu AIJS febril) pot ajuta la diagnostic. Odată ce MAS este suspectat, tratamentul trebuie să fie agresiv și prompt. Dozele mari de glucocorticoizi sunt de primă linie pentru MAS (adesea metilprednisolon IV pulsat) . În plus, anakinra (inhibarea IL-1) trebuie inițiată sau intensificată, deoarece blocarea IL-1 și-a demonstrat eficacitatea în MAS . Multe regimuri MAS includ, de asemenea, ciclosporină A, care atenuează activarea celulelor T/macrofage și este recomandată în special dacă există un răspuns inadecvat doar la steroizi . În cazurile refractare sau în MAS pediatrică severă, au fost utilizate imunoglobulina intravenoasă (IVIG) și etoposida (conform protocoalelor HLH). O opțiune mai nouă este neutralizarea interferon-γ: anticorpul monoclonal emapalumab (aprobat pentru HLH primară) a demonstrat beneficii în MAS refractară și este sugerat în ghiduri ca parte a terapiei inițiale pentru MAS severă alături de steroizi și inhibarea IL-1 . Recunoașterea timpurie și abordarea unei terapii combinate au îmbunătățit semnificativ rezultatele MAS.

– Implicarea pulmonară: Grupul de lucru recunoaște o „problemă emergentă” a bolii pulmonare legate de boala Still la un subset de pacienți . Rareori, copiii cu AIJS de lungă durată sau severă au dezvoltat boală pulmonară interstițială cronică sau proteinoză alveolară pulmonară, în special în contextul unei inflamații sistemice ridicate prelungite. Deoarece această complicație poate fi insidioasă, dar potențial fatală, se recomandă un screening activ pentru boala pulmonară . Clinicienii ar trebui să fie atenți la semne precum clubbing digital, tuse cronică, tahipnee sau hipoxie la pacienții cu boala Still . Testele funcționale pulmonare de referință și periodice (cum ar fi DLCO) pot fi luate în considerare la copiii mai mari și la adulți, deși la copiii mici acestea nu sunt adesea fezabile . Orientările recomandă un prag scăzut pentru CT toracic de înaltă rezoluție în cazul în care există preocupări clinice pentru boala pulmonară . Modificările radiografice timpurii (de exemplu, opacitățile de sticlă măcinată) ar putea determina ajustări ale tratamentului. În mod interesant, consensul nu a găsit dovezi că inhibitorii IL-1 sau IL-6 cauzează problemele pulmonare; astfel, prezența „plămânului lui Still” nu este o contraindicație pentru continuarea blocantelor IL-1/IL-6 . Unele cazuri de boală pulmonară au fost asociate cu doze mari de corticosteroizi și cu o boală necontrolată, astfel încât controlul bolii Still cu medicamente biologice ar putea de fapt să reducă riscul. În cazul în care boala pulmonară este prezentă, grupul de lucru sugerează consultarea centrelor cu experiență în complicațiile pulmonare ale lui Still . Terapii precum agenții de direcționare a celulelor T (de exemplu, abatacept sau alte imunosupresoare) au fost utilizate empiric în afectarea pulmonară severă, deși nu s-a stabilit încă un tratament definitiv. Cercetările în curs sondează legătura dintre calea IL-18 și patologia pulmonară în boala Still.

– Trimiterea la specialiști: Cazurile refractare sau severe – în special cele cu MAS recurentă sau cu afectare pulmonară – ar trebui să fie gestionate împreună cu centre specializate cu expertiză în boala Still . Îngrijirea multidisciplinară (reumatologie, hematologie, pneumologie etc.) poate fi necesară.

Aceste recomandări EULAR/PReS sunt în mare măsură în armonie cu alte orientări din întreaga lume. Ghidurile ACR (Colegiul American de Reumatologie) 2021 pentru sJIA au acordat, de asemenea, prioritate inhibitorilor IL-1 și IL-6 ca terapie de primă linie (în detrimentul metotrexatului sau inhibitorilor TNF) și au subliniat reducerea precoce a steroizilor. Ghidurile ACR au fost elaborate înainte de schimbarea oficială a nomenclaturii, astfel încât acestea se referă la „sJIA”, dar în practică algoritmul lor de tratament reflectă abordarea bolii Still. O adăugare notabilă a EULAR/PReS a fost stabilirea explicită a termenelor de tratament până la țintă, pe care ACR nu le-a specificat. În rest, există un consens internațional larg privind tratamentul. Ambele orientări subliniază monitorizarea vigilentă a MAS, ajustările prompte ale tratamentului și importanța implicării familiei/pacientului în luarea deciziilor.

În practica clinică, reclasificarea AIJS ca boală Still are implicații practice: reumatologii pediatri și adulți abordează acum acești pacienți cu o perspectivă unificată, facilitând o tranziție mai ușoară a îngrijirii de la copilărie la vârsta adultă. Protocoalele de cercetare și studiile clinice pot fi, de asemenea, concepute pentru a include atât copiii, cât și adulții cu „boala Still”, sporind astfel numărul de dovezi disponibile. Aprobările de medicamente se pot extinde (de exemplu, tratamentele etichetate pentru AOSD pot fi utilizate în sJIA și viceversa) acum că autoritățile de reglementare le recunosc ca fiind aceeași entitate patologică.

Concluzie

Perspectiva evolutivă a AIJ sistemică ca boală Still – o afecțiune autoinflamatorie prototipică – reprezintă o schimbare de paradigmă în reumatologie. Această reclasificare este susținută de dovezi solide: AIJ sistemică și boala Still a adultului au caracteristici clinice, profiluri ale biomarkerilor și mecanisme patogenice neseparabile . Prin eliminarea constrângerilor vechii definiții a subtipului JIA, clinicienii pot diagnostica boala Still pe baza sindromului său clinic unic de febră, erupție cutanată și inflamație, fără a aștepta ca artrita cronică să se declare . Aprobarea denumirii „boala Still” de către organismele internaționale (EULAR/PReS) simbolizează această schimbare . Mai important, aliniază gestionarea copiilor și a adulților, asigurându-se că pacienții primesc o terapie promptă, direcționată către IL-1/IL-6 și o îngrijire agresivă pentru complicații. Impactul asupra rezultatelor a fost izbitor – mulți pacienți obțin remisie, iar mortalitatea cauzată de complicații precum MAS a scăzut odată cu intervenția timpurie. Cercetările în curs clarifică în continuare factorii imunologici (cum ar fi IL-18 și genele imunității înnăscute) și explorează noi tratamente (de exemplu, inhibitorii IL-18, inhibitorii JAK) pentru boala Still. Pe măsură ce înțelegerea noastră se adâncește, speranța este de a vindeca această boală de la rădăcină prin modularea precisă a căilor autoinflamatorii. Pentru moment, consensul este clar: JIA sistemică/AOSD este boala lui Still, o singură entitate patologică caracterizată prin autoinflamare, și ar trebui abordată cu criterii de diagnostic unificate și terapii moderne dirijate de citokine . Acest cadru rafinat îmbunătățește îngrijirea pacienților din întregul spectru de vârstă și exemplifică modul în care reexaminarea clasificării bolilor se poate traduce direct în rezultate clinice mai bune.

Referințe: 

În analiza de mai sus au fost utilizate surse recente revizuite de colegi și orientări internaționale, inclusiv declarația de consens EULAR/PReS din 2023 privind boala Still, revizuirile sistematice ale datelor clinice și ale biomarkerilor și dovezile actuale privind eficacitatea tratamentului, precum și orientările ACR din 2021 și alte documente-cheie privind sJIA/AOSD. Acestea reflectă cea mai actualizată înțelegere a clasificării, fiziopatologiei și managementului bolii Still.