Preklasifikovanie systémovej JIA na „Stillovu chorobu“ – autoinflamačný syndróm

Súvislosti a odôvodnenie preklasifikovania

Systémová juvenilná idiopatická artritída (sJIA) – v minulosti nazývaná aj Stillova choroba u detí – bola tradične klasifikovaná ako podtyp JIA. Hromadiace sa dôkazy však naznačujú, že sJIA a Stillova choroba dospelých (AOSD) sú v podstate rovnaké ochorenie vyskytujúce sa v rôznom veku . Ľubovoľná veková hranica 16 rokov (ktorá oddeľovala „juvenilné“ a „dospelé“ formy) sa v súčasnosti považuje za umelé rozlíšenie . 2023 pracovná skupina EULAR/PReS pod vedením De Benedettiho, Fautrela a kolegov preskúmala klinické a laboratórne údaje a nezistila žiadne významné rozdiely medzi detskou sJIA a Stillovou chorobou dospelých, okrem vekom podmienených odchýlok pri hlásení (napr. dospelí častejšie uvádzajú bolesti v krku alebo myalgie) . Obe vekové kategórie vykazujú rovnaké charakteristické znaky – kvázi horúčky, prchavú vyrážku, artritídu/artralgiu a hyperzápal – s nápadne podobnými profilmi génovej expresie a cytokínovými vzorcami u detí a dospelých . Vzhľadom na toto presvedčivé prekrývanie odborníci dospeli k záveru, že tieto jednotky predstavujú skôr jednu chorobu („Stillovu chorobu“) než dve samostatné ochorenia . Na rozdiel od iných podtypov JIA, ktoré sú primárne autoimunitné, sa Stillova choroba považuje za odlišný autoinflamačný syndróm riadený vrodeným imunitným systémom. Chýbajú jej typické autoprotilátky pre autoimunitnú artritídu a namiesto toho zahŕňa dysregulované cytokíny súvisiace s inflammasom (najmä IL-1β a IL-18) a aktiváciu neutrofilov/makrofágov. Táto autoinflamačná patogenéza spája Stillovu chorobu viac so syndrómami periodickej horúčky ako s klasickou polyartikulárnou JIA. Na základe patofyziológie a klinických dôkazov pracovná skupina podporila preklasifikovanie sJIA na Stillovu chorobu – vyňatie z kategórie JIA – a zjednotenie detských a dospelých prípadov pod jeden názov a diagnostický rámec . Cieľom je zlepšiť rozpoznávanie a liečbu uznaním Stillovej choroby ako jedinečného systémového zápalového ochorenia, a nie podtypu artritídy .

Zmeny terminológie a klasifikácie

Podľa nového konsenzu je „Stillova choroba“ odporúčaným súhrnným termínom pre tento stav v akomkoľvek veku . Tento termín je poctou sirovi Georgeovi Stillovi (ktorý ako prvý opísal túto detskú chorobu v roku 1897) a zdôrazňuje kontinuitu medzi sJIA a AOSD. Medzinárodní odborníci sa zhodli na > 90 % v prospech prijatia jednotného názvu . V dôsledku toho sa sJIA už nepovažuje len za podskupinu JIA, ale za detskú formu Stillovej choroby, systémového autoinflamačného ochorenia . Tento posun v názvosloví podporuje Medzinárodná organizácia pre pediatrickú reumatológiu (PRINTO) a ďalšie skupiny navrhujúce nové klasifikačné kritériá. Najmä návrh klasifikácie PRINTO z roku 2019 navrhol, aby sa systémová JIA vyňala z kategórie JIA a preklasifikovala na autoinflamačné ochorenie na základe jej jedinečnej patobiológie . EULAR/PReS podobne zdôrazňujú, že budúce kritériá by mali byť zjednotené pre všetky vekové kategórie – potenciálne by sa mali použiť alebo prispôsobiť existujúce kritériá pre dospelých (napr. Yamaguchiho kritériá) pre všetkých pacientov . V skutočnosti boli široko používané Yamaguchiho kritériá pre AOSD (ktoré vyžadujú horúčku, vyrážku atď. a vylučujú infekcie/autoimunitné príčiny) validované u detí s vysokou citlivosťou . Dôležité je, že na rozdiel od starších kritérií ILAR JIA, Yamaguchiho kritériá nevyžadujú pre diagnózu prítomnosť artritídy, čo je v súlade so súčasným chápaním vzniku Stillovej choroby . Pracovná skupina výslovne odporúča, aby pretrvávajúca artritída už nebola povinná na klasifikáciu Stillovej choroby . Mnohé deti majú na začiatku horúčku a systémový zápal len s artralgiou; artritída sa môže vyvinúť o niekoľko týždňov alebo mesiacov neskôr . Trvanie na diagnóze artritídy teda môže spôsobiť škodlivé oneskorenie . Celkovo možno povedať, že medzinárodný konsenzus teraz klasifikuje Stillovu chorobu ako samostatnú jednotku (zahŕňajúcu sJIA/AOSD) v rámci spektra autoimunitných zápalových syndrómov, a nie ako podskupinu autoimunitnej artritídy . Cieľom tejto zmeny terminológie a klasifikácie je podporiť skoršie rozpoznanie, vhodné terapie a integrovaný výskum u detí a dospelých.

Patofyziológia: autoinflamačné ochorenie

Stillova choroba je charakterizovaná dysregulovanou vrodenou imunitnou odpoveďou s masívnym uvoľňovaním cytokínov. Na rozdiel od typickej reumatoidnej artritídy nie je adaptívna imunita (T/B bunky, autoprotilátky) primárnym faktorom. Namiesto toho hlavnú úlohu zohrávajú makrofágy a neutrofily, ktoré okrem iných mediátorov produkujú mimoriadne množstvo interleukínu-1 (IL-1), IL-6, IL-18 a kalgranulínov rodiny S100. Toto cytokínové prostredie vedie ku klinickému obrazu každodenných prudko stúpajúcich horúčok, vyrážok a systémového zápalu – v podstate k syndrómu chronickej autoinflamačnej horúčky. IL-1β a IL-18 sú následné reakcie aktivácie inflamazómu, čo poukazuje na vrodené imunitné komplexy v patogenéze ochorenia. Pozoruhodné je, že IL-18 je dramaticky zvýšený pri aktívnej Stillovej chorobe (často 10 – 100-násobne oproti normálu), čo je jedinečný znak, ktorý sa nepozoruje pri väčšine iných reumatických ochorení . IL-18 spolu s S100A8/A9 (kalprotektín) a S100A12 slúži ako biomarker aktivácie vrodenej imunity a koreluje s aktivitou ochorenia . Podobne feritín je zvyčajne veľmi vysoký (často tisíce ng/ml), čo odráža aktiváciu makrofágov; glykozylovaná frakcia feritínu < 20 % je charakteristická pre Stillovu chorobu u dospelých. Tieto biomarkery – feritín (najmä hyperferitinémia), proteíny S100 a IL-18 – preukázali porovnateľnú diagnostickú užitočnosť v kohortách detí a dospelých. V skutočnosti systematický prehľad identifikoval tieto tri biomarkery ako najspoľahlivejšie biomarkery Stillovej choroby vo všetkých vekových kategóriách. Genetické štúdie tiež podporujú spoločnú patogenézu: niektoré asociácie HLA a polymorfizmy cytokínových génov (napr. varianty ovplyvňujúce dráhy IL-1 alebo IL-6) sú spoločné pre sJIA a AOSD . Na rozdiel od iných foriem JIA nemá Stillova choroba žiadnu asociáciu s autoprotilátkami (reumatoidný faktor a ANA sú zvyčajne negatívne), čo posilňuje skutočnosť, že nejde o klasické autoimunitné ochorenie. Namiesto toho sa správa ako komplexný polygénny autoinflamačný syndróm riadený vrodenou imunitou . Časom sa u niektorých pacientov s chronickou artritídou môžu vyvinúť znaky adaptívnej imunity (napr. erózie kĺbov alebo dokonca ANA u menšiny), ale iniciačnou a hlavnou patológiou je vrodená imunitná „búrka“. Príkladom je najzávažnejšia komplikácia ochorenia, syndróm aktivácie makrofágov (MAS), ktorý je v podstate formou sekundárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy (HLH) spôsobenej nadmernou aktiváciou vrodeného imunitného systému. Pri Stillovej chorobe sa MAS vyskytuje až u 10 – 15 % pacientov, čo odráža sklon k nekontrolovaným cytokínovým kaskádam (IL-1, IL-18, IFN-γ), ak ochorenie nie je primerane kontrolované. Celkovo sa v súčasnosti chápe, že patofyziológia Stillovej choroby sa viac podobá na systémové autoinflamačné ochorenia ako na autoimunitnú artritídu, čo vysvetľuje jej dramatickú odpoveď na terapiu zameranú na cytokíny.

Klinické príznaky a aktualizované diagnostické kritériá

Klinicky sa Stillova choroba prejavuje charakteristickou konšteláciou systémových zápalových príznakov. Pracovná skupina EULAR/PReS navrhla operačné diagnostické kritériá na rozpoznanie Stillovej choroby vo všetkých vekových skupinách (deti a dospelí):

1. Kvantitatívna horúčka: Denné prudko stúpajúce horúčky ≥ 39 °C, ktoré pretrvávajú najmenej 7 dní . Horúčky často stúpajú raz alebo dvakrát za deň (zvyčajne neskoro popoludní alebo večer) s rýchlym poklesom medzi nimi.

2. Evanescentná vyrážka: Prechodná lososovo-ružová vyrážka, ktorá často sprevádza nárasty horúčky. Vyrážka zvyčajne zahŕňa trup a proximálne končatiny a môže byť prchavá (evanescentná), objavuje sa pri vysokej horúčke a mizne, keď sa teplota normalizuje. Klasicky je nepuritická a makulárna; v niektorých prípadoch sa môže objaviť urtikariálna alebo polymorfná vyrážka, ktorá stále zodpovedá Stillovej chorobe.

3. Artralgie/artritída: Časté je postihnutie pohybového aparátu, ktoré sa zvyčajne prejavuje ako artralgie alebo myalgie na začiatku ochorenia. Otvorená artritída sa môže vyvinúť neskôr (často niekoľko týždňov po ochorení), a hoci podporuje diagnózu, artritída sa nevyžaduje na začiatku ochorenia . Najmä u detí sa artritída môže objaviť až po období systémových príznakov (medián oneskorenia ~ 1 mesiac) . Pacientovi tak môže byť diagnostikovaná Stillova choroba na základe systémových príznakov ešte pred objavením sa artritídy, aby sa predišlo oneskoreniu v starostlivosti . (Iné podtypy JIA naopak vyžadujú na diagnostiku chronickú artritídu; to je kľúčová zmena v kritériách Stillovej choroby).

4. Výrazný zápal: Prítomné sú známky hyperzápalu s prevahou neutrofilov a vysoko zvýšenými reaktantmi akútnej fázy. Medzi bežné laboratórne nálezy patrí veľmi vysoký C-reaktívny proteín (CRP) a rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR), zvýšený feritín a často trombocytóza. Hladiny feritínu sú často výrazne zvýšené (napr. > 1 000 ng/ml) a stúpajúca hladina feritínu v kontexte pretrvávajúcej horúčky a cytopénie by mala viesť k vyhodnoteniu hroziacej MAS. Časté sú aj mierne zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov. Podľa definície sa musia vylúčiť iné príčiny, ako sú infekcie a malignity, pretože Stillova choroba je diagnóza vylúčenia.

Tieto kritériá sa zhodujú s klasickými opismi Stillovej choroby a sú v súlade s existujúcimi klasifikačnými rámcami (napr. Yamaguchiho kritériá pre AOSD a kritériá ILAR/PRINTO pre sJIA). Pozoruhodné je, že klasifikácia PRINTO pre sJIA z roku 2019 (Martini a kol.) už umožňovala diagnózu na základe horúčky a systémových znakov bez bezprostrednej artritídy, podobne ako kritériá pre dospelých . Nový konsenzus potvrdzuje tento prístup: na klasifikáciu Stillovej choroby už nie je potrebné vyžadovať 6 týždňov artritídy (podľa starších kritérií ILAR) . V praxi by mal mať lekár silné podozrenie na Stillovu chorobu u každého dieťaťa alebo dospelého s nevysvetliteľnými každodennými horúčkami trvajúcimi aspoň týždeň, typickou vyrážkou a zvýšenými zápalovými markermi (najmä ak je feritín alebo IL-18 veľmi vysoký) po vylúčení infekcií, malignity a iných zápalových ochorení . Tradičné kritériá Stillovej choroby dospelých (Yamaguchi alebo Fautrel) sa môžu použiť na deti a naopak, aby sa uľahčila diagnostika. Medzi podporné znaky, ktoré sa často vyskytujú pri Stillovej chorobe, patrí lymfadenopatia, hepatosplenomegália a serozitída (napr. perikarditída), ktoré boli súčasťou skorších kritérií a zostávajú bežné v ťažkých prípadoch. Ďalším vodítkom je neprítomnosť autoprotilátok: pacienti so Stillovou chorobou sú zvyčajne RF-negatívni a ANA-negatívni, čo pomáha odlíšiť ich od autoimunitných foriem juvenilnej alebo adultnej artritídy. Okrem toho extrémne vysoký sérový feritín alebo IL-18 môžu slúžiť ako užitočné pomocné markery poukazujúce na Stillovu chorobu.  Celkovo sa v aktualizovanom diagnostickom prístupe zdôrazňuje včasné rozpoznanie základného klinického syndrómu Stillovej choroby (horúčka, vyrážka, systémový zápal) ešte pred tým, ako sa prejaví chronická artritída, čo umožňuje rýchlu liečbu na predchádzanie komplikáciám.

Kľúčové biomarkery pri Stillovej chorobe

Stillova choroba ako autoinflamačný stav je spojená s charakteristickými profilmi biomarkerov, ktoré odrážajú aktiváciu vrodenej imunity:

Feritín v sére: Charakteristickým znakom je zvýšená hladina feritínu, ktorá často presahuje 1000 ng/ml a môže dosiahnuť veľmi vysoké hodnoty. Feritín > 684 ng/ml je jedným z kritérií v klasifikácii MAS a u Stilla koreluje s aktivitou ochorenia. Pozoruhodné je, že nízka frakcia glykozylovaného feritínu (< 20 %) sa často pozoruje pri Stillovej chorobe dospelých (Fautrelove kritériá) a môže sa vyskytovať aj pri sJIA. Hyperferitinémia (v nepomere k CRP) u febrilného pacienta vyvoláva podozrenie na Stillovu chorobu alebo MAS .

Proteíny S100: S100A8/A9 a S100A12 (kalgranulíny) sú výrazne zvýšené pri aktívnej Stillovej chorobe. Tieto molekulárne vzory asociované s poškodením (DAMPs) odvodené od neutrofilov sú citlivými markermi aktivácie vrodenej imunity. Hladiny S100A8/A9 (nazývané aj kalprotektín) korelujú s aktivitou sJIA a často stúpajú pred klinickým vzplanutím, čo z nich robí potenciálny prediktívny biomarker. Štúdie ukazujú, že proteíny S100 majú diagnostickú užitočnosť pri odlíšení Stillovej choroby od horúčky neznámeho pôvodu alebo iných príčin .

Interleukín-18: IL-18 je jedným z najviac zvýšených cytokínov pri Stillovej chorobe, pričom jeho hladiny ďaleko prevyšujú hladiny pri iných zápalových stavoch. Odráža aktiváciu makrofágového inflammasómu. Extrémne vysoká hladina IL-18 (niekedy > 10 000 pg/ml v sére) je pomerne špecifická pre sJIA/AOSD a bola navrhnutá ako diagnostický marker . Vysoký IL-18 tiež koreluje s rizikom MAS, keďže IL-18 ďalej podporuje aktiváciu NK a T-buniek. Väzbový proteín IL-18 (endogénny inhibítor) je u Stilla často nedostatočný, čo vedie k nadbytku voľného IL-18.

 IL-6: IL-6 je zvýšený pri aktívnej Stillovej chorobe a prispieva k horúčkam, vyrážke a reakcii akútnej fázy (IL-6 podporuje tvorbu CRP). Hladiny IL-6 sa zvyčajne normalizujú pri účinnej liečbe (napr. tocilizumab).

Iné cytokíny: IL-1β je lokálne zvýšený (napr. v tkanivách alebo aktivitu IL-1 možno odvodiť z expresie génov), aj keď nie vždy je vysoký v sére kvôli jeho krátkemu polčasu rozpadu. Interferón-γ môže byť zvýšený najmä počas MAS. CXCL9 (chemokín indukovateľný IFN-γ) je často vysoký pri MAS a môže pomôcť indikovať blížiacu sa MAS u pacientov so Stillovou chorobou.

Rutinné laboratórne vyšetrenia: Počet neutrofilov je vo väčšine prípadov vysoký (často >10-15k s % neutrofilov >80). Trombocyty sú zvyčajne zvýšené počas aktívneho ochorenia (reaktant akútnej fázy). Pečeňové enzýmy môžu byť mierne zvýšené. ESR/CRP sú zvyčajne veľmi vysoké. Ak sú tieto markery normálne, Stillova choroba je nepravdepodobná. Počas MAS môže paradoxne CRP klesnúť (pretože pečeň sa presúva na produkciu fibrinogénu a je preťažená), zatiaľ čo feritín prudko stúpa – tento nesúlad je dôležitým vodítkom pre začiatok MAS.

Absencia autoimunitných markerov: Ako už bolo spomenuté, RF a ANA sú zvyčajne negatívne. Ich prítomnosť by mala viesť k zváženiu alternatívnej alebo sprievodnej diagnózy.

Tieto biomarkery nie sú samy o sebe špecifické pre dané ochorenie, ale v kombinácii a v kontexte podporujú diagnostiku Stillovej choroby. Systematický prehľad potvrdil, že feritín, S100A8/A9 a IL-18 sú konzistentne najlepšími biomarkermi rozlišujúcimi Stillovu chorobu s podobnou diagnostickou účinnosťou u detí a dospelých. V budúcnosti je integrácia biomarkerov do klasifikačných/diagnostických kritérií oblasťou aktívneho výskumu (napríklad zahrnutie hraničných hodnôt feritínu alebo IL-18 na zlepšenie špecifickosti). V súčasnosti slúžia ako cenné nástroje pre klinických lekárov: napr. veľmi vysoká hodnota IL-18 alebo kalprotektínu u dieťaťa s horúčkou výrazne uprednostňuje sJIA pred infekciou a klesajúci feritín môže indikovať terapeutickú odpoveď.

Dôsledky autoinflamačnej paradigmy pre liečbu

Rozpoznanie Stillovej choroby ako autoinflamačného ochorenia poháňaného IL-1/IL-6 spôsobilo revolúciu v jej liečbe. Tradičné liečebné postupy ako metotrexát alebo inhibítory TNF (účinné pri iných typoch JIA) sú tu menej účinné. Namiesto toho sa ukázala dramatická účinnosť cielenej inhibície IL-1 a IL-6. Súčasné odporúčania pre liečbu prvej línie Stillovej choroby zdôrazňujú včasné použitie blokády IL-1 alebo IL-6:

Inhibítory interleukínu-1: blokáda IL-1 môže vyvolať rýchlu remisiu systémových symptómov. Anakinra (rekombinantný antagonista receptora IL-1) často vedie k odoznetiu a zlepšeniu vyrážky/artritídy v priebehu niekoľkých dní až týždňov pri sJIA/AOSD. Vysoké denné dávky anakinry sa bežne používajú u detí. Môžu sa použiť aj dlhodobejšie pôsobiace inhibítory IL-1, ako je kanakinumab (monoklonálna protilátka proti IL-1β) alebo rilonacept. Štúdie a klinické skúsenosti ukazujú, že inhibíciou IL-1 možno dosiahnuť klinicky neaktívne ochorenie u veľkej časti pacientov, najmä ak sa začne včas .

Inhibítory interleukínu-6: IL-6 spôsobuje intenzívne zápalové príznaky (horúčka, reaktanty akútnej fázy, anémia) Stillovej choroby. Tocilizumab (protilátka proti receptorom IL-6) je veľmi účinný pri systémových a artritických prejavoch sJIA a AOSD. Je schválený na liečbu sJIA v mnohých krajinách a preukázal rýchlu normalizáciu horúčky a CRP, ako aj zlepšenie artritídy. Blokáda IL-6 je rovnako platnou biologickou možnosťou prvej voľby, najmä u pacientov, ktorí nemusia tolerovať inhibítory IL-1 alebo majú čiastočné odpovede.

Chýbajú priame porovnania, ale inhibítory IL-1 a IL-6 vykazujú najvyššiu účinnosť pri Stillovej chorobe, oveľa vyššiu ako iné imunomodulátory. V systematickom prehľade terapií sa zistilo, že pravdepodobnosť dosiahnutia významného zlepšenia (ACR50) je pri inhibítoroch IL-1 alebo IL-6 6 až 8-krát vyššia ako pri placebe. Naopak, konvenčné DMARD, ako je metotrexát, alebo dokonca inhibítory TNF majú pri čistej Stillovej chorobe len okrajový prínos. Preto sa v moderných usmerneniach dôrazne odporúča začať podávať inhibítor IL-1 alebo IL-6 hneď po potvrdení diagnózy, a nie cyklicky podávať steroidy a metotrexát, ako sa to robilo v minulosti . Cieľom tohto skorého zavedenia biologík je rýchlo kontrolovať cytokínovú búrku a zabrániť komplikáciám (ako MAS alebo chronická artritída).

Glukokortikoidy (kortikosteroidy) sú pri liečbe Stillovej choroby dvojsečnou zbraňou. Na jednej strane sú vysoké dávky kortikosteroidov (napr. intravenózne pulzy metylprednizolónu alebo denný prednizón) veľmi účinné pri potláčaní hyperzápalu a pri akútnej MAS zachraňujú život. Väčšina pacientov s ťažkou sJIA/AOSD bude na začiatku dostávať steroidy. Na druhej strane dlhodobé užívanie steroidov spôsobuje významnú toxicitu (potlačenie rastu, osteoporóza, Cushingov syndróm atď.) a s príchodom inhibítorov IL-1/IL-6 je cieľom minimalizovať expozíciu steroidom. Odporúčania EULAR/PReS vyzývajú na rýchle zníženie užívania steroidov, keď začnú účinkovať biologické lieky . V ideálnom prípade by pacienti mali dosiahnuť klinicky neaktívne ochorenie pri liečbe inhibítorom IL-1/IL-6 a steroidy vysadiť do 3 – 6 mesiacov . Tento steroidmi šetriaci prístup je v súčasnosti štandardom a mnoho detí sa úspešne vyhlo dlhodobému podávaniu prednizónu včasným použitím anakinry alebo tocilizumabu.

Pri Stillovej chorobe sa podobne ako pri iných reumatických ochoreniach zdôrazňuje stratégia „liečba k cieľu“ (T2T). Konečným cieľom je úplná remisia bez liečby. Na dosiahnutie tohto cieľa sú definované priebežné ciele: pracovná skupina napríklad navrhuje, aby do 1 mesiaca liečby ustúpila horúčka a normalizovalo sa CRP a do 3 mesiacov by mal mať pacient klinicky neaktívne ochorenie s minimálnym množstvom steroidov alebo bez nich. Ak sa tieto ciele nedosiahnu, odporúča sa eskalácia alebo zmena liečby (napr. výmena IL-1 za inhibítor IL-6 alebo naopak, alebo pridanie iných látok). Keď má pacient udržiavanú remisiu (neaktívne ochorenie) aspoň 3-6 mesiacov na biologickej liečbe, usmernenia odporúčajú zvážiť aj zníženie biologickej liečby . V praxi sa mnohí pediatrickí reumatológovia pokúšajú o zníženie dávky anakinry alebo tocilizumabu po ~ 1 roku remisie, pričom pozorne sledujú, či nedochádza k vzplanutiam. Významná časť pacientov si nakoniec môže udržať remisiu bez liekov, najmä tí, ktorí sú liečení na začiatku ochorenia . Je to pozoruhodná zmena oproti minulým obdobiam, keď bola bežná dlhodobá závislosť od steroidov a chronická artritída.

Metotrexát môže pomôcť pri chronickej artritíde u Stilla, ale nemá dobrú kontrolu nad systémovými príznakmi (a jeho nástup je pomalý), takže nie je samostatným liekom prvej voľby. Cyklosporín je účinný pri MAS a používa sa pri sJIA s rekurentnou MAS alebo ako steroid šetriaca látka v refraktérnych prípadoch. Inhibítory TNF (ako etanercept) sa v minulosti skúšali pri sJIA, ale miera odpovede bola nízka v porovnaní s blokátormi IL-1/6. Inhibítory JAK (napr. baricitinib) sa objavujú ako potenciálne možnosti; môžu inhibovať signalizáciu viacerých cytokínov (vrátane IFN-γ, IL-6). Malé štúdie ukázali, že inhibítory JAK môžu pomôcť pri Stillovej chorobe, najmä pri refraktérnej artritíde, ale je potrebných viac dôkazov. IVIG sa používa anekdoticky, najmä pri MAS alebo ak je v diferenciáli Kawasakiho choroba, ale nie je to rutinná metóda. Talidomid a cyklofosfamid boli hlásené v refraktérnych prípadoch alebo v prípadoch s pľúcnymi komplikáciami, ale ich úloha nie je dobre definovaná. Nakoniec sa skúmajú experimentálne prístupy zamerané na IL-18 (napr. tadekinig alfa, proteín viažuci IL-18) alebo duálnu inhibíciu IL-1β/IL-18 (ako napr. duálna cytokínová pasca), aby sa riešilo pretrvávajúce zvýšenie týchto cytokínov.

V súčasnosti sa liečba Stillovej choroby sústreďuje na blokovanie IL-1 a IL-6, rýchlu kontrolu zápalu a prevenciu dlhodobého poškodenia. Táto zmena paradigmy, ktorá je možná vďaka rozpoznaniu Stillovej choroby ako autoinflamačnej choroby spôsobenej cytokínmi, výrazne zlepšila výsledky. Mnohí pacienti dosahujú remisiu a vyhýbajú sa vyčerpávajúcim chronickým chronickým priebehom, ktoré sa vyskytovali v minulosti.

Usmernenia pre manažment a konsenzuálne odporúčania

Medzinárodné usmernenia sa vyvíjali tak, aby odrážali tieto pokroky. Konsenzuálne usmernenia EULAR/PReS z roku 2023 (uverejnené v roku 2024) sú prvými jednotnými odporúčaniami pre Stillovu chorobu, ktoré sa vzťahujú na deti a dospelých. Uvádzajú 4 zastrešujúce zásady a 14 špecifických odporúčaní, ktoré sa týkajú diagnostiky, liečby a monitorovania. Medzi kľúčové body týchto usmernení patria:

– Zjednotená nomenklatúra: zdôrazňuje, že sJIA/AOSD je jedno ochorenie, preto by sa všetci pacienti mali označovať ako „Stillova choroba“ a podľa potreby by sa mal uvádzať vek začiatku ochorenia. To podporuje štandardizovaný prístup v rámci pediatrickej reumatológie a reumatológie dospelých.

– Rýchla diagnostika: Čakanie na chronickú artritídu alebo poškodenie sa neodporúča. Pracovná skupina poskytla vyššie opísané operačné kritériá na uľahčenie včasnej identifikácie. Odporúčajú tiež používať zavedené klasifikačné kritériá (ako Yamaguchi) flexibilným spôsobom pre obe vekové skupiny .

– Cieľová liečba: Liečba by mala byť založená na spoločnom rozhodovaní s pacientmi/rodinami, pričom cieľom je klinicky neaktívna choroba (CID) a nakoniec remisia bez liekov. Pravidelné hodnotenie aktivity choroby by malo byť vodidlom pre úpravu liečby. Pracovná skupina definuje CID ako žiadne aktívne kĺby, žiadnu horúčku alebo vyrážku, normalizované laboratórne výsledky atď. a remisiu ako udržanie CID ≥ 6 mesiacov. Navrhujú sa časové rámce (napr. zlepšenie o 1 mesiac, neaktívna liečba o 3-6 mesiacov), aby sa zabezpečilo, že pacient je na správnej ceste . Ak sa nedosiahnu cieľové hodnoty, zvážte radšej zmenu biologickej liečby alebo pridanie liečby, ako zotrvávanie na nevhodnom režime.

– Terapia prvej línie: Inhibítory IL-1 alebo IL-6 sa majú začať podávať čo najskôr po diagnostikovaní Stillovej choroby. Ide o silné odporúčanie (úroveň dôkazu 2b, úroveň zhody medzi odborníkmi ~ 96 %). Včasná biologická intervencia sa spája s vyššou mierou remisie. Konvenčné látky (metotrexát atď.) sú odsunuté do doplnkovej úlohy alebo miernejších prípadov.

– Používanie glukokortikoidov: Steroidy sú považované za účinné, ale so značnou toxicitou. V usmerneniach sa odporúča používať minimálnu účinnú dávku počas čo najkratšieho obdobia. Na zvládnutie závažných príznakov sa môže použiť krátka úvodná dávka prednizónu, ale cieľom je rýchle vysadenie (do 3 – 6 mesiacov), keď začnú účinkovať inhibítory IL-1/IL-6 . Je potrebné vyhnúť sa dlhodobej závislosti od steroidov.

– Monitorovanie a znižovanie: Po dosiahnutí remisie pri liečbe ju udržiavajte aspoň 3-6 mesiacov pred pokusom o zníženie dávky biologického lieku. Znižovanie dávky by malo byť postupné a dôkladne monitorované, pretože u niektorých pacientov môže pri vysadení biologík dôjsť k vzplanutiu. Pracovná skupina navrhuje, že ak je remisia trvalá, je pre mnohých realistickým cieľom vysadenie liekov – čo je v súlade s filozofiou liečby k cieľu, ktorou je konečná remisia bez liekov.

– Syndróm aktivácie makrofágov: Vzhľadom na život ohrozujúci charakter MAS venujú usmernenia osobitnú pozornosť jeho rýchlemu rozpoznaniu a liečbe. Lekári by si mali zachovať vysoký index podozrenia na MAS u každého pacienta so Stillovým syndrómom, u ktorého sa akútne zhorší stav s pretrvávajúcou horúčkou, zhoršujúcou sa hyperferitinémiou, cytopéniou, stúpajúcimi pečeňovými enzýmami, koagulopatiou alebo organomegáliou . Pri diagnostike môžu pomôcť klasifikačné kritériá MAS z roku 2016 (ktoré zahŕňajú feritín >684 ng/ml, počet trombocytov <181k, AST >48, triglyceridy >156 mg/dl, fibrinogén <250 mg/dl atď. u febrilného pacienta so sJIA). Po podozrení na MAS musí byť liečba agresívna a rýchla. Okrem toho by sa mala začať alebo zintenzívniť liečba anakinrou (inhibícia IL-1), pretože blokáda IL-1 preukázala účinnosť pri MAS . Mnohé režimy MAS zahŕňajú aj cyklosporín A, ktorý tlmí aktiváciu T-buniek/makrofágov a odporúča sa najmä v prípade nedostatočnej odpovede na samotné steroidy . V refraktérnych prípadoch alebo pri ťažkých detských MAS sa používa intravenózny imunoglobulín (IVIG) a etopozid (podľa protokolov HLH). Novšou možnosťou je neutralizácia interferónu-γ: monoklonálna protilátka emapalumab (schválená pre primárnu HLH) preukázala prínos pri refraktérnych MAS a v usmerneniach sa navrhuje ako súčasť počiatočnej liečby ťažkých MAS spolu so steroidmi a inhibíciou IL-1. Včasné rozpoznanie a prístup ku kombinovanej liečbe výrazne zlepšili výsledky MAS.

– Postihnutie pľúc: Pracovná skupina uznáva „nový problém“ ochorenia pľúc súvisiaceho so Stillovou chorobou u podskupiny pacientov . Zriedkavo sa u detí s dlhodobou alebo ťažkou sJIA vyvinulo chronické intersticiálne ochorenie pľúc alebo pľúcna alveolárna proteinóza, najmä v kontexte dlhodobého vysokého systémového zápalu. Keďže táto komplikácia môže byť zákerná, ale potenciálne smrteľná, odporúča sa aktívny skríning ochorenia pľúc . Klinickí lekári by mali u pacientov so Stillovým syndrómom sledovať príznaky, ako je digitálna paličkovitosť, chronický kašeľ, tachypnoe alebo hypoxia . U starších detí a dospelých sa môžu zvážiť základné a pravidelné testy pľúcnych funkcií (napr. DLCO), hoci u malých detí často nie sú uskutočniteľné . Usmernenia odporúčajú mať nízku hranicu pre CT hrudníka s vysokým rozlíšením, ak existujú akékoľvek klinické obavy z ochorenia pľúc . Včasné rádiografické zmeny (napr. opacity s prízemnou vrstvou skla) môžu byť podnetom na úpravu liečby. Zaujímavé je, že konsenzus nenašiel dôkaz, že inhibítory IL-1 alebo IL-6 spôsobujú problémy s pľúcami; prítomnosť „Stillových pľúc“ teda nie je kontraindikáciou pokračovania v užívaní blokátorov IL-1/IL-6 . Niektoré prípady pľúcneho ochorenia boli spojené s vysokými dávkami kortikosteroidov a nekontrolovaným ochorením, takže kontrola Stillovho ochorenia biologikami by mohla v skutočnosti zmierniť riziko. Ak je prítomné pľúcne ochorenie, pracovná skupina navrhuje konzultovať centrá so skúsenosťami so Stillovými pľúcnymi komplikáciami . Terapie, ako sú látky zamerané na T-bunky (napr. abatacept alebo iné imunosupresíva), boli empiricky použité pri ťažkom postihnutí pľúc, hoci zatiaľ nie je stanovená žiadna definitívna liečba. Prebiehajúci výskum skúma súvislosť medzi dráhou IL-18 a pľúcnou patológiou u Stillovej choroby.

– Odoslanie k špecialistom: Refraktérne alebo závažné prípady – najmä tie s opakovanými MAS alebo postihnutím pľúc – by mali byť spoločne riešené so špecializovanými centrami s odbornými znalosťami v oblasti Stillovej choroby . Môže byť potrebná multidisciplinárna starostlivosť (reumatológia, hematológia, pneumológia atď.).

Tieto odporúčania EULAR/PReS sú vo veľkej miere v súlade s inými usmerneniami na celom svete. V usmerneniach ACR (American College of Rheumatology) 2021 pre sJIA sa tiež uprednostňujú inhibítory IL-1 a IL-6 ako liečba prvej voľby (pred metotrexátom alebo inhibítormi TNF) a zdôrazňuje sa skoré znižovanie steroidov. Usmernenia ACR boli vypracované pred formálnou zmenou nomenklatúry, preto sa v nich hovorí o „sJIA“, ale v praxi ich liečebný algoritmus odráža prístup k Stillovej chorobe. Jedným z pozoruhodných doplnkov EULAR/PReS boli explicitné časové rámce liečby, ktoré ACR nešpecifikovala . Inak existuje široký medzinárodný konsenzus o liečbe. Obe usmernenia zdôrazňujú pozorné monitorovanie MAS, rýchle úpravy liečby a dôležitosť zapojenia rodiny/pacienta do rozhodovania.

V klinickej praxi má preklasifikovanie sJIA na Stillovu chorobu praktické dôsledky: detskí a dospelí reumatológovia teraz pristupujú k týmto pacientom s jednotnou perspektívou, čo uľahčuje plynulejší prechod starostlivosti z detstva do dospelosti. Výskumné protokoly a klinické štúdie môžu byť tiež navrhnuté tak, aby zahŕňali deti aj dospelých so Stillovou chorobou, čím sa zvýši počet dostupných dôkazov. Schvaľovanie liekov sa môže rozšíriť (napríklad liečba označená pre AOSD sa môže používať pri sJIA a naopak), keďže regulačné orgány ich teraz uznávajú ako rovnakú chorobnú jednotku.

Záver

Rozvíjajúci sa pohľad na systémovú JIA ako na Stillovu chorobu – prototypické autoinflamačné ochorenie – predstavuje zmenu paradigmy v reumatológii. Táto reklasifikácia je podporená spoľahlivými dôkazmi: sJIA a Stillova choroba dospelých majú nerozlíšiteľné klinické znaky, profily biomarkerov a patogenetické mechanizmy . Odstránením obmedzení starej definície podtypu JIA môžu lekári diagnostikovať Stillovu chorobu na základe jej jedinečného klinického syndrómu horúčky, vyrážky a zápalu bez toho, aby museli čakať, kým sa prejaví chronická artritída . Schválenie názvu „Stillova choroba“ medzinárodnými orgánmi (EULAR/PReS) symbolizuje túto zmenu . Vplyv na výsledky bol ohromujúci – mnohí pacienti dosiahli remisiu a úmrtnosť na komplikácie, ako je MAS, sa znížila vďaka skoršiemu zásahu. Prebiehajúci výskum ďalej objasňuje imunologické faktory (ako IL-18 a gény vrodenej imunity) a skúma nové spôsoby liečby (napr. inhibítory IL-18, inhibítory JAK) Stillovej choroby. S prehlbovaním našich poznatkov je nádejou vyliečiť toto ochorenie v jeho podstate presnou moduláciou autoinflamačných dráh. Zatiaľ je konsenzus jasný: systémová JIA/AOSD je Stillova choroba, jedna chorobná jednotka charakterizovaná autoinflamáciou, a malo by sa k nej pristupovať s jednotnými diagnostickými kritériami a modernými cytokínovo cielenými terapiami . Tento spresnený rámec zlepšuje starostlivosť o pacientov v celom vekovom spektre a je príkladom toho, ako sa prehodnotenie klasifikácie ochorenia môže priamo prejaviť v lepších klinických výsledkoch.

Odkazy: 

V uvedenom prehľade boli použité najnovšie recenzované zdroje a medzinárodné usmernenia vrátane konsenzuálneho EULAR/PReS roku 2023 vyhlásenia z o Stillovej chorobe, systematických prehľadov klinických údajov a údajov o biomarkeroch a aktuálnych dôkazov o účinnosti liečby, ako aj usmernení ACR z roku 2021 a ďalšej kľúčovej literatúry o sJIA/AOSD. Tieto odrážajú najaktuálnejšie poznatky o klasifikácii, patofyziológii a manažmente Stillovej choroby.