Kawasakiho nemoc, Kawasakiho nemoc se syndromem aktivace makrofágů

Kawasakiho nemoc je systémová vaskulitida postihující středně velké tepny, především u malých dětí do pěti let. Ve vyspělých zemích je hlavní příčinou získaných srdečních onemocnění u dětí, protože souvisí s dilatací koronárních tepen a aneuryzmatem. Nedávný pokrok v poznání vedl k aktualizaci doporučení pro diagnostiku a léčbu Kawasakiho choroby. Tento text upozorňuje na nejvýznamnější změny.

Nejrozšířenějšími diagnostickými kritérii Kawasakiho choroby jsou kritéria stanovená Americkou kardiologickou asociací (AHA). Kromě toho má Výbor pro výzkum japonského ministerstva zdravotnictví vlastní soubor kritérií.

Donedávna platila diagnostická kritéria pro klasickou formu onemocnění, která vyžadovala horečku trvající nejméně pět dní a nejméně čtyři z následujících pěti příznaků:

– Oboustranná spojivková injekce bez výtoku (obrázek 1)

– Změny na sliznici dutiny ústní (např. popraskané rty, malinový jazyk nebo zarudlý hltan) (obrázek 2).

– Změny na končetinách (včetně zarudnutí dlaní a chodidel, otoků rukou a nohou v akutní fázi a olupování kůže kolem nehtů po akutní fázi).

– Polymorfní vyrážka

-krční lymfadenopatie (s lymfatickými uzlinami o průměru nejméně 1,5 cm).

V diagnostických pokynech pro Kawasakiho nemoc z roku 2017 AHA uznala probíhající diskusi o minimální délce trvání horečky. Zavedla poznámku, že Kawasakiho nemoc lze diagnostikovat u pacientů s horečkou trvající alespoň čtyři dny, pokud se u nich zároveň projevují alespoň čtyři z pěti kardinálních příznaků. To bylo zdůrazněno zejména v případech, kdy bylo prokázáno zarudnutí nebo otok dlaní či chodidel nebo otok rukou a nohou.

V revidovaných pokynech pro diagnostiku a léčbu z roku 2024 je nyní horečka trvající nejméně čtyři dny povinným, nikoliv volitelným kritériem (tabulka 1). Dodatečné ustanovení však uvádí, že zkušení lékaři mohou diagnostikovat onemocnění dříve, již po třech dnech horečky.

Tabulka 1. Revidovaná diagnostická kritéria AHA pro klasickou Kawasakiho nemoc.

Horečka	Délka trvání 4 nebo více dní se 4 z 5 následujících příznaků:
1. Zánět spojivek	Oboustranná, bulbární spojivková injekce bez exsudátu
2. Lymfadenopatie	Cervikální, >1,5 cm, obvykle jednostranný
3. Vyrážka	Makulopapulózní, difuzní erytrodermie nebo multiformní erytém
4. Změny na rtech a ústní sliznici	Červené, popraskané rty, jahodový jazyk nebo difuzní erytém hltanu.
5. Změny na končetinách	Erytém nebo edém dlaní a chodidel v akutní fázi a periunguální olupování kůže v subakutní fázi.

Na rozdíl od kritérií stanovených AHA není přítomnost horečky po dobu nejméně čtyř dnů považována v japonských pokynech za povinné kritérium (tabulka 2). Jinými slovy, jedinci, kteří vykazují všech pět kardinálních příznaků, ale jsou afebrilní nebo mají horečku trvající méně než čtyři dny (1, 2 nebo 3 dny), mohou být na základě japonských kritérií stále diagnostikováni s Kawasakiho nemocí. Kromě toho lze podle těchto pokynů diagnostikovat Kawasakiho nemoc u pacientů se čtyřmi kardinálními příznaky, pokud echokardiografie nebo koronarografie odhalí koronární aneuryzma nebo dilataci.

Tabulka 2. Diagnostická kritéria Kawasakiho choroby stanovená Výborem pro výzkum japonského ministerstva zdravotnictví.

	Hlavní příznaky (alespoň 5 z následujících)
1. Horečka	Délka trvání 5 nebo více dní
2. Zánět spojivek	Bilaterální
3. Změny na ústní sliznici	Rozptýlená injekce, jahodový jazyk nebo popraskané rty
4. Vyrážka
5. Změny na končetinách	Zarudnutí a otok dlaní a chodidel; rekonvalescentní fáze: olupování kůže na konečcích prstů.
6. Akutní nesupurativní krční lymfadenopatie	Průměr větší než 1,5 cm

Obrázek 1 Bulbární injekce spojivky bez exsudátu šetřící limbus.

Obrázek 2 Červené rty a jahodový jazyk.

Mezi další klinické příznaky, které mohou být přítomny, ale nejsou zahrnuty v hlavních diagnostických kritériích, patří artritida, gastrointestinální postižení, podrážděnost, letargie, neurologické projevy, kašel a rýma. Kawasakiho nemoc by měla být rovněž zvažována v diferenciální diagnostice kojenců a dětí s horečkou trvající déle než sedm dní a nevysvětlitelnou aseptickou meningitidou.

V zemích, kde se rutinně podává vakcína Bacillus Calmette-Guérin (BCG), se přibližně u 50 % pacientů s Kawasakiho nemocí může v okolí místa očkování BCG vakcínou objevit indurbace, erytém nebo krusty (obrázek 3). Tyto nálezy mohou pomoci podpořit diagnózu, zejména u dětí mladších tří let. Indurace v okolí místa BCG vakcinace je charakteristickým klinickým rysem Kawasakiho nemoci, ačkoli není zahrnuta v pěti hlavních kritériích AHA ani japonských pokynů. I když pacienti vykazují čtyři nebo méně z pěti hlavních klinických kritérií, lékaři by si měli být vědomi, že reakce v místě BCG vakcinace může indikovat Kawasakiho nemoc.

Obrázek 3 Indurace a erytém v okolí místa BCG vakcinace.

10 až 15 % pacientů s echokardiograficky potvrzenou Kawasakiho chorobou nesplňuje standardní diagnostická kritéria. Tato podskupina pacientů je často klasifikována jako pacienti s „neúplnou“ nebo „atypickou“ Kawasakiho chorobou, zejména u kojenců a dětí starších pěti let. AHA stanovila pokyny, které mají pomoci při diagnostice neúplné Kawasakiho choroby, a tato kritéria se dodnes nezměnila.

Pacienti s inkompletní Kawasakiho chorobou musí splňovat všechna čtyři následující kritéria:

1. Horečka trvající pět dní nebo déle
2. Přítomnost alespoň dvou hlavních klinických příznaků Kawasakiho choroby
3. Hladina C-reaktivního proteinu (CRP) vyšší než 30 mg/l nebo rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) vyšší než 40 mm/h.
4. Nejméně tři další laboratorní kritéria, která zahrnují:
   • Anémie pro věk
   • Počet krevních destiček ≥ 450 × 10⁹/L po sedmém dni horečky
   • Hladina albuminu ≤30 g/l
   • Zvýšená alaninová transamináza
   • Počet leukocytů ≥15 × 10⁹/L
   • Leukocyty v moči ≥10 na silové pole
   • Pozitivní echokardiogram

U pacientů s horečkou trvající pět a více dní a dvěma nebo třemi hlavními příznaky Kawasakiho choroby se navíc doporučuje klinické a laboratorní sledování každý druhý den, pokud horečka přetrvává. Navíc, pokud je pozorováno periunguální šupinatění prstů na rukou a nohou, doporučuje se další ultrazvukové vyšetření srdce.

Syndrom Kawasakiho šoku a syndrom aktivace makrofágů

V roce 2009 byla identifikována odlišná a závažná forma Kawasakiho choroby známá jako Kawasakiho šokový syndrom (KSS). Tento nedostatečně rozpoznaný stav se vyskytuje odhadem u 5-7 % dětí s Kawasakiho chorobou a je charakterizován systolickou hypotenzí nebo klinickými příznaky špatné perfuze v důsledku kardiogenního a/nebo distribučního šoku. Projevuje se sníženou kapilární náplní s dysfunkcí levé komory nebo bez ní a/nebo relativním objemovým přetížením vyžadujícím podporu vazoaktivními léky.

Syndrom Kawasakiho šoku se častěji vyskytuje u žen, u pacientů s časným nástupem nebo neúplnou Kawasakiho nemocí a u pacientů s těžšími laboratorními abnormalitami. Mezi ně patří trombocytopenie, zvýšený C-reaktivní protein (CRP), hyponatrémie, zvýšené transaminázy, metabolická acidóza, známky konsumpční koagulopatie a hypoalbuminémie. Tato skupina pacientů často vykazuje rezistenci na léčbu intravenózním imunoglobulinem (IVIG) a často vyžaduje druhou dávku nebo další léčbu, jako jsou glukokortikoidy, infliximab nebo anakinra. Jsou také vystaveni vyššímu riziku postižení koronárních tepen, mitrální regurgitace a dlouhodobé dysfunkce myokardu. Včasné rozpoznání této komplikace a rychlé zahájení vhodné léčby jsou zásadní pro zajištění příznivého výsledku.

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je další závažnou, potenciálně život ohrožující komplikací revmatických onemocnění. Je charakterizován nadměrnou aktivací a proliferací T lymfocytů a makrofágů, což vede k hemofagocytární aktivitě a hyperzánětlivému stavu. Tento stav je spojen s cytopenií, jaterní dysfunkcí a koagulopatií připomínající diseminovanou intravaskulární koagulaci. Charakteristickým rysem je extrémní hyperferitinemie.

Výskyt MAS u Kawasakiho choroby se odhaduje na 1,1-1,9 %. V současné době neexistují žádná standardizovaná kritéria pro diagnostiku MAS u Kawasakiho choroby (tabulka 3). Nejčastěji používanými diagnostickými kritérii pro MAS jsou kritéria stanovená Ravellim a kol. u pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou (sJIA-MAS). Příležitostně se používají také kritéria HLH-2004. Přestože specifická kritéria pro MAS u Kawasakiho choroby chybí, někteří odborníci se domnívají, že kritéria sJIA-MAS z roku 2016 mohou být použitelnější vzhledem k jejich vyšší senzitivitě a specificitě ve srovnání s kritérii HLH-2004. Parametry zahrnuté v kritériích sJIA-MAS z roku 2016 lze navíc snadno měřit v krevních testech za relativně nízkou cenu a jsou široce dostupné, což je činí užitečnými pro screening MAS. Pozoruhodné je, že v kritériích sJIA-MAS z roku 2016 není zahrnuta splenomegalie, protože se u sJIA běžně vyskytuje.

Tabulka 3. Nejčastěji používaná kritéria pro diagnózu MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (kritéria 5/8)
Febrilní pacient se známou nebo suspektní sJIA je klasifikován jako MAS, pokud má:feritin > 684 ng/mla alespoň 2 ze 4 uvedených kritérií:	Horečka
Relativní pokles počtu krevních destiček < 180 x 109/l	Splenomegalie
Zvýšená hodnota AST > 50 U/L	Cytopenie u >2 buněčných linií
Hypertriglyceridémie > 1,8 mmol/l	Triglyceridy > 265 mg/dl nebo fibrinogen < 150 mg/dl
Hypofibrinogenemie < 3,6 g/l	Ferritin > 500 ng/ml
	Rozpustný receptor IL-2 > 2400 U/ml
	Hemofagocytóza v kostní dřeni, játrech nebo lymfatických uzlinách
	Snížená nebo chybějící aktivita NK buněk

Poddiagnostikování MAS u pacientů s Kawasakiho chorobou zůstává významným problémem. Odlišení MAS od těžkých forem Kawasakiho nemoci, jako jsou případy rezistentní na IVIG, může být obtížné, protože oba stavy mají společné rysy, jako je přetrvávající horečka, zvýšená hladina aminotransferáz, trombocytopenie, anémie a hyperferitinémie. Někteří vědci naznačují, že rezistentní formy Kawasakiho nemoci mohou představovat subklinickou MAS. Pozoruhodné je, že MAS se vyznačuje vyššími hladinami feritinu a triglyceridů, hlubší cytopenií a hemoragickými projevy ve srovnání s refrakterní Kawasakiho nemocí. To naznačuje, že rezistentní formy Kawasakiho choroby by mohly představovat časné stadium MAS.

Vzhledem k tomu, že MAS a refrakterní Kawasakiho nemoc mají podobný závažný fenotyp a že četné studie naznačují, že MAS by měla být zvažována u pacientů s Kawasakiho nemocí s vysokým rizikem rezistence na IVIG, doporučuje se rutinní laboratorní screening MAS u mladších dětí, mužů a u pacientů se zvýšenými markery zánětu.

Nové biomarkery, které mohou pomoci při diagnostice Kawasakiho choroby

Několik zánětlivých markerů, včetně rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR), C-reaktivního proteinu (CRP), počtu leukocytů a trombocytů, může pomoci při diagnostice Kawasakiho choroby, a to buď v kombinaci s klinickými příznaky, nebo samostatně. Tyto markery jsou však obecně nespecifické a mohou být zvýšené i u jiných stavů zahrnujících infekci, zánět nebo autoimunitu.

Předchozí studie ukázaly, že Kawasakiho nemoc je spojena se zvýšenou expresí různých prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 a interferonu gama. Rutinní měření těchto cytokinů však dosud nebylo zavedeno do klinické praxe. Natriuretický peptid typu B (BNP) a jeho neaktivní štěpný produkt, N-terminální prohormonální mozkový natriuretický peptid (NT-proBNP), jsou zkoumány jako potenciální biomarkery Kawasakiho choroby. Několik studií prokázalo, že NT-proBNP má vysokou senzitivitu a specificitu při odlišení Kawasakiho choroby od jiných horečnatých onemocnění. Nicméně rozdíly v hladinách NT-proBNP v závislosti na věku ztěžují stanovení definitivní hraniční hodnoty pro odlišení Kawasakiho choroby od jiných onemocnění.

MikroRNA (miRNA) jsou krátké nekódující molekuly RNA, které se podílejí na regulaci genové exprese. Mezi nimi byla miR-233 identifikována jako jedna z nejvíce exprimovaných v séru pacientů s Kawasakiho chorobou. Zatímco identifikace jediné miRNA může být nedostatečná, analýza kompletního profilu exprese miRNA může zlepšit schopnost odlišit Kawasakiho nemoc od jiných horečnatých onemocnění. V některých zemích se již používají panely miRNA, které pomáhají při diagnostice Kawasakiho choroby.

Vyšší exprese eozinofilů, která se může po léčbě IVIG dále zvyšovat, je u Kawasakiho choroby spojena s příznivou odpovědí na léčbu IVIG. To naznačuje potenciální ochrannou roli eozinofilů. Některé studie zdůraznily význam hladin eozinofilů pro odlišení Kawasakiho choroby od jiných horečnatých onemocnění, což naznačuje, že eozinofily by mohly být považovány za nezávislý faktor v budoucích diagnostických kritériích Kawasakiho choroby.

Inovace v léčbě Kawasakiho choroby

Léčba Kawasakiho choroby se řídí doporučeními Americké kardiologické asociace (AHA) a iniciativy SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). Doporučení AHA byla revidována v roce 2024, zatímco doporučení SHARE vznikla v roce 2019.

Změny v původních doporučeních pro léčbu

Klíčovou aktualizací v doporučeních AHA pro rok 2024 je zrušení rutinní počáteční léčby IVIG a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u všech pacientů. Místo toho by měli být pacienti před zahájením léčby rozděleni do dvou skupin podle rizika vzniku aneuryzmat koronárních tepen:

1. Pacienti se standardním rizikem
2. Vysoce rizikoví pacienti

Pacienti v kategorii vysokého rizika by měli dostat intenzivnější počáteční léčbu zahrnující další léky. Mezi pacienty s vysokým rizikem patří:

• Kojenci mladší šesti měsíců
• Pacienti se Z-skóre pravé koronární tepny nebo levé přední sestupné koronární tepny ≥ 2,5 na vstupním echokardiografickém vyšetření.
• Pacienti se Sonovým skórovacím systémem ≥ 3 (tabulka 4)

Tabulka 4 Sonův skórovací systém pro rozlišení pacientů s Kawasakiho nemocí, kteří mají standardní a vysoké riziko vzniku aneuryzmat koronárních tepen

Parametr	Počet bodů
Maximální Z-skóre při úvodním ultrazvukovém vyšetření srdce≥ 2	2
Věk pacienta při výskytu horečky <6 měsíců	1
Asijský původ	1
Počáteční CRP≥ 13 mg/dl	1

Výklad: 0-1 (nízké riziko), 2 (střední riziko), 3-5 (vysoké riziko). 

U pacientů se standardním rizikem AHA zachovává svá předchozí doporučení pro počáteční léčbu, zatímco pokyny SHARE nadále doporučují stejnou léčbu první linie pro všechny pacienty bez stratifikace rizika.

Léčba první linie zahrnuje:

• IVIG (2 g/kg, infuze po dobu 8-12 hodin)
• Kyselina acetylsalicylová (ASA)
  • Směrnice SHARE doporučují 30-50 mg/kg/den ve třech nebo čtyřech rozdělených dávkách.
  • Doporučení AHA povolují vyšší počáteční dávku (80-100 mg/kg/den), dokud se pacient nestane afebrilním, poté se dávka sníží na 3-5 mg/kg/den.

U vysoce rizikových pacientů se nyní kromě IVIG a ASA doporučuje ještě třetí lék:

• Systémové glukokortikoidy (prednisolon nebo methylprednisolon, 2 mg/kg)
• NEBO blokátor TNF-alfa (infliximab [jedna dávka] nebo etanercept [tři dávky]).

Tento přírůstek představuje nejvýznamnější inovaci v léčbě Kawasakiho choroby.

Léčba Kawasakiho choroby rezistentní na IVIG

U pacientů, kteří nereagují na úvodní dávku IVIG (tj. zůstávají febrilní 36 hodin po ukončení infuze IVIG), doporučení AHA z roku 2024 změnila priority léčby.

Hlavní aktualizace:

• Druhá dávka IVIG se již nepreferuje. Místo toho by se měly zvážit alternativní možnosti, včetně:
  • Systémové glukokortikoidy
  • Blokátory TNF-alfa (infliximab nebo etanercept)
  • Inhibitor interleukinu-1 (anakinra)
  • Cyklosporin
  • Cyklofosfamid (pouze u obřích aneuryzmat)
• Doporučení SHARE povolují druhou dávku IVIG podle uvážení lékaře, ale upřednostňují jinou imunosupresivní léčbu, pokud zánět přetrvává navzdory IVIG, glukokortikoidům a ASA.

Léčba syndromu Kawasakiho šoku

Revidovaná doporučení AHA zahrnují také doporučení pro Kawasakiho šokový syndrom vzhledem k vysokému riziku rezistence na IVIG a abnormalit koronárních tepen.

• Pacienti se syndromem Kawasakiho šoku by měli od počátku dostávat intenzifikovanou léčbu, která zahrnuje:
  • IVIG
  • ASA
  • další lék (buď systémový glukokortikoid, nebo blokátor TNF-alfa).

Léčba aneuryzmat koronárních tepen

AHA poskytuje specifická doporučení pro pacienty s aneuryzmaty koronárních tepen:

• Středně velká aneuryzmata (Z-skóre >5, ale <10): Zvažte přidání klopidogrelu k nízké dávce ASA.
• Velká aneuryzmata (Z-skóre ≥ 10 nebo vnitřní průměr ≥ 8 mm):
  • Zavedení antikoagulační léčby kromě ASA a klopidogrelu.
  • Novější přímá perorální antikoagulancia (DOAC) mohou být bezpečnější alternativou warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu.
• Všichni pacienti s aneuryzmatem by měli dostávat další protizánětlivou léčbu.

Management MAS u Kawasakiho choroby

Cílem léčby MAS je rychle potlačit systémový zánět a zabránit poškození orgánů. MAS je spojena s trombocytopenií, která může zvyšovat riziko vzniku aneuryzmat koronárních tepen. Neexistují však žádné formální pokyny pro léčbu MAS u Kawasakiho nemoci.

Současné strategie léčby zahrnují:

• Vysoké dávky glukokortikoidů (30 mg/kg/den po dobu tří dnů, poté snížení na 2 mg/kg/den)
• Při nedostatečné odpovědi na glukokortikoidy
  • Parenterální cyklosporin A (zmírňuje příznaky během 12-24 hodin)
  • inhibitor IL-1 (anakinra), který je účinný při léčbě MAS a systémové juvenilní idiopatické artritidy (sJIA).

Existují obavy z nadměrné léčby silnými imunosupresivy, protože MAS u Kawasakiho nemoci často dobře reaguje na imunomodulační léčbu, aniž by vyžadovala cytotoxické látky, které mohou způsobit jaterní a renální komplikace. Zprávy naznačují, že blokáda IL-1 pomocí anakinry byla účinná při léčbě refrakterní Kawasakiho nemoci komplikované MAS, přičemž mnoho pacientů dosáhlo pozitivních výsledků při použití imunomodulátorů namísto intenzivní chemoterapie.

Shrnutí klíčových aktualizací:

1. Stratifikace rizika před zahájením léčby (pacienti se standardním rizikem vs. pacienti s vysokým rizikem).
2. U pacientů rezistentních na IVIG se již nepreferuje druhá dávka IVIG.
3. U pacientů s vysokým rizikem by počáteční léčba měla zahrnovat třetí lék (glukokortikoid nebo blokátor TNF-alfa).
4. KSS by měl být okamžitě léčen intenzifikovanou terapií.
5. Nová doporučení pro léčbu koronárních aneuryzmat (klopidogrel, antikoagulace, DOACs).
6. Při léčbě MAS se upřednostňují vysoké dávky glukokortikoidů, cyklosporinu a inhibitorů IL-1, přičemž je třeba se vyhnout nadměrné léčbě.

Odkazy:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.