Když se zánět zvrhne: rozpoznávání a léčba MAS u pediatrických pacientů na lůžku

Definice a patofyziologie

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je závažný zánětlivý stav, který je důsledkem nekontrolované aktivace imunitních buněk, především T-lymfocytů a makrofágů, což vyvolává „cytokinovou bouři“. Je uznáván jako součást spektra sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH). U MAS vede porucha regulačních mechanismů imunitního systému k výraznému uvolňování cytokinů (jako jsou interferon-γ, interleukin-1β, IL-6, IL-18 a TNF-α), které se projevují trvalou horečkou, systémovým zánětem a multiorgánovou dysfunkcí. Histologicky je MAS spojena s hemofagocytózou (kdy makrofágy pohlcují krevní buňky); tento nález však není pro MAS citlivý ani specifický, protože v časných stadiích MAS může chybět a může se vyskytovat i u jiných závažných zánětlivých stavů, které s MAS nesouvisejí.

K základním spouštěcím faktorům MAS patří závažné infekce, malignity nebo revmatická onemocnění, která vedou k dysregulaci imunitního systému. V pediatrii je nejčastějším přidruženým onemocněním systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA). Přesto může MAS komplikovat také systémový lupus erythematodes (SLE), Kawasakiho nemoc, juvenilní dermatomyozitida a další autoimunitní nebo autoinflamatorní onemocnění. Praktickým rámcem je „prahový model“, který předpokládá, že MAS vzniká, když se spojí tři faktory – genetická predispozice, základní zánětlivé onemocnění a precipitující spouštěč (často infekce) – a překročí práh hyperzánětu. Pozoruhodné je, že primární (familiární) HLH a MAS se geneticky překrývají; například přibližně 40 % dětí s sJIA, u nichž se MAS vyvine, má heterozygotní mutace ve známých genech pro HLH, což naznačuje částečnou genetickou náchylnost. MAS v podstatě představuje imunologickou katastrofu, při níž narušená cytotoxická funkce CD8^+ T buněk/NK buněk (jak je pozorováno u familiární HLH) vede k přetrvávající imunitní aktivaci a nadměrnému uvolňování cytokinů, což vyvolává zánět a poškození tkání.

Klinicky se MAS projevuje jako hyperzánětlivý šokový stav. U dětí obvykle přetrvávají vysoké horečky, často spolu s hepatosplenomegalií, lymfadenopatií a rychlou progresí do multiorgánové dysfunkce, pokud nejsou léčeny. Klasická „triáda MAS“ zahrnuje trvalé horečky, cytopenii a splenomegalii. Zánět je tak závažný, že může vyústit v diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), poškození jater a dysfunkci centrálního nervového systému (CNS), jako je encefalopatie nebo záchvaty v důsledku zánětlivého poškození. MAS představuje jednu z nejnaléhavějších dětských revmatologických naléhavých situací; pokud není rychle rozpoznána a zvládnuta, je hlášena úmrtnost mezi 8 a 22 %. Včasná diagnóza a intervence jsou tedy nezbytné k zastavení hyperzánětlivé reakce a odvrácení nevratného selhání orgánového poškození.

Vztah k HLH (hemofagocytární lymfohistiocytóze)

MAS je nejlépe považována za podtyp sekundární HLH, která sdílí značnou část patofyziologie a klinických charakteristik. HLH je zastřešující termín pro syndromy charakterizované závažnou imunitní aktivací, ať už primární, nebo sekundární. Primární HLH, často označovaná jako familiární HLH, je genetické onemocnění, které se typicky projevuje v dětství a je důsledkem bialelických mutací v genech, které ovlivňují cytolytickou dráhu zprostředkovanou perforinem, jako jsou PRF1 a UNC13D. Tyto mutace brání cytotoxickým T-lymfocytům a NK-lymfocytům eliminovat cílové buňky, což vede k nadměrné aktivaci makrofágů a uvolňování cytokinů. Naopak sekundární HLH, známá jako získaná HLH, se může projevit v jakémkoli věku a obvykle vzniká jako následek jiného onemocnění, především závažných infekcí (jako je EBV nebo jiná virová onemocnění), nádorových onemocnění (zejména lymfomů) nebo autoimunitních onemocnění. MAS se konkrétně týká sekundární HLH v kontextu revmatických onemocnění, jako je systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) nebo lupus. Proto revmatologové používají termín MAS k popisu HLH, která vzniká jako komplikace autoimunitních nebo autoinflamatorních onemocnění.

Ačkoli se příčiny mohou lišit, klinický obraz MAS se velmi podobá jiným typům HLH. V důsledku imunitní dysregulace jsou oba stavy charakterizovány přetrvávajícími vysokými horečkami, cytopenií, cytopenií, organomegalií, koagulopatií a vysoce zvýšenou hladinou feritinu. Praktickým způsobem jejich rozlišení je kontext. Například u kojence s bialelickou mutací PRF1 je diagnostikována familiární HLH, zatímco desetiletý chlapec se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou (sJIA), u kterého se rozvinou příznaky HLH, je klasifikován jako „MAS“. Primární HLH se navíc obvykle projevuje akutně v raném dětství.

Naproti tomu MAS je častější u pacientů se známými zánětlivými onemocněními a někdy může souviset se vzplanutím nebo vnějším spouštěčem (např. novou infekcí). Navíc v klinických podmínkách intenzivisté a hematologové často označují jakýkoli získaný případ jako „HLH“, zatímco revmatologové dávají přednost termínu „MAS“ pro podobné cytokinové bouře u dětí s revmatologickými onemocněními. Nicméně pokud jde o klinický management, MAS a sekundární HLH lze léčit podobně, se zaměřením na zmírnění hyperzánětu a řešení základní příčiny onemocnění.

Je důležité si uvědomit, že MAS není jedinou příčinou sekundární HLH u dětí. U hospitalizovaných dětských pacientů může HLH vzniknout také v důsledku závažných infekcí, často označovaných jako hemofagocytární syndrom spojený s infekcí (IAHS), nebo v důsledku malignit, označovaných jako HLH spojená s malignitou. Ukázkovým příkladem je HLH způsobená EBV, která se může projevit u dříve zdravého dítěte, které prodělalo těžkou virovou infekci. MAS lze považovat za revmatologický extrém sekundárního spektra HLH, který sdílí stejné závažné imunitní dysfunkce jako HLH spojená s infekcí nebo malignitou, ale vyskytuje se uprostřed chronického zánětu (např. u Stillovy choroby nebo lupusu). Vzhledem k tomuto překrývání se diagnostická kritéria a léčebné protokoly pro HLH, které byly původně vyvinuty pro primární HLH, často používají i pro případy MAS, i když s určitými specifickými úpravami. Udržování vysoké úrovně podezření a včasné přijetí opatření je zásadní, ať už se jedná o „MAS“ nebo „HLH“, protože oba stavy mohou rychle přerůst ve fatální multiorgánové selhání.

Kdy uvažovat o MAS?

MAS se často projevuje podobně jako jiná závažná onemocnění, což vyžaduje, aby lékaři zůstali ostražití vůči jejím indikátorům v různých situacích. Poskytovatelé zdravotní péče by si za těchto okolností měli dávat pozor zejména na MAS/HLH u hospitalizovaných dětí:

Rozpoznané revmatické onemocnění s náhlým zhoršením: U každého dítěte s existujícím autoimunitním nebo autoinflamatorním onemocněním (jako je sJIA, SLE nebo Kawasakiho nemoc), u kterého se navzdory vhodné léčbě projeví nevysvětlitelné zhoršení, by měla být posouzena MAS. Například u dítěte se sJIA, které se při léčbě léky zlepšovalo, ale následně se u něj objeví vysoké horečky, klesající krevní obraz a jaterní problémy, je větší pravděpodobnost, že se jedná o MAS, než jen o typické vzplanutí nemoci. Většina případů MAS u dětí vzniká při zhoršení nebo vzplanutí základního revmatologického onemocnění, které je často vyvoláno doprovodnou infekcí nebo změnou léčby. Kliničtí lékaři používají termín „okultní MAS“ pro označení rozvíjející se MAS, která ještě nesplnila všechna diagnostická kritéria; tento pojem upozorňuje na riziko, že se MAS vyvine nepozorovaně a bude mylně považována za pouhé „špatné vzplanutí“ nebo infekci, pokud nebudeme pozorní. Například téměř 30 % vzplanutí sJIA může znamenat okultní MAS a přibližně 7 % případů Kawasakiho nemoci rezistentní na IVIG může přejít do zjevné MAS, pokud není rozpoznána. Klíčový závěr: Pokud má revmatologický pacient v nemocnici trvající horečku, cytopenii nebo orgánovou dysfunkci, která není úměrná jeho typické aktivitě onemocnění, zvažte MAS, i když ještě nesplňuje všechna kritéria diagnostických požadavků.

Perzistující neustupující horečka s cytopenií a orgánovou dysfunkcí (obraz podobný sepsi): MAS by měla být zvážena v diferenciální diagnóze u každého dítěte s nevysvětlitelnou přetrvávající horečkou, pancytopenií, zvýšenými zánětlivými markery a známkami orgánového selhání (jako je koagulopatie, hepatitida a neurologické změny), i když neexistuje žádná předchozí diagnóza. Klinicky může MAS zpočátku připomínat těžkou sepsi nebo septický šok kvůli přítomnosti horečky, šoku a diseminované intravaskulární koagulaci (DIC). Nicméně příznaky, jako je mimořádně vysoká hladina feritinu, klesající sedimentace erytrocytů (ESR) (v důsledku spotřeby fibrinogenu) a nepřítomnost fokálního bakteriálního zdroje, by měly vyvolat podezření na hyperzánětlivý syndrom. Důležité je, že MAS se může vyskytnout u kriticky nemocných dětí s infekcemi jako komplikace sepse. Studie na pediatrických jednotkách intenzivní péče naznačují, že podskupina dětí s „hyperferritinemickou sepsí“ (sepse s hladinou feritinu vyšší než 500 ng/ml) splňuje kritéria pro HLH/MAS; jedna analýza zjistila, že MAS se vyvinul u 21 % dětí s hyperferritinemickou sepsí ve srovnání se 4 % dětí bez vysoké hladiny feritinu. Tyto děti často vykazují vzorec hepatobiliární dysfunkce a koagulopatie a mohou  prospěch z imunomodulační léčby spolu s antimikrobiální léčbou. Z praktického hlediska, pokud se předpokládaný septický pacient nezlepšuje při standardní léčbě a vykazuje znaky, jako jsou hladiny feritinu vyšší než 2-3000 ng/ml, cytopenie a DIC, je vhodné rozšířit diagnostické vyšetření o HLH/MAS a zvážit zahájení léčby hyperzánětu (např. steroidy nebo anakinrou) a zároveň pokračovat v léčbě infekce.

Nově vzniklé hyperzánětlivé onemocnění (diferenciál FUO nebo MIS-C): Občas je MAS/HLH počáteční prezentací základního revmatologického nebo genetického onemocnění. Například dospívající s dříve nediagnostikovaným lupusem se může dostavit na oddělení urgentního příjmu v plné MAS s horečkou, koagulopatií, encefalopatií a vysokým feritinem – teprve po vyšetření je diagnostikován SLE (s MAS jako prezentujícím projevem). Podobně bylo u některých dětí s nově vzniklou sJIA zaznamenáno, že se u nich MAS objevuje velmi brzy v průběhu onemocnění (dokonce i při prezentaci). MAS by tedy měla být zahrnuta do diferenciální diagnózy horečky neznámého původu s cytopenií a vysokými zánětlivými markery. Dalším kontextem je MIS-C (multisystémový zánětlivý syndrom u dětí) spojený s COVID-19, který má s MAS/HLH společné klinické překrývání (např. horečka, hyperferitinémie, orgánové poškození). MIS-C je odlišný, ale odborníci upozorňují na diagnostické překrývání a zdůrazňují ostražitost. U pacientů s MIS-C s výjimečně vysokou feritinizací nebo přetrvávající horečkou se může projevit hyperzánět podobný MAS. U každého dítěte s hyperzánětlivým nálezem (horečka, zvýšený CRP/feritin, postižení více orgánů) – ať už je označeno jako MIS-C, těžká EBV infekce nebo „neřešená sepse“ – by měli kliničtí lékaři zvážit MAS, zejména pokud standardní terapie nepřináší zlepšení výsledků.

Souhrnně lze říci, že MAS/HLH je třeba zvážit u každého dětského pacienta s přetrvávající nevysvětlitelnou horečkou, cytopenií (zejména klesajícím počtem krevních destiček), hypotenzí nebo šokem doprovázeným zvýšenou hladinou zánětlivých markerů, zvýšenou hladinou jaterních enzymů, koagulopatií/DIC a extrémně vysokou hladinou feritinu. Tyto varovné signály se často objeví dříve, než je MAS plně rozpoznána. Vzhledem k tomu, že časná MAS může být nenápadná, doporučuje se rutinní laboratorní sledování (krevní obraz, jaterní funkce, fibrinogen, feritin) ve vysoce rizikových scénářích, jako je pacient na jednotce intenzivní péče s dlouhotrvající horečkou nebo známým vzplanutím revmatického onemocnění. Doporučuje se zapojit odborníky na revmatologii/hematologii, jakmile je podezření na MAS, i když nejsou splněna všechna kritéria; v závažných případech může být nutné zahájit léčbu ještě před diagnostickým potvrzením, aby se zabránilo zhoršení stavu. 

Příklady pacientů: 

Případ 1: MAS u dítěte se systémovou JIA. Devítiletý chlapec se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou byl přijat s dvoutýdenní anamnézou každodenních horeček, prchavé vyrážky a artritidy. Byla mu nasazena vysoká dávka naproxenu a nízká dávka kortikosteroidů pro předpokládanou sJIA. Pátý den hospitalizace se u něj i přes počáteční zlepšení objevily recidivující horečky do 40 °C, letargie a nové modřiny na kůži. Laboratorní vyšetření nyní ukazuje počet krevních destiček 90×10^9/l (pokles z 300×10^9/l před týdnem), AST 150 U/l (zvýšený z téměř normálního), feritin 12 000 ng/ml (výrazně zvýšený z 800 ng/ml při přijetí) a fibrinogen 1,2 g/l (pokles ze 4 g/l). Dále se u něj zvyšuje hladina D-dimerů a objevuje se hypotenze s tachykardií. Krevní kultury zůstávají negativní a není zjištěn žádný infekční zdroj. Vzhledem ke kombinaci přetrvávající horečky, nové cytopenie, koagulopatie a hyperferitinemie ošetřující tým rozpoznává, že se jedná o syndrom aktivace makrofágů komplikující sJIA. Je přeložen na jednotku intenzivní péče k léčbě. Okamžitě je zahájena léčba intravenózní pulzní terapií metylprednisolonem a cyklosporinem, přičemž se pokračuje v podávání širokospektrých antibiotik, dokud není definitivně vyloučena infekce. Během následujících 48 hodin se křivka horečky vyrovná a jeho hemodynamika se zlepší. Do týdne má jeho feritin a jaterní enzymy klesající tendenci a krevní obraz se obnovuje. Tento případ ilustruje klasickou prezentaci MAS u sJIA – akutní zhoršení během vzplanutí onemocnění s dramatickými změnami v laboratořích (zejména feritinu a trombocytů) a rychlou reakcí na imunosupresivní léčbu po jejím zahájení.

Případ 2: MAS při vzplanutí lupusu vyvolaném infekcí. Patnáctiletá dívka se systémovým lupus erythematodes (pSLE) na mírné imunosupresivní léčbě (mykofenolát a nízké dávky steroidů) je přijata s horečkou, vyrážkou a akutní artritidou, což vyvolává obavy ze vzplanutí lupusu versus infekce. Je u ní diagnostikována chřipková infekce typu B a je zahájena léčba antivirotiky a zvýšenou dávkou steroidů. Během několika následujících dnů se však její příznaky zhoršují: přetrvávají vysoké horečky, silné bolesti hlavy a zmatenost spolu s novým slizničním krvácením (výtokem z dásní). Laboratorní testy ukazují zhoršující se pancytopenii (WBC 1,5×10^9/l, hemoglobin 8 g/dl, trombocyty 50×10^9/l), ALT/AST kolem 200-300 U/l, triglyceridy 300 mg/dl a feritin 8 500 ng/ml. Její aPTT je prodloužený a fibrinogen klesl na 1,0 g/l. Vzhledem ke kombinaci vzplanutí lupusu a infekce je vysloveno podezření na cytokinovou bouři. Aspirace kostní dřeně potvrdí hemofagocytózu. Je přeložena na jednotku intenzivní péče k pečlivému sledování, kde jsou podávány vysoké dávky glukokortikoidů a intravenózní imunoglobulin. Vzhledem k progredujícím příznakům CNS (ospalost, nezřetelná řeč), které naznačují možnou encefalopatii související s MAS, tým přidává cyklofosfamid (pro kontrolu vzplanutí lupusu) a anakinru (antagonista receptoru IL-1) ke zvládnutí hyperzánětu. Během následujícího týdne se stav pacientky stabilizuje: horečky ustupují a její duševní stav se zlepšuje, protože klesá hladina feritinu a cytokinů. Po třech týdnech je pacientka propuštěna na zkracující se léčbu steroidy. Tento případ poukazuje na to, že MAS může komplikovat revmatologická onemocnění, jako je lupus, zejména za přítomnosti infekce, a zdůrazňuje nutnost agresivní imunoterapie vedle standardní léčby lupusu, pokud se MAS objeví.

Tyto případy slouží jako ilustrace, protože léčba jednotlivých pacientů se může lišit. Klíčové rysy zahrnují kontext známého vzplanutí nemoci nebo infekce, rychlé laboratorní změny (cytopenie, vysoký feritin, nízký fibrinogen) a nutnost okamžité imunosupresivní léčby).

Diagnostické nástroje a klasifikační kritéria

Diagnostika MAS vyžaduje integraci klinického úsudku se zavedenými kritérii a skórovacími systémy. Žádný test není patognomonický, ale existuje několik diagnostických rámců, které pomáhají identifikovat MAS/HLH u dětí:

Diagnostická kritéria HLH-2004: Kritéria HLH-2004 byla původně vyvinuta Histiocytární společností pro primární HLH a jsou široce používána pro sekundární HLH a MAS. Pro stanovení diagnózy je třeba splnit 5 z 8 kritérií: (1) horečka ≥38,5 °C; (2) splenomegalie; (3) cytopenie postihující ≥2 ze 3 linií (hemoglobin <90 g/l, trombocyty <100×10^9/l, neutrofily <1,0×10^9/l); (4) hypertriglyceridémie (TG ≥265 mg/dl) a/nebo hypofibrinogenémie (fibrinogen ≤1.5 g/l); (5) hemofagocytóza v biopsii kostní dřeně, sleziny nebo lymfatických uzlin; (6) nízká nebo chybějící aktivita NK buněk; (7) feritin ≥500 ng/ml; (8) zvýšený solubilní IL-2 receptor (sCD25) ≥2400 U/ml. Tato kritéria jsou specifická, ale mohou být málo citlivá pro MAS. Například u pacientů s MAS se často vyskytuje vysoký počet trombocytů na počátku onemocnění (zejména pokud přicházejí ze stavu zánětu, jako je aktivní sJIA) a nemusí se u nich ještě projevovat hemofagocytóza, což by mohlo zpočátku bránit splnění 5 z 8 kritérií. Přísné uplatňování kritérií HLH-2004 může u MAS oddálit diagnózu až do doby, kdy syndrom progreduje. Přesto tato kritéria zůstávají základním kamenem pro rozpoznání HLH/MAS a zajištění toho, aby byly zváženy i další možné diagnózy. V praxi jsou kritéria HLH-2004 nejpřínosnější, když se u dítěte objeví jasný hyperzánětlivý obraz, který je podnětem ke zvážení, zda dosahuje hranice pro zahájení plné léčby zaměřené na HLH.

Klasifikační kritéria MAS 2016 (pro sJIA): Vzhledem k tomu, že HLH-2004 nebyl určen pro pacienty s revmatickými chorobami, dětští revmatologové vypracovali soubor klasifikačních kritérií speciálně pro MAS komplikující sJIA. U dítěte se známou sJIA nebo s podezřením na ni se MAS považuje za přítomnou, pokud pacient vykazuje přetrvávající horečku a hladinu feritinu >684 ng/ml spolu s nejméně 2 z následujících čtyř kritérií: 

1. Počet krevních destiček ≤ 181 × 10^9/l (trombocytopenie).

2. AST > 48 U/l (zvýšený jaterní enzym).

3. Triglyceridy > 156 mg/dl.

4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dl (hypofibrinogenemie).

Tyto mezní hodnoty byly odvozeny z pediatrických údajů, aby bylo možné odlišit MAS od aktivního vzplanutí sJIA. Záměrně vylučují testy, jako je funkce NK nebo sCD25, a zaměřují se na snadno dostupné laboratoře. Kritéria z roku 2016 se ve validačních kohortách ukázala jako vysoce specifická (~95-99 %) a středně citlivá (~73-85 %). Umožňují diagnostikovat MAS v reálném čase na odděleních, protože se opírají o standardní laboratoře (CBC, feritin, LFT, lipidy, fibrinogen). Je důležité si uvědomit, že pokud pacient již užívá blokátory cytokinů (inhibitory IL-1 nebo IL-6 u sJIA), typická horečka nebo laboratorní vzorce mohou být otupeny, což znamená, že MAS se může vyskytnout bez horečky nebo s méně nápadnými laboratorními změnami. Ačkoli jsou tedy tato kritéria užitečným vodítkem, kliničtí lékaři by přesto měli jednat při jakémkoli silném podezření na MAS (i když nejsou splněny všechny prahové hodnoty) – zejména proto, že prodlení by mohlo být fatální. Kromě toho je zásadní si uvědomit, že kritéria MAS z roku 2016 jsou formálně ověřena pouze pro sJIA (a potažmo AOSD u dospělých), nikoli pro MAS u jiných onemocnění. Jiná revmatická onemocnění mohou vyžadovat jiné prahové hodnoty; byla například navržena předběžná diagnostická kritéria pro MAS u SLE (zahrnující znaky, jako je postižení CNS a vyšší LDH atd.), protože lupus MAS může mít jemné odlišnosti. Obecně však platí, že každé dítě s autoimunitním onemocněním, které ztělesňuje ducha kritérií MAS sJIA (vysoký feritin a cytopenie atd.), by mělo být po vyloučení mimikrů považováno za MAS, a to bez ohledu na konkrétní kontext onemocnění.

HScore (Hemophagocytic Syndrome Score): HScore je skórovací systém vyvinutý v roce 2014 (Fardet et al.) ke kvantifikaci pravděpodobnosti, že pacient má HLH/MAS, používaný především u sekundární HLH (včetně dospělých). Přiřazuje bodové hodnoty různým parametrům: známé imunosupresi, teplotě, organomegalii, počtu cytopenií, hladině triglyceridů, fibrinogenu, sérového feritinu, hladině AST a přítomnosti hemofagagocytózy v aspirátu dřeně. Například v HScore získává horečka nad 39,4 °C 49 bodů, splenomegalie 38 bodů a hladina feritinu nad 6000 ng/ml mimo jiné 50 bodů. Po sečtení bodů odpovídá skóre ≥169 přibližně 93% senzitivitě a 86% specificitě pro diagnostiku HLH/MAS (v původní studijní populaci). HScore má tu výhodu, že zahrnuje částečné vyjádření znaků (např. uděluje některé body za 2-řádkovou cytopenii a více bodů za 3-řádkovou cytopenii, místo aby používalo kritérium „vše, nebo nic“). Nevyžaduje také funkci NK buněk nebo hladinu IL-2 receptoru, což je praktické v případě, že tyto specializované testy nejsou k dispozici. Pediatrické hodnocení naznačilo, že HScore může být pro MAS u dětí citlivější než kritéria HLH-2004. Během pandemie COVID-19 se HScore prosadilo také pro identifikaci hyperzánětu u stavů, jako je MIS-C a cytokinová bouře COVID-19. Mnoho klinických lékařů považuje HScore za užitečný podpůrný nástroj; například velmi vysoké HScore může posílit rozhodnutí o agresivní léčbě. Jako každý skórovací systém by však mělo spíše doplňovat klinický úsudek, než jej nahrazovat.

Praktický přístup: U hospitalizovaného dítěte s podezřením na MAS je vhodné použít současně více než jeden z výše uvedených nástrojů. Jedním z nich je zkontrolovat, zda jsou splněna kritéria HLH-2004 pro formální diagnózu, použít kritéria MAS z roku 2016, pokud je součástí diferenciální diagnózy sJIA, a dokonce vypočítat HScore pro kvantifikaci pravděpodobnosti. Tyto nástroje se vzájemně doplňují; například jedna studie naznačuje, že společné použití HLH-2004 a HScore zvyšuje diagnostickou přesnost u dětí. Nakonec žádný soubor kritérií nemůže postihnout všechny případy. Klinickým lékařům se doporučuje léčit hrozící MAS na základě klinických důvodů („vyvolaný hyperzánět„), i když nejsou zcela splněny všechny požadavky, a neměli by před zahájením léčby vyžadovat histologický důkaz hemofagocytózy. Nezbytná jsou opakovaná hodnocení a laboratorní testy v průběhu času; někdy hraniční případ dnes splní kritéria zítra, jakmile se objeví více údajů nebo se onemocnění vyvine, ale čekání na to by mohlo být nebezpečné, pokud je dítě kriticky nemocné.

(Srovnání kritérií HLH-2004, MAS 2016 a HScore viz tabulka 1 níže).

Parametr	Kritéria HLH-2004 (5 z 8)	Kritéria MAS 2016 (kontext sJIA)	Příspěvek HScore (body)
Horečka	≥ 38,5 °C (trvalé)	Vysoká horečka (musí být přítomna)	Teplota 38,4-39,4 °C = 33; >39,4 °C = 49 bodů
Splenomegalie	Přítomnost (vyžadováno mezi 5/8)	Častá přítomnost (hepatomegalie nebo splenomegalie je častá, ale není ve formálních kritériích).	Organomegalie: hepatomegalie nebo splenomegalie = 23 bodů; obojí = 38 bodů.
Cytopenie (≥2 řádky)	Hb < 90 g/l, trombocyty < 100×10^9/l, ANC < 1,0×10^9/l.	Krevní destičky ≤ 181×10^9/l (jedno kritérium)	Cytopenie: 2 linie = 24; 3 linie = 34 bodů
Ferritin	≥ 500 ng/ml	Ferritin > 684 ng/ml (musí být)	2000-6000 ng/ml = 35 bodů; >6000 ng/ml = 50 bodů
Triglyceridy	≥ 265 mg/dl (≥ 3 mmol/l)	> 156 mg/dl (1,78 mmol/l) (jedno kritérium)	1,5-4,0 mmol/l = 44 bodů; >4,0 mmol/l = 64 bodů
Fibrinogen	≤ 1,5 g/l (150 mg/dl)	≤ 360 mg/dl (3,6 g/l) (jedno kritérium)	>2,5 g/l = 0; ≤2,5 g/l = 30 bodů
AST (jaterní enzym)	(Není v kritériích; jaterní enzymy jsou často zvýšené)	> 48 U/l (jedno kritérium)	≥ 30 U/L = 19 bodů
Hemofagocytóza	Povinné, pokud se započítává do 5/8 (pokud je vidět na dřeni/slezině/LN)	Nevyžaduje se (vyloučeno z kritérií MAS)	Přítomnost na dřeni = 35 bodů
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/ml	Nepoužívá se v kritériích	(Není zahrnuto v HScore)
Aktivita NK buněk	Nízká nebo chybějící	Nepoužívá se v kritériích	(Není zahrnuto v HScore)
Další faktory	–	– (implicitně, kontext je sJIA)	Imunosuprimovaný pacient = 18 bodů
Prahová hodnota diagnózy	5 z osmi kritérií	Ferritin >684 + ≥2 ze 4 kritérií	HScore ≥ 169 (≈90% pravděpodobnost)

Tabulka 1: Srovnání klíčových diagnostických kritérií/nástrojů pro HLH/MAS v pediatrii. Kritéria HLH-2004 jsou obecná a vyžadují invazivní nebo specializované testy (funkce NK, sCD25), které nejsou snadno dostupné ve všech centrech. Kritéria MAS z roku 2016 se zaměřují na děti se sJIA a využívají vysokou hladinu feritinu a kombinaci běžných laboratorních testů pro rychlejší identifikaci. HScore je bodový kalkulátor, který může zahrnovat dílčí kritéria a různé souvislosti. V praxi by se tyto nástroje měly používat spolu s klinickým úsudkem; splnění úplných kritérií není nutné k zahájení léčby u kriticky nemocného dítěte s podezřením na MAS. Zkratky: Hb = hemoglobin; ANC = absolutní počet neutrofilů; sCD25 = rozpustný receptor IL-2 α; NK = buňky přirozeného zabíječe.

Diagnostické biomarkery a laboratorní nálezy

Pro MAS je charakteristických několik laboratorních abnormalit, které mohou pomoci při diagnostice a sledování. Mezi klíčové biomarkery patří:

Feritin: Hyperferitinémie je charakteristickým laboratorním nálezem u MAS. Ferritin, reaktant akutní fáze a zásobní protein železa, často stoupá na extrémně vysoké hodnoty jako součást cytokinové bouře MAS. Zatímco hladina feritinu vyšší než 500 ng/ml je součástí kritérií HLH, u MAS se obvykle jedná o tisíce hladin feritinu. Většina dětských pacientů s MAS má hladinu feritinu vyšší než 1000 ng/ml a mnozí překročí 10 000 ng/ml. Hladina feritinu vyšší než 10 000 ng/ml je vysoce senzitivní a specifická pro HLH/MAS a v příslušném klinickém kontextu se často považuje za patognomonickou. Extrémně vysoká hladina feritinu (vyšší než 100 000 ng/ml) svědčí spíše pro primární HLH nebo základní genetický/imunologický syndrom a měla by být podnětem k vyhodnocení dědičných predispozic. Sledování hladiny feritinu může být užitečné: rychlý nárůst feritinu často signalizuje nástup MAS a pokles feritinu při léčbě obecně koreluje s odpovědí na léčbu. (Mějte na paměti, že feritin není specifický – může být zvýšen při systémové infekci, jaterním selhání, malignitě atd. – ale hladiny v desítkách tisíc jsou mimo HLH/MAS neobvyklé.)

Kompletní krevní obraz (CBC): Klíčovým znakem je cytopenie. MAS obvykle vede k poklesu nejméně dvou ze tří krevních linií, často s největším dopadem na krevní destičky a bílé krvinky. Zvláště častá je trombocytopenie, která je často první pozorovanou cytopenií. Náhlý pokles počtu krevních destiček u dítěte s probíhajícím zánětem by měl jednoznačně ukazovat na MAS. Leukopenie (neutropenie) a anémie se rozvíjejí s postupující MAS v důsledku cytokiny zprostředkované suprese kostní dřeně a hemofagocytózy. Sledování trendů je informativní; například tendence k poklesu krevních destiček z vysokých normálních hodnot do nízkých hodnot u pacienta se sJIA může signalizovat MAS ještě předtím, než dosáhnou nápadně nízkých hodnot. V praxi vyvolávají počty trombocytů ≤100-150×10^9/l u nemocného, febrilního dítěte značné obavy z MAS, a to významně v případě, že byly předtím zvýšené v důsledku zánětu. Hemoglobin může klesnout v důsledku anémie ze zánětu nebo krvácení (v souvislosti s DIC). Neutropenie (<1,0×10^9^9/l) je často pozdějším nálezem, ale je zahrnuta do kritérií HLH. Kliničtí lékaři by měli při podezření na MAS vyšetřit také periferní nátěr a pátrat po schistocytech (pokud je přítomna DIC/TMA) nebo atypických lymfocytech (v případě virového spouštěče).

Zánětlivé markery (CRP, ESR) a reaktanty akutní fáze: MAS vytváří paradoxní zánětlivý profil. C-reaktivní protein (CRP) je obvykle výrazně zvýšený, což odráží intenzivní zánět. Naproti tomu rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) po vzniku MAS často prudce klesá. K tomuto paradoxu (vysoký CRP, ale nízká ESR) dochází proto, že fibrinogen, který je významným faktorem určujícím ESR, je při koagulopatii MAS spotřebován. Klesající ESR u pacienta, jehož CRP zůstává vysoké, je klasickým vodítkem pro MAS. Další reaktanty akutní fáze: samotný fibrinogen je nízký (často < 150-300 mg/dl, protože je spotřebováván při hyperkoagulaci) a albumin je nízký (negativní reaktant akutní fáze v důsledku spotřebování hemofagocyty). D-dimery a produkty degradace fibrinu jsou obvykle zvýšené v důsledku probíhající DIC. LDH (laktátdehydrogenáza) je obvykle vysoká, což svědčí o poškození tkání a hemofagocytóze. Zvýšený může být také prokalcitonin, který může zaměnit MAS za bakteriální sepsi, takže tento marker není rozlišující.

Jaterní funkční testy: Zvýšení jaterních enzymů je standardní. AST a ALT jsou často mírně zvýšené (AST má tendenci stoupat dříve). Velmi vysoké hodnoty transamináz (např. mnoho set až tisíc) se mohou objevit, pokud dojde k nekróze jater v důsledku HLH nebo ischemického poškození v důsledku šoku. Bilirubin se může zvýšit v důsledku jaterní dysfunkce nebo hemofagocytární hemolýzy. MAS může také vést k hepatomegalii a vzácně k fulminantnímu selhání jater. Protože se jedná o velmi časté onemocnění, odráží se postižení jater v diagnostických kritériích (např. AST > 48 U/l v kritériích MAS). Laktát se může zvýšit, pokud je narušena jaterní clearance nebo v případě šoku. Koagulopatie (prodloužený PT/PTT, nízká hladina fibrinogenu) je částečně záležitostí jaterní syntézy a částečně DIC; ukazuje na závažné onemocnění a často doprovází vysokou hladinu feritinu.

Triglyceridy a lipidový panel: MAS často zahrnuje hypertriglyceridémii v důsledku změn metabolismu lipidů vyvolaných cytokiny a hemofagocytárních účinků na játra. Triglyceridy nad 265 mg/dl (3 mmol/l) splňují kritéria HLH, ale MAS je často spojena s ještě mírnějším zvýšením (např. 150-200 mg/dl), které přesto ukazuje na abnormalitu. Hypertriglyceridémie u MAS koreluje se závažností onemocnění a dysfunkcí jater, což vede ke snížené clearance lipidů. Hladiny cholesterolu jsou často nízké (v důsledku účinků akutní fáze) a HDL je obvykle snížen. To slouží jako důležité vodítko u febrilního dítěte: neočekávaně vysoká hladina triglyceridů nalačno by měla vést k úvaze o HLH/MAS v diferenciální diagnóze.

Koagulační markery: DIC je u MAS standardní, což má za následek prodloužení PT/PTT, zvýšený D-dimer, nízkou hladinu fibrinogenu a příležitostně trombocytopenii neúměrnou samotné supresi kostní dřeně. Hladina fibrinogenu pod 1,5 g/l (150 mg/dl) nebo rychlý pokles fibrinogenu jsou znepokojující. Klinicky se u pacientů mohou objevit krvácivé projevy (např. slizniční krvácení, petechie atd.) v důsledku konsumpční koagulopatie. Přibližně u 20 % pacientů s MAS dochází k významnému krvácení nebo hemoragickým komplikacím. Sledování koagulačních parametrů je proto zásadní pro diagnostiku a podpůrnou péči (např. výměna fibrinogenu nebo plazmy podle potřeby).

Solubilní receptor IL-2 (sCD25) a IL-18: sCD25 (známý také jako solubilní receptor IL-2 α nebo sIL-2R) je marker aktivace T-buněk, který je u HLH/MAS obvykle výrazně zvýšený, často mnohonásobně nad hranicí 2400 U/ml používanou v kritériích HLH. Je zahrnut v kritériích HLH-2004, ale obecně se jedná o odesílací laboratoř s delší dobou obratu, takže v některých centrech je v akutních situacích méně užitečný. Pokud je k dispozici, může diagnózu podpořit extrémně vysoká hladina sCD25. IL-18 je dalším cytokinem mimořádně zvýšeným u MAS, zejména u MAS spojených se sJIA. U aktivních MAS jsou uváděny hladiny v desítkách tisíc pg/ml, což je mnohem více než u jiných hyperzánětlivých stavů, což z IL-18 činí slibný biomarker. Některá specializovaná centra mohou měřit IL-18, aby pomohla odlišit MAS například od septického šoku nebo aktivního lupusu. Vyšetření IL-18 však zatím není všude rutinní. IL-6 a IL-10 jsou rovněž zvýšené ve většině případů MAS; vysoký poměr IL-10:IL-6 byl zaznamenán jako potenciální rozlišovací znak mezi HLH a běžnou sepsí, protože IL-10 (protizánětlivý cytokin) je u HLH výrazně zvýšený. Tyto interleukiny nejsou součástí standardních kritérií, ale pomáhají potvrdit povahu cytokinové bouře, pokud jsou měřeny. CXCL9 (chemokin indukovaný interferonem-γ) a sCD163 (marker aktivace makrofágů) jsou dva další specializované biomarkery korelující s aktivitou MAS. Používají se především ve výzkumu nebo ve specifických laboratořích ke sledování aktivity interferonu-γ (CXCL9) nebo aktivace makrofágů (sCD163). Souhrnně lze říci, že zatímco feritin a rutinní laboratoře poskytují základ pro diagnostiku MAS, cytokinové a imunitní markery (sCD25, IL-18, IL-1, IL-1, IL-6, IL-10, hladiny interferonu-γ atd.) jsou stále více uznávány pro svůj patofyziologický význam a mohou být v blízké budoucnosti klinicky dostupnější.

Aspirace kostní dřeně: Ačkoli se nejedná o sérový „biomarker“, je vhodné zmínit se o studiích kostní dřeně. Aspirát kostní dřeně nebo biopsie prokazující hemofagocytózu (makrofágy pohlcující RBC, WBC nebo trombocyty) může podpořit diagnózu HLH/MAS. Hemofagocytóza však často chybí na počátku MAS; v jedné sérii byla zjištěna pouze u 60 % případů sJIA/MAS v době diagnózy. Naopak se může objevit u těžké sepse nebo jiných stavů (makrofágy se mohou aktivovat u každého pacienta se zánětem na JIP). Negativní dřeň tedy MAS nevylučuje a pozitivní dřeň je třeba interpretovat v souvislostech. Vyšetření kostní dřeně je užitečné při vyloučení jiných příčin (např. leukémie nebo malignity) a při vyšetřování infekce (např. leishmanie nebo histoplasmy, které mohou způsobit HLH). Pokud je silné podezření na MAS, nemělo by se se zahájením léčby čekat na výsledek vyšetření kostní dřeně. Pokud je diagnóza nejasná, je vyšetření kostní dřeně často součástí vyšetření při současném zahájení léčby.

V praxi kombinace těchto markerů – například hladina feritinu vyšší než 5000 ng/ml, zvýšený D-dimer s konzumací fibrinogenu, zvýšení AST, pokles trombocytů pod 100 000 a vysoká hladina LDH – vytváří přesvědčivý obraz MAS u febrilního dítěte. Diagnózu potvrzuje spíše vzorec a konstelace abnormalit než jediný laboratorní výsledek. Sériové laboratorní testy jsou často informativnější než jednorázový „snímek“, protože trendy (zhoršující se cytopenie, stoupající feritin, klesající fibrinogen) mohou ukazovat na MAS v průběhu 1 až 3 dnů. Včasné rozpoznání tohoto vzorce umožňuje rychlou terapii, která může mnohé z těchto abnormalit dramaticky zvrátit dnů.

Léčba první linie MAS u hospitalizovaných dětí

MAS je naléhavá lékařská situace a léčba má dva hlavní cíle: (1) snížit hyperzánět způsobující poškození orgánů a (2) odstranit nebo eliminovat vyvolávající faktor (infekci, vzplanutí nemoci atd.). Vzhledem k tomu, že pro dětské MAS (vzácný a heterogenní stav) neexistují žádné randomizované studie, jsou současná doporučení založena na konsenzu odborníků a úspěšných sériích případů. Léčba obvykle probíhá na jednotkách intenzivní péče nebo ve specializovaných zařízeních. Terapie první volby u MAS u dětí zahrnuje:

Kortikosteroidy ve vysokých dávkách: Kortikosteroidy jsou základem léčby MAS díky svým širokým protizánětlivým a imunosupresivním účinkům. Běžně se používá intravenózní pulzní metylprednisolon; typický režim je 30 mg/kg/den intravenózně (až 1 gram) po dobu 3 až 5 dnů. Jakmile se stav dítěte zlepší, po tomto pulzu často následuje snižování dávky intravenózních nebo perorálních steroidů (např. vysoké denní dávky prednisonu). Steroidy pomáhají potlačit aktivaci T-buněk a stabilizovat aktivaci endotelu a makrofágů. Jsou známé svým rychlým účinkem. V mnoha případech mohou samotné steroidy navodit remisi MAS, pokud jsou podávány včas. Alternativou je dexametazon (protokol HLH-94 používá dexametazon od dávky 10 mg/m²/den a jeho snižování) a některé protokoly JIP mohou používat vysoké dávky dexametazonu pro lepší průnik do CNS, pokud jsou přítomny neurologické příznaky. Rozdíly mezi těmito dvěma způsoby jsou zanedbatelné; důležité je, aby byla podána rychlá, přiměřeně vysoká dávka steroidů. Je nutné časté přehodnocování; pokud nedojde ke zlepšení do 24-48 hodin od podání steroidů, je třeba okamžitě zavést další terapii.

Cyklosporin A (CSA): Cyklosporin, inhibitor kalcineurinu, který je cílený na funkci T-buněk, se často používá jako doplňková látka první volby u MAS. Dětští revmatologové jej upřednostňují zejména u MAS spojených se sJIA. CSA, který se obvykle dávkuje přibližně v dávce 2-7 mg/kg/den v rozdělených dávkách, aby se dosáhlo terapeutických hladin, může být nasazen spolu se steroidy, pokud je MAS závažná, nebo přidán, pokud je odpověď na steroidy nedostatečná. CSA inhibuje aktivaci T-lymfocytů a může pomoci snížit cytokinovou kaskádu, zejména potlačením produkce IL-2 a interferonu-γ. V jedné studii z Indie dostávalo 39 % pacientů s MAS jako počáteční léčbu kombinaci steroidů a CSA, což přineslo dobré výsledky. Praktický režim by mohl zahrnovat intravenózní pulzní léčbu metylprednisolonem a následně CSA v dávce 2-5 mg/kg/den od 1. dne. CSA však s sebou nese rizika, jako je nefrotoxicita a hypertenze, což vyžaduje pečlivé sledování. Mnoho amerických center nahrazuje cyklosporin anakinrou, blokátorem IL-1, jako léčbu první volby sJIA-MAS vzhledem k příznivému bezpečnostnímu profilu anakinry. Volba často závisí na zkušenostech poskytovatele a klinickém scénáři.

Blokáda interleukinu-1 (Anakinra): Anakinra, antagonista receptoru IL-1, se stala zásadní terapií MAS, zejména v kontextu sJIA nebo Stillovy choroby, kde IL-1 hraje rozhodující roli jako cytokin. Zatímco tradičně byla považována za léčbu „druhé linie“ nebo doplněk pro refrakterní případy, mnoho odborníků nyní doporučuje používat anakinru v časné fázi léčby MAS. Může být zahájena spolu se steroidy (a dokonce místo cyklosporinu), aby se účinněji řešil zánět. Anakinra se podává denně (typická dávka se pohybuje v rozmezí 2 až 10 mg/kg SC nebo IV, v kritických situacích lze použít vyšší dávky nebo frekvenci). Zprávy a série případů dokumentují pozoruhodné odpovědi na anakinru u refrakterních MAS. Cílené působení na IL-1 může rychle zvrátit horečku a hyperferitinémii u MAS spojených se sJIA. Mnoho pediatrických center nyní zařazuje anakinru do režimu první volby u MAS (například intravenózní metylprednisolon plus anakinra, s CSA nebo bez CSA). Anakinra je relativně bezpečná (hlavní obavou je riziko infekce), což je přijatelné vzhledem k tomu, že pacienti s MAS jsou často již infikovaní nebo ohrožení. Pokud není anakinra k dispozici nebo je kontraindikována, lze zvážit použití blokátoru IL-6, jako je tocilizumab, ačkoli blokáda IL-6 je obecně považována za méně účinnou než blokáda IL-1 v závažných případech MAS.

Intravenózní imunoglobulin (IVIG): IVIG se někdy používá u MAS, zejména při podezření na infekční spouštěč nebo u HLH spojené s infekcí. IVIG může modulovat imunitní systém, zajistit pasivní imunitu a pomoci neutralizovat patogeny. U dětí se MAS a infekce často vyskytují současně, takže IVIG je rozumným doplňkem při čekání na specifické virové studie nebo při zvažování autoimunitního procesu, jako je Kawasakiho choroba, v diferenciální diagnóze. Dávky se pohybují v rozmezí 1-2 g/kg (podobně jako u Kawasakiho choroby nebo imunitní trombocytopenie). V jedné sérii dostávalo zpočátku přibližně 19 % pacientů s MAS IVIG a steroidy. Ačkoli samotný IVIG u MAS obvykle nestačí, může být v mírných případech kombinován se steroidy, a to hlavně v případě diagnostické nejistoty (například pokud není jasné, zda se jedná o MAS, nebo o těžkou infekci EBV, IVIG by mohl potenciálně pomoci u obou). Vzhledem k nízkému profilu vedlejších účinků se IVIG často přidává empiricky během akutní fáze.

Léčba základního spouštěče: Vedle imunosupresivní léčby řešte jakýkoli identifikovatelný spouštěč nebo souběžný stav. To zahrnuje použití širokospektrých antibiotik, pokud se jedná o bakteriální sepsi (mnoho projevů MAS se podobá sepsi a oba tyto stavy mohou existovat současně), antivirovou léčbu, pokud se jedná o virus, jako je EBV, CMV nebo chřipka, a léčbu vzplanutí revmatologického onemocnění (např, vysoké dávky kortikosteroidů jsou prospěšné při vzplanutí lupusu nebo Stillovy choroby a cyklofosfamid může být nezbytný při katastrofickém vzplanutí lupusu atd.) Předpokládejme, že určitý lék vyvolal MAS (např. některé případy MAS u sJIA byly spojeny s NSAID nebo metotrexátem); tento lék by měl být vysazen. V podstatě je třeba optimalizovat léčbu základního onemocnění (což často zahrnuje zvýšení imunosuprese během vzplanutí) a podpořit pacienta při případných infekcích nebo selhání orgánů. Nezbytná je úzká koordinace mezi intenzivisty, revmatology, hematology a specialisty na infekční choroby. Pokyny EULAR/ACR 2022 zdůrazňují význam včasného multidisciplinárního vstupu a souběžné léčby spouštěcích faktorů (např. zahájení podávání antimikrobiálních léků při současné léčbě HLH).

Podpůrná péče: Děti s MAS jsou obvykle velmi nemocné a často vyžadují podpůrnou péči na úrovni JIP. Ta zahrnuje agresivní hemodynamickou podporu (tekutiny a vazopresory v případě šoku), podporu dýchání (případně mechanickou ventilaci, pokud se rozvine ARDS) a pečlivé monitorování. Často je nutná podpora krevními přípravky – např. transfuze při těžké anémii, krevní destičky při riziku krvácení a plazma nebo kryoprecipitát při koagulopatii. Korekce koagulopatie pomocí koncentrátů fibrinogenu nebo kryoprecipitátu může být v případě krvácení život zachraňující. V závažných případech může být nutná léčba komplikací, jako je zvýšený nitrolební tlak (pokud dojde k postižení CNS), náhradní léčba ledvin při akutním poškození ledvin nebo dokonce ECMO (extrakorporální membránová oxygenace) při refrakterním šoku. Každý orgánový systém musí být podporován, dokud imunoterapie nestihne začít působit. Dobrou zprávou je, že po zvládnutí hyperzánětu se funkce orgánů často obnoví.

Pokud jsou výše uvedená opatření (steroidy ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) zavedena okamžitě, u mnoha dětí se zlepšení projeví během několika dní. Snížení horečky, vzestup počtu krevních destiček a pokles feritinu svědčí o účinné léčbě. Pro posouzení odpovědi je nezbytné pečlivé každodenní laboratorních výsledků. Léčbu lze poté v průběhu týdnů až měsíců opatrně snižovat, obvykle se přechází na perorální steroidy.

Refrakterní MAS: U některých pacientů nedojde ke zlepšení stavu při léčbě první linie nebo se stav může dokonce zhoršit (přetrvávající kritický stav, narůstající selhání orgánů). V takových případech se vystupňuje léčba druhé linie. U refrakterní nebo těžké HLH se tradičně používá protokol HLH-94 (etoposid + dexametazon ± cyklosporin), který lze použít i u MAS. Etoposid (cytotoxická chemoterapeutická látka) účinně eliminuje aktivované T-buňky a makrofágy. Je indikován zejména při podezření na HLH způsobenou EBV (protože zvyšuje přežití u EBV-HLH tím, že odstraňuje infikované T-buňky). Mnoho hematologů obhajuje přidání etoposidu v časném stadiu fulminantního případu, i když se jedná o MAS, zejména pokud je postižen centrální nervový systém nebo dochází k život ohrožujícímu orgánovému selhání. Etoposid však může způsobit útlum kostní dřeně a dlouhodobou toxicitu, proto jej revmatologové často vyhrazují pro skutečně refrakterní MAS. Další možnosti druhé linie zahrnují antithymocytární globulin (ATG) (k plošné eliminaci T-buněk), vyšší dávky anakinry nebo přechod na jiný inhibitor cytokinů (např. inhibitor IL-6 tocilizumab nebo blokátor IFN-γ emapalumab, pokud je k dispozici) a v určitých situacích plazmaferézu k odstranění cytokinů. Rituximab (anti-CD20) se používá v případě, že je EBV příčinou HLH, k odstranění B buněk, které jsou nositeli viru. Mezi nové léčebné postupy pro refrakterní případy patří inhibitory JAK, jako je ruxolitinib (ke snížení široké signalizace cytokinů), a látky vázající IL-18. Pokud se ukáže, že pacient má primární HLH nebo známý genetický syndrom, je definitivním lékem transplantace krvetvorných kmenových buněk, ale jedná se o dlouhodobou strategii, která není součástí akutní léčby.

Pro pediatry v nemocničních zařízeních, kteří se zabývají léčbou MAS, jsou zásadní okamžitá opatření: identifikovat syndrom, rychle zahájit podávání vysokých dávek steroidů (a někdy cyklosporinu nebo anakinry), konzultovat specialisty a poskytnout důkladnou podpůrnou péči. Dodržováním těchto pokynů lze často zvládnout hyperzánět dříve, než dojde k nevratnému poškození. Včasný zásah významně snižuje úmrtnost MAS. Léčebný plán by měl být pravidelně revidován (alespoň každých 24-48 hodin) a zintenzivněn, pokud pacient nevykazuje zlepšení. Čas je rozhodující – u dětí s fulminantní MAS se může během několika dní rozvinout šok a multiorgánové selhání, proto se léčba první linie podává empiricky u lůžka pacienta a nečeká se na vyčerpávající potvrzení. Tato proaktivní a agresivní strategie, založená na aktuálních kritériích a biomarkerech zmíněných výše, představuje nejlepší příležitost pro příznivý výsledek u dětí s MAS.

K dispozici mohou být odkazy a další literatura: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150