Příspěvek Pro zdravotnické odborníky

Onemocnění související s hyper IgG4

2025-11-06 - 11:21

Co to je?

U lidí se protilátky dělí do pěti hlavních skupin podle jejich Fc (krystalizující fragment) oblasti: IgM, IgD, IgE, IgA a IgG.

Samotný IgG má čtyři podtřídy (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4), seřazené podle jejich relativního zastoupení. Nejrozšířenější je IgG1, následuje IgG2, IgG3 a nakonec IgG4, který je nejméně rozšířený. V některých případech – zejména při chronické nebo opakované expozici antigenům – však může v imunitní odpovědi dominovat IgG4.

Na rozdíl od ostatních podtříd IgG má IgG4 odlišné vlastnosti, které vedly k jeho klasifikaci jako protizánětlivé, „benigní“ protilátky s potenciálním přínosem u alergických stavů. Objevující se důkazy však naznačují, že IgG4 může také přispívat k patologii onemocnění u různých stavů, včetně autoimunitních onemocnění (IgG4-AIDs), nádorové imunologie a onemocnění souvisejících s IgG4 (IgG4-RD).

Onemocnění související s IgG4 (IgG4-RD) je multiorgánové fibro-zánětlivé onemocnění charakterizované nádorovými lézemi neznámého původu a specifickými histopatologickými rysy.

Jaké jsou příznaky?

Mezi nejčastěji postižené orgány patří slinivka břišní, ledviny, orbitální adnexa, slinné žlázy a retroperitoneum.

Příznaky se liší v závislosti na postižených orgánech a závažnosti onemocnění. K postižení více orgánů dochází v 60-90 % případů. Onemocnění se obvykle projevuje subakutně, často se zvětšením orgánů, a někdy může být zjištěno náhodně pomocí zobrazovacích nebo laboratorních testů (např. biochemických a imunopatologických).

Tubulointersticiální nefritida spojená s IgG4-RD se může projevit jako masivní léze na zobrazovacích metodách, které jsou doprovázeny akutním nebo chronickým selháním ledvin. V anamnéze jsou často uváděny alergie, přičemž přibližně u 40 % pacientů se vyskytují stavy jako atopie, bronchiální astma nebo sinusitida. Onemocnění může zpočátku postihnout jeden nebo více orgánů, ale později může postihnout i další orgány, což vyžaduje pečlivé sledování.

Vzhledem k tomu, že IgG4-RD může postihnout téměř jakýkoli orgán, je projev symptomů velmi variabilní. Toto onemocnění postihuje především starší muže, i když byly zdokumentovány i vzácné dětské případy. Nerozpoznání dětských případů může vést ke zpoždění léčby, což může vést k horším výsledkům.

Jak se diagnostikuje?

Diagnostika se opírá o kombinaci klinického obrazu a histopatologických nálezů. K dispozici jsou tři hlavní diagnostická kritéria:

Kritéria Mayo Clinic HISORt pro diagnostiku autoimunitní pankreatitidy (AIP) (tabulka 1)
Japonská komplexní klinická diagnostická kritéria (CCD) pro IgG4-RD (tabulka 2)
2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism klasifikační kritéria pro IgG4-RD (Tabulka3)

Přibližně 20 % hlášených dětských případů splňuje klasifikaci IgG4-RD nebo komplexní diagnostická kritéria. Lékaři musí pečlivě odlišit IgG4-RD od jiných stavů s podobnými projevy.

Tabulka 1 – Kritéria HISORt Mayo Clinic pro diagnózu AIP
Histopatologie (jedno nebo obě kritéria)	Charakteristické projevy v bioptickém nebo resekčním materiálu.*
	Nejméně deset lgG4-pozitivních plazmatických buněk na jedno silové pole v oblastech lymfoplazmocytárního infiltrátu.
Zobrazení a sérologie (požadována 3 kritéria)	Difuzně zvětšená slinivka břišní s opožděným a „okrajovým“ zvětšením.
	Nepravidelný pankreatický vývod.
	Zvýšená koncentrace IgG4 v séru.
Odpověď na léčbu steroidy (vyžadována 3 kritéria)	Nevysvětlitelné onemocnění slinivky břišní po kompletním klinickém vyšetření – včetně vyloučení rakoviny.
	Zvýšená koncentrace IgG4 v séru a/nebo postižení extrapankreatických orgánů se zvýšeným počtem tkáňových lgG4 pozitivních plazmatických buněk.
	Ústup nebo výrazné zlepšení onemocnění při léčbě steroidy.
*To zahrnuje lymfoplazmocytární infiltrát, „storiformní“ fibrózu a obliterující flebitidu; samotný zánětlivý buněčný infiltrát ke splnění tohoto kritéria nestačí.(Převzato z Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabulka 2 – Japonská komplexní klinická diagnostická kritéria (CCD) pro IgG-4RD

1. Klinické vyšetření prokazující charakteristické difuzní/lokalizované otoky nebo útvary v jednom nebo více orgánech.

2. Hematologické vyšetření prokazuje zvýšené koncentrace lgG4 v séru (více než 135 mg/dl).

3. Histopatologické vyšetření ukazuje:

Výrazná lymfocytární a plazmocytární infiltrace a fibróza.

Infiltrace IgG4+ plazmatických buněk: poměr IgG4+/ IgG+ buněk větší než 40 % a větší než 10 IgG4+ plazmatických buněk/HPF.

Definitivní: 1 + 2 + 3 Pravděpodobné: 1 + 3 Možné: 1 + 2

(Převzato z Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabulka 3 – Klasifikační kritéria pro onemocnění související s IgG4 podle American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism z roku 2019
Krok	Kategoriální hodnocení nebo číselná váha
Krok 1. Vstupní kritéria	Ano^bnebo Ne
Charakteristické⁽-é) klinické nebo radiologické postižení typického orgánu (např. slinivky břišní, slinných žláz, žlučových cest, očnic, ledvin, plic, aorty, retroperitonea, pachymeningů nebo štítné žlázy [Riedelova tyreoiditida]) NEBO patologický průkaz zánětlivého procesu doprovázeného lymfoplazmocytárním infiltrátem nejasné etiologie v jednom z těchto orgánů.
Krok 2. Kritéria vyloučení: domény a položky ^c)	Ano nebo ne^d
Klinické: HorečkaŽádná objektivní odpověď na glukokortikoidy
Sérologické vyšetření:Leukopenie a trombocytopenie bez vysvětleníPeriferní eozinofiliePozitivní antineutrofilní cytoplazmatická protilátka (specificky proti proteináze 3 nebo myeloperoxidáze)Pozitivní protilátky SSA/Ro nebo SSB/LaPozitivní dvouvláknová DNA, RNP nebo Sm protilátkaJiné autoprotilátky specifické pro dané onemocněníKryoglobulinémie
Radiologické:Známé radiologické nálezy podezřelé z malignity nebo infekce, které nebyly dostatečně vyšetřeny.Rychlá radiologická progreseAbnormality dlouhých kostí odpovídající Erdheimově-Chesterově choroběSplenomegalie
Patologické:Buněčné infiltráty naznačující malignitu, které nebyly dostatečně vyhodnoceny.Markery odpovídající zánětlivému myofibroblastickému nádoruVýrazný neutrofilní zánětNekrotizující vaskulitidaVýrazná nekrózaPrimárně granulomatózní zánětPatologické rysy makrofágové/histiocytární poruchy
Známá diagnóza:Multicentrická Castlemanova chorobaCrohnova choroba nebo ulcerózní kolitida (pokud je přítomno pouze pankreatobiliární onemocnění).Hashimotova tyreoiditida (pokud je postižena pouze štítná žláza)
*Pokud případ splňuje vstupní kritéria a nesplňuje žádná vylučovací kritéria, přejděte ke kroku 3.*
Krok 3. Kritéria pro zařazení: domény a položky^e
Histopatologie:Neinformativní biopsieHustý lymfocytární infiltrátHustý lymfocytární infiltrát a obliterující flebitidaHustý lymfocytární infiltrát a storiformní fibróza s obliterující flebitidou nebo bez ní	0+4+6+13
Imunobarvení ^f	0-16 takto:Přiřazená váha je 0, pokud je poměr IgG4+:IgG+ 0-40 % nebo neurčitý a počet IgG4+ buněk/hpf je 0-9^.(gPřiřazená hmotnost je 7, pokud poměr IgG4+:IgG+ je ≥ 41 % a počet IgG4+ buněk/hpf je 0-9 nebo neurčitý; nebo 2) poměr IgG4+:IgG+ je 0-40 % nebo neurčitý a počet IgG4+ buněk/hpf je ≥10 nebo neurčitý.Přiřazená hmotnost je 14, pokud 1) poměr IgG4+:IgG+ je 41-70 % a počet IgG4+ buněk/hpf je ≥10; nebo 2) poměr IgG4+:IgG+ je ≥ 71 % a počet IgG4+ buněk/hpf je 10-50.Přiřazená váha je 16, pokud je poměr IgG4+:IgG+ ≥ 71 % a počet IgG4+ buněk/hpf je ≥ 51.
Koncentrace IgG4 v séru:Normální nebo nezkontrolované> Normální, ale <2× horní hranice normy2-5× horní hranice normy>5× horní hranice normy	0+4+6+11
Oboustranné slzné, příušní, podjazykové a podčelistní žlázy:Žádný soubor žlázJedna sada zapojených žlázDvě nebo více zapojených žláz	0+6+14
Hrudník:Není zaškrtnuto nebo není přítomna žádná z uvedených položekPeribronchovaskulární a septální ztluštěníParavertebrální pás měkké tkáně v hrudníku	0+4+10
Slinivka břišní a žlučové cesty:Není zaškrtnuto nebo není přítomna žádná z uvedených položekDifuzní zvětšení slinivky břišní (úbytek lalůčků)Difuzní zvětšení pankreatu a kapsulovitý lem se sníženým zesílenímPostižení slinivky břišní (jedno z výše uvedených) a žlučových cest	0+8+11+19
Ledviny:Není zaškrtnuto nebo není přítomna žádná z uvedených položekHypokomplementémieZtluštění ledvinné pánvičky/měkká tkáňOboustranné oblasti kůry ledvin s nízkou hustotou	0+6+8+10
Retroperitoneum:Není zaškrtnuto nebo není přítomna žádná z uvedených položekDifuzní ztluštění stěny břišní aortyObvodové nebo anterolaterální měkké tkáně kolem infrarenální aorty nebo ilických tepen	0+4+8
Krok 4: Celkový počet bodů za zařazení
*Případ splňuje klasifikační kritéria pro IgG4-RD, pokud jsou splněna vstupní kritéria, nejsou přítomna žádná vylučovací kritéria a celkový počet bodů je ≥ 20.*
^aOznačuje zvětšení nebo nádorovou masu v postiženém orgánu s výjimkou 1) žlučových cest, kde dochází spíše k jejich zúžení, 2) aorty, kde je typické ztluštění stěny nebo aneuryzmatická dilatace, a 3) plic, kde je běžné ztluštění bronchovaskulárních svazků.^bPokud nejsou splněna vstupní kritéria, nelze pacienta dále klasifikovat jako nemoc spojenou s IgG4 (IgG4-RD).^cPosouzení přítomnosti vylučujících kritérií by mělo být individuální v závislosti na klinickém scénáři pacienta.^dPokud jsou splněna vylučovací kritéria, nelze pacienta dále klasifikovat jako pacienta s IgG4-RD.^eV každé doméně je hodnocena pouze položka s nejvyšší váhou.^fBiopsie z lymfatických uzlin, sliznic gastrointestinálního traktu a kůže nejsou pro vážení imunobarvení přijatelné.^g„Neurčitý“ označuje situaci, kdy patolog není schopen jasně kvantifikovat počet pozitivně se barvících buněk v infiltrátu, ale přesto může zjistit, že počet buněk je alespoň 10/high-power field (hpf). Z řady důvodů, které se nejčastěji týkají kvality imunobarvení, nejsou patologové někdy schopni přesně spočítat počet IgG4+ plazmatických buněk, ale i přesto mohou s jistotou zařadit případy do příslušné kategorie výsledků imunobarvení.
(Reprodukováno z Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Laboratorní diagnostika

Zvýšené sérové hladiny IgG4 (>1,4 g/l) jsou pozorovány u 70-80 % případů.
Hladina IgG4 přesahující dvojnásobek horní hranice normy (>280 mg/dl) má 99% specifitu pro IgG4-RD.
Zvýšené hladiny IgG4 však nejsou specifické pro IgG4-RD; přibližně 5 % zdravých jedinců a 10 % pacientů s malignitami pankreatu a žlučových cest, infekcemi nebo zánětlivými onemocněními může rovněž vykazovat zvýšené hladiny IgG4.
Pacienti s postižením více orgánů mají obvykle vyšší koncentrace IgG4, ačkoli normální hladiny onemocnění nevylučují.

Radiologická diagnostika

Samotná zobrazovací vyšetření nemohou spolehlivě rozlišit mezi maligním a benigním onemocněním v postižených orgánech.

Endoskopické postupy

Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) a endoskopický ultrazvuk (EUS) mohou být užitečné pro získání vzorků tkáně k histopatologickému hodnocení.

Histopatologie

Mezi charakteristické histologické znaky IgG4-RD patří:

Lymfoplazmocytární infiltrace
Storiformní fibróza (charakterizovaná vířivým vzorem fibrózy).
Obliterující flebitida (zánět a obliterace malých žil)

Diferenciální diagnózy

Zásadní je odlišit IgG4-RD od:

Zhoubné nádory (např. rakovina, lymfom)
Další zánětlivá nebo autoimunitní onemocnění, včetně:
- Sjögrenův syndrom
- Primární sklerotizující cholangitida
- Castlemanova choroba
- Sekundární retroperitoneální fibróza
- Wegenerova granulomatóza (granulomatóza s polyangiitidou)
- Sarkoidóza
- Churg-Straussův syndrom (Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou)

Jak se léčí?

Léčba se liší v závislosti na postižení orgánů a závažnosti onemocnění. Mezi hlavní léčebné strategie patří:

Steroidy
Imunosupresiva
Chirurgický zákrok
Biologické látky

Steroidní terapie

Glukokortikoidy jsou lékem první volby u IgG4-RD. Prednisolon nebo prednison se běžně předepisuje v dávkách od 0,5 do 2 mg/kg/den, přičemž protokoly snižování dávek trvají 4 týdny až 6 měsíců. Steroidy jsou vysoce účinné při kontrole příznaků a progrese onemocnění, ale často dochází k relapsům, zejména během snižování dávek nebo po jejich vysazení.

V případě relapsu se zvažuje opětovné nasazení steroidů nebo přidání imunosupresiva.
Vysoké dávky steroidů (např. intravenózní pulzní léčba metylprednisolonem) jsou vyhrazeny pro těžké nebo refrakterní případy.

Imunosupresiva

Používá se jako steroid šetřící látka nebo u pacientů, kteří nereagují adekvátně na steroidy.

Azathioprin (0,5-2,5 mg/kg/den) je nejčastěji předepisovaným imunosupresivem, často v kombinaci se steroidy.
Druhým nejčastěji používaným přípravkem je mykofenolát mofetil (MMF), zejména u onemocnění očnice. Kombinace MMF a steroidů je účinná u orbitálních pseudotumorů, proptózy a postižení slzných žláz s minimálním rizikem recidivy.
Mezi další méně často používané přípravky patří metotrexát, sirolimus a cyklosporin.

Chirurgický zákrok

Chirurgický zákrok se používá především u lokalizovaných onemocnění (např. u pseudotumorů očnice, postižení žláz nebo útvarů měkkých tkání) nebo pro diagnostické účely. V některých případech může samotný chirurgický zákrok vést ke kompletní remisi bez další farmakologické léčby.

Biologické látky

V refrakterních případech se používají monoklonální protilátky, jako je rituximab, adalimumab, infliximab a intravenózní imunoglobuliny.

Chemoterapeutika

V závažných případech lze zvážit podání cyklofosfamidu.

Odkazy:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.