Počáteční hodnocení dlouhodobé horečky

1. Úvod

Horečka je jedním z nejčastějších příznaků v pediatrii a odhaduje se, že tvoří přibližně třetinu všech návštěv dětí v primární zdravotní péči. U dětí je zvýšená tělesná teplota definována takto: rektální teplota nad 37,9 °C, axilární teplota nad 37 °C, teplota v ústech nad 37,5 °C a teplota v uších nad 37,9 °C u dětí mladších 11 let a nad 37,5 °C u dětí starších 11 let. V pediatrické praxi lze horečku rozdělit do několika typů.

Pokud horečka trvá do sedmi dnů, je považována za krátkodobý horečnatý stav. Do této skupiny patří děti, které kromě zvýšené teploty mohou vykazovat i další příznaky nebo známky ukazující na zdroj infekce, označované jako horečka s lokálními příznaky. Naopak, pokud má dítě horečku trvající do sedmi dnů bez výrazných dalších příznaků, je klasifikováno jako krátkodobý nejasný horečnatý stav, označovaný také jako horečka bez lokalizujících příznaků (FWLS), horečka bez zdroje (FWS) nebo horečka bez ohniska (FWF). Ve většině těchto případů je příčinou „samovolně probíhající infekce“, která nevyžaduje specifickou léčbu, pokud není potvrzena bakteriální infekce, v takovém případě je nutná antimikrobiální léčba.

Zvláštní opatrnosti je třeba u novorozenců a kojenců mladších tří měsíců, protože u nich je výrazně vyšší riziko závažných bakteriálních infekcí, jako je sepse, meningitida, bakteriémie, infekce močových cest nebo osteomyelitida. Vzhledem ke složitosti klinického hodnocení si horečka v této věkové skupině často vyžádá hospitalizaci za účelem rozsáhlé diagnostiky, sledování a léčby.

Děti s horečkou trvající osm a více dní, u nichž anamnéza, klinické vyšetření a základní laboratorní nálezy neurčují příčinu, jsou považovány za děti s horečkou neznámého původu nebo nevysvětlitelným horečnatým stavem. Tato klasifikace byla upravena pro pediatrickou praxi, protože původní definice tohoto stavu, stanovená v roce 1961, byla určena především pro dospělé. Podle této definice, založené na prospektivní studii provedené Petersdorfem a Beesonem na Yaleově univerzitě, byla horečka neznámého původu definována jako tělesná teplota vyšší než 38 °C. V případě, že se jedná o horečku neznámého původu, je třeba ji považovat za horečku neznámého původu.Postupem času byly navrženy různé úpravy této definice, včetně rozlišení na základě ambulantního sledování (kdy horečka musí přetrvávat nejméně tři týdny) oproti hospitalizaci (kdy je tato doba zkrácena na sedm dní) nebo zavedení standardizované dvoutýdenní doby trvání bez ohledu na způsob sledování pacienta.

2. Etiologie

Některé zánětlivé mediátory, jako jsou interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), hrají klíčovou roli při zvyšování termostatického bodu v předním hypotalamu. Tyto tzv. endogenní pyrogeny vznikají v důsledku zánětlivého procesu, který může být vyvolán infekcemi, systémovými neinfekčními zánětlivými onemocněními nebo zhoubnými nádory. Působení IL-1 a IL-6 zahrnuje aktivaci metabolických drah, včetně cyklooxygenázy-2 (Cox-2) a STAT-3, což vede k syntéze prostaglandinu E2 (PGE2). PGE2 následně zvyšuje nastavení hypotalamického termostatu, což vede k horečce.

Příčiny horečky neznámého původu (FUO) lze rozdělit do čtyř hlavních kategorií: infekce, neinfekční zánětlivé stavy, novotvary a jiné příčiny. I přes důkladná vyšetření zůstává různé procento pacientů nediagnostikováno. V průběhu let zůstávají obecné kategorie FUO stejné, i když se jejich poměr mění. Dřívější americké studie dětských pacientů s FUO zjistily, že příčina byla identifikována přibližně v 80 % případů: infekce tvořily 40 %, zánětlivé stavy neinfekční etiologie 15 % a onkologické příčiny 10 %. Dosud nejrozsáhlejší systematický přehled u dětské populace zjistil, že infekce představují 51 % případů, přičemž bakteriální příčiny tvoří 56-71 % a virové příčiny 3-15 % (přičemž virové infekce jsou častější ve vyspělých zemích). Druhou nejčastější kategorií (23 %) byla neurčitá etiologie, která byla častější ve vyspělých zemích než v rozvojových (31 % oproti 18 %). Mezi další zjištěné příčiny patřily různé nemoci (11 %), autoimunitní nebo autoinflamatorní stavy (9 %) a maligní onemocnění (6 %).

Rozložení příčin FUO se v rozvojových a rozvinutých zemích liší. Nicméně i v nedávných studiích z rozvinutých zemí zůstávají nejčastější příčinou FUO infekce, a to v rozmezí 37,2 % až 50,9 %, následované zánětlivými onemocněními (4,9 % až 27,5 %) a nádorovými onemocněními (4,5 % až 17 %). V rozvojových zemích je hlavní příčinou FUO brucelóza, následovaná tyfem, rickettsiózou a tuberkulózou, zatímco v rozvinutých zemích převažují bakteriální infekce, jako je osteomyelitida, bartonelóza, a virové infekce – zejména virus Epsteina-Barrové (EBV). Příčiny FUO se navíc liší podle věkových skupin. Infekce jsou nejčastější příčinou v prvním roce života a s přibývajícím věkem dětí jejich podíl klesá, i když celkově zůstávají hlavní příčinou. Nedávná čínská studie zjistila, že podíl infekcí klesl ze 73 % u kojenců na 44 % u starších dětí, přičemž u dětí do jednoho roku věku převažují bakteriální infekce a u dětí ve věku od jednoho do šesti let virové infekce. Onkologická a autoimunitní onemocnění jsou častější v pozdějším dětském věku. Navíc čím déle horečka přetrvává, tím méně je pravděpodobné, že je infekčního původu – zejména pokud trvá déle než čtyři týdny.

Studie Jacobsové a jejích kolegů z roku 1998 označila za nejčastější infekční příčinu FUO infekci EBV, následovanou osteomyelitidou, infekcí Bartonella a infekcemi močových cest. Infekční onemocnění, která se projevují prodlouženou horečkou, lze rozdělit na systémové a lokální infekce. Systémové infekce jsou nejčastěji způsobeny viry ze skupiny herpesvirů, včetně EBV a cytomegaloviru (CMV). Mezi další systémové virové infekce patří HIV a virová hepatitida. Z bakteriálních patogenů se mohou dlouhodobou horečkou projevovat tuberkulóza, salmonelóza, rickettsióza, brucelóza, tularémie a spirochetální infekce (např. borelióza a leptospiróza). Nerozpoznané nebo nedostatečně léčené lokální infekce – jako jsou záněty středního ucha, infekce dolních cest dýchacích, močových cest, osteomyelitida nebo skryté abscesy (např. v břiše) – se však mohou projevit také jako FUO.

Mezi zánětlivými revmatickými onemocněními je nejčastějším horečnatým onemocněním juvenilní idiopatická artritida (JIA), zejména její systémová forma (sJIA). Mezi další významná autoimunitní onemocnění patří systémový lupus erythematodes (cSLE) v dětském věku a různé typy vaskulitid, zejména polyarteritis nodosa (PAN) a Kawasakiho nemoc.

Do samostatné kategorie horečnatých stavů patří syndromy periodických nebo opakujících se horeček, klasifikované jako autoinflamatorní onemocnění. Tyto poruchy jsou charakterizovány nadměrným zánětem zprostředkovaným vrozeným imunitním systémem, často s genetickou predispozicí. Aby byla splněna diagnostická kritéria, musí se během šesti měsíců vyskytnout alespoň tři epizody nevysvětlitelné horečky v intervalu delším než sedm dní. Epizody horečky jsou často vysoké (≥ 39 °C) a jejich intervaly mohou být pravidelné nebo nepravidelné. Během epizod horečky laboratorní nálezy ukazují leukocytózu a zvýšené markery akutní fáze zánětu, které se normalizují, když horečka ustoupí. Tyto syndromy obvykle začínají během prvních 10 let života, přičemž v mnoha případech je pozitivní rodinná anamnéza. Roli v predispozici může hrát i etnický původ. Na základě délky trvání epizod lze syndromy periodické horečky rozdělit do následujících kategorií:

• Krátké epizody (24-48 hodin): Familiární středomořská horečka (FMF)
• Středně dlouhé epizody (4-7 dní): nedostatek mevalonátkinázy (MKD)
• Prodloužené epizody: periodický syndrom spojený s receptory TNF (TRAPS)

Nejčastějším syndromem periodické horečky je syndrom PFAPA (periodická horečka, aftózní stomatitida, faryngitida a adenitida) Obvykle začíná před pátým rokem věku, epizody horečky trvají tři až pět dní a objevují se přibližně každých 28 dní. Epizody mohou být doprovázeny aftózní stomatitidou, tonzilofaryngitidou a krční lymfadenitidou.Z maligních onemocnění, která se mohou projevit jako FUO, jsou nejvýznamnější lymfomy a akutní leukémie. Hodgkinův lymfom má obvykle pomalejší nástup než ostatní dětské malignity a je charakterizován lymfadenopatií na krku a v mediastinu, únavou, úbytkem hmotnosti a subfebriliemi nebo vysokou horečkou (>38 °C), která se zřídkakdy projevuje zimnicí a obvykle spontánně odezní během několika hodin. Akutní leukémie, nejčastější dětské malignity, se často projevují febriliemi, obvykle v důsledku infekce. Mezi další malignity, které se mohou projevit FUO, patří neuroblastom, primitivní neuroektodermální nádory, Ewingův sarkom a nádory centrálního nervového systému.

3. KLINICKÝ PŘÍSTUP K DÍTĚTI S HOREČKOU NEZNÁMÉHO PŮVODU

Hodnocení horečky neznámého původu (FUO) by mělo být systematické a mělo by se řídit důkladnou anamnézou a klinickým vyšetřením (tabulky 1 a 2). Základem je podrobná anamnéza spolu s objektivním fyzikálním vyšetřením a interpretací vstupních laboratorních nálezů.

Tabulka 1. Zvláštnosti anamnézy u dětí s horečkou neznámé příčiny

Tabulka 2. Charakteristiky fyzikálního vyšetření u dětí s horečkou neznámé příčiny

3.1. CÍLENÁ HISTORIE

Prvním krokem k získání správné anamnézy je definovat horečku z hlediska jejího trvání, maximální teploty a průběhu. Je nezbytné potvrdit přítomnost horečky, protože vnímání rodičů se často liší od lékařské definice. Rodiče mohou hlásit pocitovou nebo subjektivní horečku, aniž by teplotu skutečně změřili. Proto je důležité zjistit, co považují za horečku a zda to odpovídá standardní lékařské definici ≥ 38,0 °C. Rodičů je třeba se zeptat, zda byla teplota změřena teploměrem a jaké faktory ovlivňují její snížení (např. paracetamol je při snižování horečky spojené s Kawasakiho chorobou často neúčinný).

Podrobný popis průběhu horečky může pomoci zúžit diferenciální diagnózu:

• Intermitentní horečka: vyskytuje se u onemocnění, jako je tuberkulóza a systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA).
• Opakující se horečka: charakteristická pro syndromy periodické horečky a spirochetální infekce
• Remitentní horečka: Souvisí se stavy, jako je endokarditida.
• Trvalá horečka: svědčí o pyogenních abscesech

FUO je třeba odlišit od pseudohorečky neznámého původu, která označuje po sobě jdoucí epizody benigních, samostatně probíhajících infekcí, které rodiče vnímají jako jedno prolongované horečnaté onemocnění. Toto rozlišení je zásadní, aby se předešlo zbytečným a nákladným vyšetřením. Pseudohorečka neznámého původu často začíná dobře definovanou virovou infekcí, která odezní, ale následují další febrilní virová onemocnění, která mohou být méně dobře definovaná. Pečlivá anamnéza zaměřená na zjištění afebrilních intervalů mezi jednotlivými epizodami horečky je nezbytná, i když její odlišení od skutečné FUO může být náročné.

Anamnéza by měla obsahovat také informace o etnickém a geografickém původu. Měla by být získána cestovní anamnéza, a to nejen o nedávných cestách, ale i o cestách v minulosti, protože některé infekce mohou mít prodlouženou inkubační dobu. Kromě toho by měla být vyšetřena expozice domácím nebo divokým zvířatům a kousnutí hmyzem, protože zoonotická onemocnění jsou stále častěji hlášena i ve vyspělých zemích.

Při dalším odebírání anamnézy je třeba posoudit možná rizika expozice, včetně:

• kontakt s nemocnými osobami nebo rizikovým prostředím (např. nedávná cesta do zahraničí, návštěva vězení nebo bezdomovectví).
• stravovací návyky (např. konzumace nepasterizovaných mléčných výrobků, vody ze studny nebo nedostatečně tepelně upraveného masa).
• Možné parazitární infekce, jako je toxokaróza, které mohou souviset s kontaktem s kontaminovanou půdou nebo domácími zvířaty.
• Rizikové faktory u dospívajících, včetně sexuální aktivity, piercingu, tetování a užívání drog.
• Očkovací historie, včetně posledních očkování.

Důležité je také zjistit, zda dítě nemá základní komorbidity, opakované infekce (což může naznačovat imunodeficienci), implantované zdravotnické prostředky (např. centrální žilní katétry, perkutánní endoskopickou gastrostomii) nebo nedávné chirurgické zákroky.

V neposlední řadě by se měla zkoumat přítomnost systémových příznaků, včetně anorexie, úbytku hmotnosti, pruritu, bolesti kloubů, bolesti břicha a změn ve stolici (např. průjem nebo meléna), protože ty mohou poskytnout vodítko k příčině horečky.

3.2. FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ

Důležité je důkladné fyzikální vyšetření, včetně posouzení životních funkcí a tělesné hmotnosti. Určité klinické příznaky mohou být velmi sugestivní pro specifické choroby, proto je opakované fyzikální vyšetření velmi důležité. V některých případech může být prospěšné hospitalizační pozorování v kontrolovaném prostředí, protože až 25 % významných fyzikálních nálezů může při počátečním hodnocení chybět.

Naopak zcela normální fyzikální vyšetření při prvním vyšetření dítěte s nevysvětlitelnou horečkou svědčí o benigní příčině.

3.3. DIAGNOSTICKÝ POSTUP

Přestože děti s horečkou neznámého původu (FUO) často podstupují rozsáhlá diagnostická vyšetření, výzkum ukázal, že nejdůležitějším krokem pro stanovení přesné diagnózy je získání podrobné anamnézy a pečlivé fyzikální vyšetření. Podle některých studií vedla opomenutí při odebírání anamnézy a vyšetření k chybám v konečné diagnóze v 10 až 15 % případů.

Ačkoli se při hodnocení dítěte s nejasným horečnatým stavem často zvažují vzácná a neobvyklá onemocnění, výzkumy ukazují, že mnohem častější jsou běžná onemocnění, která se projevují netypickým způsobem. V důsledku toho jsou složitá a nákladná diagnostická vyšetření u dětí obecně potřebná méně často než u dospělých. Pro zajištění racionálního a účinného managementu by diagnostická vyšetření měla být prováděna postupně a systematicky.

Rozhodnutí, zda dítě s nevysvětlitelným horečnatým onemocněním léčit ambulantně nebo hospitalizovat, by mělo vycházet z celkového stavu dítěte, přítomnosti či nepřítomnosti abnormálních fyzikálních nálezů a anamnézy komorbidit nebo rizikových faktorů.

• Děti bez nebezpečných příznaků a s normálním fyzikálním vyšetřením (tj. stabilními životními funkcemi) mohou podstoupit ambulantní vyšetření, které zahrnuje laboratorní testy první linie a základní zobrazovací vyšetření.
• Děti s abnormálními klinickými nálezy nebo historickými faktory by měly být vyšetřeny v nemocnici.

3.3.1. Šetření první linie

Počáteční vyšetření dětí s FUO by mělo zahrnovat následující laboratorní testy:

• Kompletní krevní obraz (CBC) s nátěrem periferní krve
• Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR)
• C-reaktivní protein (CRP)
• Jaterní funkční testy (hepatogram), včetně laktátdehydrogenázy (LDH)
• Elektrolyty
• Elektroforéza sérových bílkovin
• Krevní kultury
• Analýza moči a kultivace moči

V závislosti na klinickém podezření mohou být vyžadovány další testy, které mohou zahrnovat:

• Prokalcitonin (PCT)
• Urát a kreatinkináza
• Hladiny feritinu
• Hladiny imunoglobulinů (IgA, IgM, IgG)
• Test stolice na okultní krev
• Cytologická, bakteriologická a parazitologická analýza stolice
• Kultivace výtěru z krku
• Tuberkulinový kožní test (TST) nebo test na uvolňování interferonu gama (např. Quantiferon test).

Na základě anamnézy a klinických nálezů může být také odůvodněná analýza synoviální tekutiny nebo lumbální punkce. Někteří odborníci doporučují zařadit do první linie vyšetření sérologické testy na CMV, EBV, Bartonella a HIV.

Zobrazení první linie by mělo zahrnovat:

• Rentgenový snímek hrudníku, a to i v případě nepřítomnosti respiračních příznaků.
• Ultrazvuk břicha
• Ultrazvuk srdce (echokardiografie)
• Elektrokardiogram (EKG)

Děti s muskuloskeletálními příznaky by měly nejprve podstoupit rentgenové vyšetření kostí a v případě indikace i muskuloskeletální ultrazvuk.

Laboratorní nálezy a jejich klinický význam

1. Abnormality kompletního krevního obrazu (CBC)

Mezi běžné abnormality v krevním obraze a jejich možné příčiny patří:

• Anémie: Revmatická onemocnění (např. JIA, cSLE, Kawasakiho choroba), infekce (např. malárie, tuberkulóza, endokarditida), zánětlivá střevní onemocnění, malignity.
• Cytopenie u více buněčných linií / nezralých buněčných forem: leishmanióza, leukémie, hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH), cSLE.
• Atypické lymfocyty: EBV, CMV, Kikuchi-Fujimotova nemoc, lymfoproliferativní poruchy.
• Lymfocytóza: Toxoplazmóza: nemoc kočičího škrábnutí, infekce EBV, toxoplazmóza.
• Eozinofilie: Parazitární nebo plísňové infekce, alergie, novotvary, imunodeficity, horečka způsobená léky.
• Trombocytóza: Juvenilní idiopatická artritida (JIA), Kawasakiho choroba
• Trombocytopenie: virové infekce, leptospiróza, tularémie, malárie, autoimunitní onemocnění (např. cSLE).

2. Zánětlivé markery (WBC, ESR, CRP, PCT)

Zánětlivé markery jsou základním nástrojem při hodnocení FUO, ačkoli jim chybí specifičnost onemocnění:

• Zvýšené hodnoty leukocytů, ESR, CRP nebo PCT naznačují zánětlivé nebo infekční procesy.
• Trendy CRP v čase jsou pro diagnózu, sledování odpovědi na léčbu a vedení terapie užitečnější než jedna hodnota.
• ESR je ovlivněn několika faktory a může být falešně zvýšen při anémii, hypergamaglobulinémii a hyperfibrinogenémii nebo falešně snížen při intravaskulární koagulopatii a HLH.
• CRP a PCT jsou citlivější než ESR pro detekci časného zánětu, ale PCT je nejužitečnější u závažných bakteriálních infekcí a méně spolehlivý u pokročilé horečky.
• Sérový feritin může sloužit jako užitečný biomarker k rozlišení infekčních a neinfekčních příčin FUO. Hladiny feritinu ≥ 5násobku horní hranice normy byly navrženy jako screeningový test pro neinfekční zánětlivé příčiny, jako je systémová JIA (sJIA).

3.3.2. Šetření druhé úrovně

Pokud anamnéza a/nebo fyzikální vyšetření poskytnou určitá vodítka nebo odhalí nebezpečné příznaky, měla by být provedena vyšetření druhého stupně vybraná na základě podezření na diagnózu. Hospitalizace není pro tato vyšetření vždy nutná. Přijetí do nemocnice by však mělo být zváženo v případech:

• Celkové zhoršení nebo klinická nestabilita
• Rychlá progrese příznaků
• Klinické podezření na Münchhausenův syndrom v zastoupení
• Potřeba pečlivého sledování
• Požadavek na složitější vyšetřování nebo postupy

V této druhé fázi je vhodné konzultovat dětské infekcionisty, revmatology a/nebo hematoonkology, pokud jsou k dispozici, v závislosti na podezření na onemocnění.

Mikrobiologické vyšetření

Mikrobiologické vyšetření, které se řídí klinickým podezřením, zahrnuje specifickou virovou a bakteriální sérologii a detekci patogenů pomocí PCR. Kromě sérologie první volby na CMV, EBV, Bartonella a HIV může zahrnovat další testy na:

• Virová hepatitida
• Toxoplazmóza
• Borelióza
• Syfilis
• Tularemie
• Toxokaróza
• Brucelóza

Někteří autoři navíc zařazují test Quantiferon do první linie vyšetřování. Test na malárii by měl být proveden u každého horečnatého dítěte z endemických oblastí.

Imunologická a autoimunitní vyšetření

Při podezření na imunitně podmíněné onemocnění je třeba provést imunologické testy, včetně:

• ANA (antinukleární protilátky)
• Profil ENA (extrahovatelný jaderný antigen)
• Protilátky proti DSDNA
• ANCA (antineutrofilní cytoplazmatické protilátky)
• Revmatoidní faktor (RF)
• Hladiny komplementu (C3, C4, CH50)
• Imunofenotypizace lymfocytů periferní krve

Při podezření na revmatickou horečku je třeba vyloučit předchozí streptokokovou infekci kontrolou titrů antistreptolyzinu nejméně ve dvou vyšetřeních.

Při podezření na zánětlivé střevní onemocnění (IBD) by mělo být provedeno vyšetření ANCA a fekálního kalprotektinu.

Onkologická a metabolická vyšetření

Při podezření na neuroblastom (např. systémová hypertenze, bolesti páteře/hrudníku, syndrom opsoklonu a myoklonu) by mělo být provedeno vyšetření kyseliny vanilmandlové (VMA) v moči.

Při podezření na feochromocytom by se měly měřit metanefriny v moči.

Invazivní diagnostické postupy

Pokud se při vyšetřeních první linie nepodaří stanovit diagnózu nebo nálezy naznačují závažný stav, měly by být zváženy invazivní metody:

• Biopsie lymfatických uzlin → v případě přetrvávající lymfadenopatie
• Jaterní biopsie → pokud jsou přítomny ultrazvukové abnormality nebo abnormální jaterní funkční testy
• Aspirace/biopsie kostní dřeně → v případech:
  • Abnormality v periferním krevním nátěru
  • Špatný celkový stav nebo postupné zhoršování klinického stavu
  • Horečka spojená s lymfadenopatií, hepatosplenomegalií, úbytkem hmotnosti nebo nočním pocením (k vyloučení lymfoproliferativních poruch, HLH nebo viscerální leishmaniózy).

Zobrazování druhé úrovně

Pokročilé zobrazovací metody, které se řídí klinickým podezřením, mohou zahrnovat:

• Počítačová tomografie (CT)
• Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
• Scintigrafie
• Endoskopie
• Tkáňové biopsie

Klíčové aspekty zobrazování:

• CT hlavy je zlatým standardem při podezření na sinusitidu nebo mastoiditidu, protože okultní sinusitida je častou příčinou FUO u dětí.
• V případě podezření na nitrobřišní absces může být CT s kontrastem citlivější než ultrazvuk.
• Pokud existuje podezření na postižení pohybového aparátu a rentgenové/ultrazvukové nálezy nejsou průkazné, měla by být provedena magnetická rezonance postižené oblasti.

Celotělová magnetická rezonance:

Několik studií naznačuje, že celotělová magnetická rezonance může být užitečným screeningovým nástrojem pro děti s nevysvětlitelnou horečkou, zejména pokud konvenční zobrazovací metody neumožňují stanovit diagnózu. Jelikož je však celotělová MRI nespecifická, pozitivní nález vyžaduje další potvrzení (např. biopsii, cílenou MRI nebo aspiraci kostní dřeně).

Scintigrafie a PET/CT:

Scintigrafie se doporučuje zejména při podezření na malignitu, zejména pokud jsou počáteční vyšetření neprůkazná. Z postupů nukleární medicíny je metodou první volby fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (18F-FDG PET/CT), která kombinuje anatomické a funkční zobrazení.

Mezi omezení 18F-FDG PET/CT však patří:

• Falešně pozitivní a falešně negativní výsledky
• expozice záření, která vyžaduje pečlivé posouzení rizik a přínosů.
• Standardizované použití pouze u stavů s výraznou aktivací imunitního systému, jako je HLH

Genetická a molekulární vyšetření

Genetické testování hraje zásadní roli v diagnostice monogenních autoinflamatorních onemocnění. Sekvenování nové generace (NGS) umožňuje analýzu:

• Jeden gen, pokud je klinický fenotyp dobře definován.
• Panely genů zahrnující více kandidátních genů
• sekvenování celého exomu nebo celého genomu, pokud je požadována širší analýza.

Genetické varianty identifikované sekvenováním jsou klasifikovány jako:

• Patogenní (způsobující onemocnění)
• Pravděpodobně patogenní
• Varianty s nejistým klinickým významem
• Pravděpodobně benigní
• Benigní

Přímý diagnostický a terapeutický význam mají pouze patogenní a pravděpodobně patogenní varianty.

Nové biomarkery

Vzhledem k tomu, že je diagnosticky obtížné odlišit systémovou juvenilní idiopatickou artritidu (sJIA) od infekcí, je zapotřebí nových biomarkerů.

Slibným kandidátem je sérový/plazmatický kalprotektin, který prokázal potenciál jako diagnostický marker a marker aktivity onemocnění u sJIA. Výzkum naznačuje, že:

• Hladiny kalprotektinu mohou pomoci při diagnostice sJIA u dětí s febriliemi.
• Může pomoci posoudit aktivitu onemocnění, předpovědět strukturální progresi a sledovat odpověď na léčbu.

Odkazy:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.