Překlasifikace systémové JIA na „Stillovu nemoc“ – autoinflamatorní syndrom

Souvislosti a odůvodnění překlasifikace

Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) – historicky nazývaná také Stillova nemoc u dětí – byla tradičně klasifikována jako podtyp JIA. Hromadící se důkazy však naznačují, že sJIA a Stillova choroba dospělých (AOSD) jsou v podstatě stejné onemocnění vyskytující se v různém věku . Arbitrární věková hranice 16 let (která oddělovala „juvenilní“ a „dospělé“ formy) je nyní považována za umělé rozlišení . 2023 pracovní skupina EULAR/PReS vedená De Benedettim, Fautrelem a kolegy přezkoumala klinické a laboratorní údaje a nezjistila žádné zásadní rozdíly mezi dětskou sJIA a Stillovou chorobou dospělých, kromě zkreslení hlášení souvisejících s věkem (např. dospělí častěji uvádějí bolesti v krku nebo myalgie) . Obě věkové kategorie vykazují stejné charakteristické znaky – kvazi horečky, prchavou vyrážku, artritidu/artralgii a hyperzánět – s nápadně podobnými profily genové exprese a cytokinovými vzorci u dětí a dospělých . Vzhledem k tomuto přesvědčivému překrývání dospěli odborníci k závěru, že tyto jednotky představují spíše jedno onemocnění („Stillova nemoc“) než dva samostatné stavy . Na rozdíl od ostatních podtypů JIA, které jsou primárně autoimunitní, je Stillova nemoc uznávána jako odlišný autoinflamatorní syndrom řízený vrozeným imunitním systémem . Postrádá typické autoprotilátky pro autoimunitní artritidu a místo toho zahrnuje dysregulované cytokiny související s inflammasomem (zejména IL-1β a IL-18) a aktivaci neutrofilů/makrofágů . Tato autoinflamatorní patogeneze řadí Stillovu nemoc blíže k syndromům periodické horečky než ke klasické polyartikulární JIA . Na základě patofyziologie a klinických důkazů pracovní skupina podpořila překlasifikování sJIA na Stillovu chorobu – vyjmutí z kategorie JIA – a sjednocení dětských a dospělých případů pod jednotný název a diagnostický rámec . Cílem je zlepšit rozpoznávání a léčbu uznáním Stillovy choroby jako jedinečného systémového zánětlivého onemocnění, nikoliv jako podtypu artritidy .

Změny terminologie a klasifikace

Podle nového konsenzu je „Stillova choroba“ doporučeným souhrnným termínem pro toto onemocnění v jakémkoli věku . Tento termín je poctou siru Georgi Stillovi (který tuto dětskou nemoc poprvé popsal v roce 1897) a zdůrazňuje kontinuitu mezi sJIA a AOSD. Mezinárodní odborníci se shodli >90 % ve prospěch přijetí jednotného názvu . V důsledku toho se na sJIA již nepohlíží pouze jako na podskupinu JIA, ale jako na dětskou formu Stillovy choroby, systémového autoinflamatorního onemocnění . Tento posun v názvosloví podporuje Mezinárodní organizace pro dětskou revmatologii (PRINTO) a další skupiny navrhující nová klasifikační kritéria. Zejména návrh klasifikace PRINTO z roku 2019 navrhuje, aby systémová JIA byla vyjmuta z kategorie JIA a překlasifikována na autoinflamatorní onemocnění na základě své jedinečné patobiologie . EULAR/PReS podobně zdůrazňují, že budoucí kritéria by měla být sjednocena napříč věkovými kategoriemi – případně by měla být použita nebo upravena stávající kritéria pro dospělé (např. Yamaguchiho kritéria) pro všechny pacienty . Ve skutečnosti byla široce používaná Yamaguchiho kritéria pro AOSD (která vyžadují horečku, vyrážku atd. a vylučují infekce/autoimunitní příčiny) ověřena u dětí s vysokou citlivostí . Důležité je, že na rozdíl od starších kritérií ILAR JIA nevyžadují Yamaguchiho kritéria pro diagnózu přítomnost artritidy, což odpovídá současnému chápání vzniku Stillovy choroby . Pracovní skupina výslovně doporučuje, aby přetrvávající artritida již nebyla pro klasifikaci Stillovy choroby povinná . Mnoho dětí má zpočátku horečku a systémový zánět pouze s artralgií; artritida se může vyvinout o týdny nebo měsíce později . Trvání na diagnóze artritidy tak může způsobit škodlivé zpoždění . Souhrnně lze říci, že mezinárodní konsenzus nyní klasifikuje Stillovu nemoc jako samostatnou jednotku (zahrnující sJIA/AOSD) v rámci spektra autoimunitních zánětlivých syndromů, nikoli jako podskupinu autoimunitní artritidy . Tato změna terminologie a klasifikace má podpořit včasnější rozpoznání, vhodnou terapii a integrovaný výzkum u dětí i dospělých.

Patofyziologie: Autoinflamatorní porucha

Stillova choroba je charakterizována dysregulací vrozené imunitní odpovědi s masivním uvolňováním cytokinů. Na rozdíl od typické revmatoidní artritidy není adaptivní imunita (T/B buňky, autoprotilátky) primární příčinou. Místo toho hrají hlavní roli makrofágy a neutrofily, které produkují mimořádné množství interleukinu-1 (IL-1), IL-6, IL-18 a kalgranulinů rodiny S100 a dalších mediátorů . Toto cytokinové prostředí vede ke klinickému obrazu denně se zvyšujících horeček, vyrážky a systémového zánětu – v podstatě k syndromu chronické autoinflamatorní horečky. IL-1β a IL-18 jsou oba downstream aktivace inflammasomu, což implikuje vrozené imunitní komplexy v patogenezi onemocnění. Pozoruhodné je, že IL-18 je u aktivní Stillovy nemoci dramaticky zvýšený (často 10-100x oproti normálu), což je jedinečný rys, který se u většiny ostatních revmatických onemocnění nevyskytuje . IL-18 spolu s S100A8/A9 (kalprotektin) a S100A12 slouží jako biomarker aktivace vrozené imunity a koreluje s aktivitou onemocnění . Stejně tak feritin je obvykle velmi vysoký (často tisíce ng/ml), což odráží aktivaci makrofágů; pro Stillovu chorobu u dospělých je charakteristická glykosylovaná frakce feritinu <20 % . Tyto biomarkery – feritin (zejména hyperferitinemie), proteiny S100 a IL-18 – prokázaly srovnatelnou diagnostickou užitečnost v kohortách dětí a dospělých . Systematický přehled ve skutečnosti identifikoval tyto tři biomarkery jako nejspolehlivější biomarkery Stillovy choroby ve všech věkových kategoriích . Genetické studie rovněž podporují společnou patogenezi: některé asociace HLA a polymorfismy cytokinových genů (např. varianty ovlivňující dráhu IL-1 nebo IL-6) jsou společné pro sJIA a AOSD . Na rozdíl od jiných forem JIA nemá Stillova nemoc žádnou asociaci s autoprotilátkami (revmatoidní faktor a ANA jsou obvykle negativní), což posiluje, že se nejedná o klasické autoimunitní onemocnění. Místo toho se chová jako komplexní polygenní autoinflamatorní syndrom řízený vrozenou imunitou . U některých pacientů s chronickou artritidou se časem mohou vyvinout znaky adaptivní imunity (např. kloubní eroze nebo u menšiny dokonce ANA), ale iniciační a ústřední patologií je vrozená imunitní „bouře“. Příkladem je nejzávažnější komplikace onemocnění, syndrom aktivace makrofágů (MAS), který je v podstatě formou sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH) způsobené nadměrnou aktivací vrozené imunity. U Stillovy choroby se MAS vyskytuje až u 10-15 % pacientů, což odráží sklon k nekontrolovaným cytokinovým kaskádám (IL-1, IL-18, IFN-γ), pokud není onemocnění adekvátně kontrolováno. Celkově je nyní patofyziologie Stillovy choroby chápána tak, že se více podobá systémovým autoinflamatorním onemocněním než autoimunitní artritidě , což vysvětluje její dramatickou odpověď na léčbu cílenou na cytokiny.

Klinické rysy a aktualizovaná diagnostická kritéria

Klinicky se Stillova nemoc projevuje charakteristickou konstelací systémových zánětlivých příznaků. Pracovní skupina EULAR/PReS navrhla operační diagnostická kritéria pro rozpoznání Stillovy nemoci ve všech věkových skupinách (u dětí i dospělých). Mezi hlavní příznaky patří:

1. Kvartérní horečka: Denně se zvyšující horečky ≥ 39 °C, které přetrvávají nejméně 7 dní . Horečky často stoupají jednou nebo dvakrát denně (obvykle pozdě odpoledne nebo večer) s rychlou deferescencí mezi nimi.

2. Evanescentní vyrážka: Přechodná vyrážka lososově růžové barvy, která často doprovází vzestupy horečky. Vyrážka obvykle zahrnuje trup a proximální končetiny a může být prchavá (prchavá), objevuje se při vysoké horečce a mizí s normalizací teploty. Klasicky je nepuritická a makulární; v některých případech se může objevit kopřivková nebo polymorfní vyrážka, která přesto odpovídá Stillově nemoci.

3. Artralgie/artritida: Časté je postižení pohybového aparátu, které se obvykle projevuje artralgiemi nebo myalgiemi na počátku onemocnění . Otevřená artritida se může objevit později (často po několika týdnech onemocnění), a i když podporuje diagnózu, není nutné, aby se artritida objevila na začátku onemocnění . Zejména u dětí se artritida může objevit až po období systémových příznaků (medián zpoždění ~ 1 měsíc) . Pacientovi tak může být diagnostikována Stillova choroba na základě systémových příznaků ještě předtím, než se objeví artritida, aby se předešlo prodlení v péči . (Jiné podtypy JIA naopak vyžadují pro diagnózu chronickou artritidu; to je klíčová změna v kritériích Stillovy choroby).

4. Výrazný zánět: Jsou přítomny známky hyperzánětu s převažující leukocytózou neutrofilů a vysoce zvýšenými reaktanty akutní fáze. Mezi běžné laboratorní nálezy patří velmi vysoký C-reaktivní protein (CRP) a rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), zvýšený feritin a často trombocytóza. Hladiny feritinu jsou často výrazně zvýšené (např. > 1000 ng/ml) a vzestup feritinu v kontextu přetrvávající horečky a cytopenie by měl vést k vyšetření hrozící MAS. Časté je také mírné zvýšení jaterních enzymů. Z definice je třeba vyloučit jiné příčiny, jako jsou infekce a malignity, protože Stillova nemoc je diagnózou vyloučení.

Tato kritéria se shodují s klasickými popisy Stillovy choroby a dobře odpovídají stávajícím klasifikačním rámcům (např. Yamaguchiho kritériím pro AOSD a kritériím ILAR/PRINTO pro sJIA). Pozoruhodné je, že klasifikace PRINTO pro sJIA z roku 2019 (Martini et al.) již umožňovala diagnostiku na základě horečky a systémových příznaků bez bezprostřední artritidy, podobně jako kritéria pro dospělé . Nový konsenzus tento přístup potvrzuje: požadavek 6 týdnů artritidy (podle starších kritérií ILAR) již není pro klasifikaci Stillovy choroby nutný . V praxi by měl mít lékař silné podezření na Stillovu chorobu u každého dítěte nebo dospělého s nevysvětlitelnými každodenními horečkami trvajícími nejméně týden, typickou vyrážkou a zvýšenými zánětlivými markery (zejména pokud je velmi vysoký feritin nebo IL-18), a to po vyloučení infekcí, malignit a jiných zánětlivých onemocnění . Tradiční kritéria pro Stillovu chorobu dospělých (Yamaguchiho nebo Fautrelova) lze použít i u dětí a naopak, aby se usnadnila diagnostika . Mezi podpůrné znaky často pozorované u Stillovy choroby patří lymfadenopatie, hepatosplenomegalie a serozitida (např. perikarditida), které byly součástí dřívějších kritérií a zůstávají běžné u těžkých případů. Dalším vodítkem je nepřítomnost autoprotilátek: pacienti se Stillovou chorobou jsou obvykle RF-negativní a ANA-negativní, což pomáhá odlišit je od autoimunitních forem juvenilní nebo dospělé artritidy. Kromě toho mohou jako užitečné pomocné markery poukazující na Stillovu chorobu sloužit extrémně vysoké hodnoty feritinu v séru nebo IL-18 .  Celkově aktualizovaný diagnostický přístup klade důraz na včasné rozpoznání základního klinického syndromu Stillovy choroby (horečka, vyrážka, systémový zánět) ještě předtím, než se projeví chronická artritida, což umožňuje rychlou terapii k prevenci komplikací.

Klíčové biomarkery u Stillovy choroby

Stillova nemoc je jako autoinflamatorní onemocnění spojena s charakteristickými profily biomarkerů, které odrážejí aktivaci vrozené imunity:

Ferritin v séru: Charakteristickým znakem je zvýšená hladina ferritinu, která často přesahuje 1000 ng/ml a může dosahovat velmi vysokých hodnot. Ferritin > 684 ng/ml je jedním z kritérií klasifikace MAS a u Stillovy choroby koreluje s aktivitou onemocnění. Pozoruhodné je, že nízká frakce glykosylovaného feritinu (<20 %) je často pozorována u Stillovy choroby dospělých (Fautrelova kritéria) a může být pozorována i u sJIA. Hyperferitinemie (v nepoměru k CRP) u pacienta s febriliemi vyvolává podezření na Stillovu nemoc nebo MAS .

Proteiny S100: S100A8/A9 a S100A12 (kalgranuliny) jsou u aktivního Stilla výrazně zvýšené. Tyto molekulární vzory spojené s poškozením (DAMPs) odvozené od neutrofilů jsou citlivými markery aktivace vrozené imunity. Hladiny S100A8/A9 (nazývané také kalprotektin) korelují s aktivitou sJIA a často se zvyšují před klinickým vzplanutím, což z nich činí potenciální prediktivní biomarker. Studie ukazují, že proteiny S100 mají diagnostickou užitečnost při odlišení Stillovy choroby od horečky neznámého původu nebo jiných příčin .

Interleukin-18: IL-18 je jedním z nejvíce zvýšených cytokinů u Stillovy nemoci, jehož hladiny daleko převyšují hladiny u jiných zánětlivých stavů. Odráží aktivaci makrofágového inflammasomu. Extrémně vysoký IL-18 (někdy > 10 000 pg/ml v séru) je poměrně specifický pro sJIA/AOSD a byl navržen jako diagnostický marker . Vysoký IL-18 také koreluje s rizikem MAS, protože IL-18 dále podporuje aktivaci NK a T-buněk. Vazebný protein IL-18 (endogenní inhibitor) je u Stilla často nedostatečný, což vede k nadbytku volného IL-18.

 IL-6: IL-6 je u aktivní Stillovy choroby zvýšený a přispívá k horečkám, vyrážce a reakci akutní fáze (IL-6 podporuje tvorbu CRP). Hladiny IL-6 mají tendenci se normalizovat při účinné léčbě (např. tocilizumabem).

Ostatní cytokiny: IL-1β je lokálně zvýšený (např. ve tkáních nebo lze aktivitu IL-1 odvodit z genové exprese), i když není vždy vysoký v séru kvůli svému krátkému poločasu rozpadu. Interferon-γ může být zvýšen zejména během MAS. CXCL9 (chemokin indukovatelný IFN-γ) je často vysoký u MAS a může pomoci indikovat blížící se MAS u pacientů se Stillovou chorobou .

Rutinní laboratoře: Počet neutrofilů je ve většině případů vysoký (často >10-15k s % neutrofilů >80). Trombocyty jsou obvykle zvýšené během aktivního onemocnění (reaktant akutní fáze). Jaterní enzymy mohou být mírně zvýšené. ESR/CRP jsou obvykle velmi vysoké. Pokud jsou tyto markery normální, je Stillova choroba nepravděpodobná. Během MAS může paradoxně CRP klesnout (protože játra se přesunou k produkci fibrinogenu a jsou zahlcena), zatímco feritin prudce vzroste – tato diskrepance je důležitým vodítkem pro začátek MAS.

Nepřítomnost autoimunitních markerů: Jak již bylo zmíněno, RF a ANA jsou obvykle negativní. Jejich přítomnost by měla vést ke zvážení alternativní nebo souběžné diagnózy.

Tyto biomarkery nejsou samy o sobě specifické pro danou chorobu, ale v kombinaci a v souvislostech podporují diagnózu Stillovy choroby. Systematický přehled potvrdil, že feritin, S100A8/A9 a IL-18 jsou trvale nejlepšími biomarkery rozlišujícími Stillovu chorobu, s podobnou diagnostickou účinností u dětí i dospělých . Do budoucna je začlenění biomarkerů do klasifikačních/diagnostických kritérií oblastí aktivního výzkumu (například zahrnutí hraničních hodnot feritinu nebo IL-18 pro zlepšení specifičnosti). Prozatím slouží jako cenné nástroje pro klinické lékaře: např. velmi vysoká hodnota IL-18 nebo kalprotektinu u dítěte s horečkou výrazně upřednostňuje sJIA před infekcí a klesající feritin může indikovat terapeutickou odpověď.

Důsledky autoinflamatorního paradigmatu pro léčbu

Rozpoznání Stillovy choroby jako autoinflamatorního onemocnění vyvolaného IL-1/IL-6 způsobilo revoluci v její léčbě. Tradiční léčba, jako je metotrexát nebo inhibitory TNF (účinné u jiných typů JIA), je zde méně účinná . Místo toho se ukázala dramatická účinnost cílené inhibice IL-1 a IL-6. Současná doporučení pro léčbu první linie Stillovy choroby zdůrazňují včasné použití blokády IL-1 nebo IL-6:

Inhibitory interleukinu-1: blokáda IL-1 může vyvolat rychlou remisi systémových příznaků. Anakinra (rekombinantní antagonista receptoru pro IL-1) často vede u sJIA/AOSD během několika dnů až týdnů k deferescenci a zlepšení vyrážky/artritidy. U dětí se běžně používají vysoké denní dávky anakinry. Lze také použít dlouhodoběji působící inhibitory IL-1, jako je kanakinumab (monoklonální protilátka proti IL-1β) nebo rilonacept. Studie a klinické zkušenosti ukazují, že inhibicí IL-1 lze u velké části pacientů dosáhnout klinicky neaktivního onemocnění, zejména pokud se začne včas .

Inhibitory interleukinu-6: IL-6 je příčinou intenzivních zánětlivých projevů (horečka, reaktanty akutní fáze, anémie) Stillovy choroby. Tocilizumab (protilátka proti receptoru pro IL-6) je vysoce účinný u systémových a artritických projevů sJIA a AOSD. Je schválen pro léčbu sJIA v mnoha zemích a prokázal rychlou normalizaci horečky a CRP i zlepšení artritidy. Blokáda IL-6 je stejně platnou biologickou možností první volby, zejména u pacientů, kteří nemusí tolerovat inhibitory IL-1 nebo mají částečnou odpověď.

Chybí přímé srovnání, ale inhibitory IL-1 a IL-6 vykazují u Stillovy choroby nejvyšší účinnost, která je mnohem vyšší než u ostatních imunomodulátorů. Systematický přehled terapií zjistil, že šance na dosažení významného zlepšení (ACR50) je 6-8krát vyšší u inhibitorů IL-1 nebo IL-6 než u placeba . Naproti tomu konvenční DMARD, jako je metotrexát, nebo dokonce inhibitory TNF mají u čisté Stillovy nemoci pouze okrajový přínos . Moderní doporučení proto důrazně doporučují zahájit podávání inhibitoru IL-1 nebo IL-6 ihned po potvrzení diagnózy, a nikoli cyklicky podávat steroidy a metotrexát, jak se to dělalo v minulosti . Cílem tohoto časného zavedení biologik je rychlá kontrola cytokinové bouře a prevence komplikací (jako je MAS nebo chronická artritida).

Glukokortikoidy (kortikosteroidy) jsou v léčbě Stillovy choroby dvousečnou zbraní. Na jedné straně jsou vysoké dávky kortikosteroidů (např. intravenózní pulzy metylprednisolonu nebo denní podávání prednisonu) velmi účinné při potlačování hyperzánětu a při akutní MAS zachraňují život. Většina pacientů s těžkou sJIA/AOSD bude zpočátku dostávat steroidy. Na druhou stranu dlouhodobé užívání steroidů způsobuje významnou toxicitu (potlačení růstu, osteoporóza, Cushingův syndrom atd.) a s příchodem inhibitorů IL-1/IL-6 je cílem minimalizovat expozici steroidům. Doporučení EULAR/PReS vyzývají k rychlému vysazení steroidů, jakmile začnou účinkovat biologika . V ideálním případě by pacienti měli dosáhnout klinicky neaktivního onemocnění na inhibitoru IL-1/IL-6 a steroidy vysadit během 3-6 měsíců . Tento steroidy šetřící přístup je nyní standardem a mnoho dětí se úspěšně vyhnulo dlouhodobému podávání prednisonu díky včasnému použití anakinry nebo tocilizumabu.

Podobně jako u jiných revmatických onemocnění je i u Stillovy nemoci zdůrazňována strategie „treat-to-target“ (T2T). Konečným cílem je úplná remise bez medikace. K dosažení tohoto cíle jsou definovány průběžné cíle: pracovní skupina například navrhuje, aby do 1 měsíce léčby ustoupila horečka a normalizovalo se CRP, a do 3 měsíců by měl mít pacient klinicky neaktivní onemocnění s minimem steroidů nebo bez nich. Pokud těchto cílů není dosaženo, doporučuje se eskalace nebo změna léčby (např. výměna IL-1 za inhibitor IL-6 nebo naopak, nebo přidání dalších látek). Jakmile pacient dosáhne trvalé remise (neaktivní onemocnění) po dobu alespoň 3-6 měsíců na biologické léčbě, doporučují pokyny zvážit i vysazení biologika . V praxi se mnoho dětských revmatologů pokouší po ~ 1 roce remise anakinru nebo tocilizumab vysadit a pečlivě sledují, zda nedochází ke vzplanutí. Významná část pacientů si nakonec může udržet remisi bez léků, zejména ti, kteří jsou léčeni v časné fázi onemocnění . To je pozoruhodná změna oproti minulým obdobím, kdy byla běžná dlouhodobá závislost na steroidech a chronická artritida.

Methotrexát může pomoci při chronické artritidě u Stillovy choroby, ale neovlivňuje dobře systémové příznaky (a má pomalý nástup), takže není samostatným lékem první volby. Cyklosporin je účinný u MAS a byl použit u sJIA s recidivující MAS nebo jako steroid šetřící látka v refrakterních případech. inhibitory TNF (jako etanercept) byly v minulosti zkoušeny u sJIA, ale míra odpovědi byla nízká ve srovnání s blokátory IL-1/6. Inhibitory JAK (např. baricitinib) se objevují jako potenciální možnosti; mohou inhibovat signalizaci více cytokinů (včetně IFN-γ, IL-6). Malé studie ukázaly, že inhibitory JAK mohou pomoci při Stillově nemoci, zejména při refrakterní artritidě, ale je třeba více důkazů. IVIG se používá anekdoticky, zejména u MAS nebo pokud je v diferenciálu Kawasakiho nemoc, ale není to rutinní postup. Thalidomid a cyklofosfamid byly zaznamenány u refrakterních případů nebo u případů s plicními komplikacemi, ale jejich role není dobře definována. A konečně se zkoumají experimentální přístupy zaměřené na IL-18 (např. tadekinig alfa, protein vázající IL-18) nebo duální inhibici IL-1β/IL-18 (např. duální cytokinová past), aby se řešilo přetrvávající zvýšení těchto cytokinů.

Souhrnně lze říci, že léčba Stillovy choroby se nyní soustředí na blokování IL-1 a IL-6, rychlou kontrolu zánětu a prevenci dlouhodobého poškození. Tato změna paradigmatu, která byla umožněna díky rozpoznání Stillovy choroby jako autoinflamatorního onemocnění vyvolaného cytokiny, výrazně zlepšila výsledky. Mnoho pacientů dosahuje remise a vyhýbá se vysilujícím chronickým průběhům, které se vyskytovaly v minulosti.

Pokyny pro řízení a konsenzuální doporučení

Mezinárodní pokyny se vyvíjely tak, aby odrážely tyto pokroky. Konsenzuální doporučení EULAR/PReS z roku 2023 (zveřejněná v roce 2024) jsou prvními jednotnými doporučeními pro Stillovu chorobu zahrnujícími děti i dospělé. Uvádějí 4 zastřešující zásady a 14 konkrétních doporučení zahrnujících diagnostiku, léčbu a sledování. Mezi klíčové body těchto pokynů patří:

– Jednotné názvosloví: Upevňuje, že sJIA/AOSD je jedno onemocnění, a proto by všichni pacienti měli být označováni jako „Stillova choroba“ a podle potřeby by se měl uvádět věk nástupu . To podporuje standardizovaný přístup napříč dětskou i dospělou revmatologií.

– Rychlá diagnostika: Čekání na chronickou artritidu nebo poškození se nedoporučuje. Pracovní skupina poskytla výše popsaná operační kritéria, která mají usnadnit včasnou identifikaci. Doporučují také používat zavedená klasifikační kritéria (jako Yamaguchi) flexibilním způsobem pro obě věkové skupiny .

– Léčba k cíli: Léčba by měla být založena na společném rozhodování s pacienty/rodinami a jejím cílem by mělo být dosažení klinicky neaktivního onemocnění (CID) a nakonec remise bez léků. Pravidelné hodnocení aktivity onemocnění by mělo být vodítkem pro úpravu léčby. Pracovní skupina definuje CID jako žádné aktivní klouby, žádnou horečku nebo vyrážku, normální laboratorní výsledky atd. a remisi jako udržení CID ≥ 6 měsíců. Jsou navrženy časové rámce (např. zlepšení do 1 měsíce, neaktivita do 3-6 měsíců), aby bylo zajištěno, že pacient je na správné cestě . Pokud není dosaženo cílových hodnot, zvažte raději změnu biologické léčby nebo přidání léčby než setrvávání na neadekvátním režimu.

– Terapie první linie: Inhibitory IL-1 nebo IL-6 by měly být nasazeny co nejdříve po diagnostikování Stillovy choroby. Jedná se o silné doporučení (úroveň důkazu 2b, míra shody mezi odborníky ~96 %). Konvenční látky (metotrexát atd.) jsou odsunuty do role doplňkových látek nebo mírnějších případů.

– Užívání glukokortikoidů: Steroidy jsou považovány za účinné, ale s významnou toxicitou. Směrnice doporučují používat minimální účinnou dávku po co nejkratší dobu. Ke zvládnutí závažných příznaků lze použít krátkou počáteční dávku prednisonu, ale cílem je rychlé vysazení (během 3-6 měsíců), jakmile začnou účinkovat inhibitory IL-1/IL-6 . Je třeba se vyhnout dlouhodobé závislosti na steroidech.

– Sledování a snižování dávky: Po dosažení remise léčby ji udržujte alespoň 3-6 měsíců, než se pokusíte biologickou léčbu snížit. Vysazování by mělo být postupné a pečlivě monitorované, protože u některých pacientů může při vysazení biologika dojít ke vzplanutí. Pracovní skupina navrhuje, že pokud je remise trvalá, je vysazení léků pro mnohé realistickým cílem – což je v souladu s filozofií „treat-to-target“, tedy konečné remise bez léků .

– Syndrom aktivace makrofágů: Vzhledem k život ohrožující povaze MAS věnují pokyny zvláštní pozornost jeho rychlému rozpoznání a léčbě. Lékaři by měli zachovat vysoký index podezření na MAS u každého pacienta se Stillovým syndromem, u kterého se akutně zhorší stav s přetrvávající horečkou, zhoršující se hyperferritinémií, cytopenií, stoupajícími jaterními enzymy, koagulopatií nebo organomegalií . Při diagnostice mohou pomoci klasifikační kritéria MAS z roku 2016 (která zahrnují feritin >684 ng/ml, počet trombocytů <181k, AST >48, triglyceridy >156 mg/dl, fibrinogen <250 mg/dl atd. u febrilního pacienta se sJIA). Při podezření na MAS musí být léčba agresivní a rychlá. Kromě toho by měla být zahájena nebo zintenzivněna léčba anakinrou (inhibice IL-1), protože blokáda IL-1 prokázala u MAS účinnost . Mnoho režimů MAS zahrnuje také cyklosporin A, který tlumí aktivaci T-buněk/makrofágů a doporučuje se zejména v případě nedostatečné odpovědi na samotné steroidy . V refrakterních případech nebo u těžkých dětských MAS se používá intravenózní imunoglobulin (IVIG) a etoposid (podle protokolů HLH). Novější možností je neutralizace interferonu-γ: monoklonální protilátka emapalumab (schválená pro primární HLH) prokázala přínos u refrakterních MAS a je v pokynech navržena jako součást počáteční léčby těžkých MAS spolu se steroidy a inhibicí IL-1. Včasné rozpoznání a přístup ke kombinované léčbě výrazně zlepšily výsledky MAS.

– Plicní postižení: Pracovní skupina uznává „nově se objevující problém“ plicního onemocnění souvisejícího se Stillovou chorobou u podskupiny pacientů . Vzácně se u dětí s dlouhodobou nebo těžkou sJIA vyvinulo chronické intersticiální plicní onemocnění nebo plicní alveolární proteinóza, zejména v souvislosti s dlouhodobým vysokým systémovým zánětem. Protože tato komplikace může být zákeřná, ale potenciálně fatální, doporučuje se aktivní screening plicního onemocnění . Kliničtí lékaři by měli u pacientů se Stillovou chorobou sledovat příznaky, jako je digitální klubání, chronický kašel, tachypnoe nebo hypoxie . U starších dětí a dospělých lze zvážit základní a pravidelné testy plicních funkcí (např. DLCO), u malých dětí však často nejsou proveditelné . Doporučení doporučují mít nízký práh pro CT hrudníku s vysokým rozlišením, pokud existují klinické obavy z plicního onemocnění . Časné radiografické změny (např. opacity typu ground-glass) mohou být podnětem k úpravě terapie. Zajímavé je, že konsenzus nenašel důkaz, že inhibitory IL-1 nebo IL-6 způsobují plicní problémy; přítomnost „Stillových plic“ tedy není kontraindikací pro pokračování v podávání blokátorů IL-1/IL-6 . Některé případy plicního onemocnění byly spojeny s vysokými dávkami kortikosteroidů a nekontrolovaným onemocněním, takže kontrola Stillovy choroby pomocí biologik by mohla riziko skutečně zmírnit. Pokud je plicní onemocnění přítomno, pracovní skupina doporučuje konzultaci s centry, která mají zkušenosti se Stillovými plicními komplikacemi . Terapie, jako jsou látky cílené na T-buňky (např. abatacept nebo jiná imunosupresiva), byly empiricky použity při těžkém postižení plic, ačkoli žádná definitivní léčba dosud nebyla stanovena. Probíhající výzkum zkoumá souvislost mezi cestou IL-18 a plicní patologií u Stillovy choroby.

– Odeslání ke specialistům: Refrakterní nebo závažné případy – zejména ty s opakovaným postižením MAS nebo plic – by měly být společně řešeny se specializovanými centry s odbornými znalostmi v oblasti Stillovy choroby . Může být nutná multidisciplinární péče (revmatologie, hematologie, pneumologie atd.).

Tato doporučení EULAR/PReS jsou do značné míry v souladu s dalšími světovými doporučeními. Doporučení ACR (American College of Rheumatology) z roku 2021 pro sJIA rovněž upřednostňují inhibitory IL-1 a IL-6 jako léčbu první volby (před metotrexátem nebo inhibitory TNF) a zdůrazňují časné vysazení steroidů. Pokyny ACR byly vypracovány před formální změnou nomenklatury, takže odkazují na „sJIA“, ale v praxi jejich léčebný algoritmus odráží přístup ke Stillově chorobě. Jedním z pozoruhodných doplňků EULAR/PReS byl explicitní časový rámec pro léčbu, který ACR nespecifikovala . Jinak existuje široký mezinárodní konsenzus ohledně léčby. Oba pokyny zdůrazňují pečlivé sledování MAS, rychlou úpravu léčby a důležitost zapojení rodiny/pacienta do rozhodování.

V klinické praxi má překlasifikování sJIA na Stillovu chorobu praktické důsledky: dětští a dospělí revmatologové nyní přistupují k těmto pacientům s jednotným pohledem, což usnadňuje hladší přechod péče z dětství do dospělosti. Výzkumné protokoly a klinické studie mohou být také navrženy tak, aby zahrnovaly jak děti, tak dospělé se „Stillovou chorobou“, čímž se rozšíří dostupné důkazy. Schvalování léků se může rozšířit (například léčba označená pro AOSD může být použita u sJIA a naopak), protože regulační orgány je nyní uznávají jako stejnou chorobnou jednotku.

Závěr

Vývoj pohledu na systémovou JIA jako na Stillovu nemoc – prototypické autoinflamatorní onemocnění – představuje změnu paradigmatu v revmatologii. Tato reklasifikace je podpořena spolehlivými důkazy: sJIA a Stillova nemoc dospělých mají nerozlišitelné klinické rysy, profily biomarkerů a patogenetické mechanismy . Odstraněním omezení staré definice podtypu JIA mohou kliničtí lékaři diagnostikovat Stillovu nemoc na základě jejího jedinečného klinického syndromu horečky, vyrážky a zánětu, aniž by museli čekat, až se chronická artritida sama ohlásí. Schválení názvu „Stillova nemoc“ mezinárodními orgány (EULAR/PReS) symbolizuje tuto změnu . Dopad na výsledky léčby je zarážející – mnoho pacientů dosáhne remise a úmrtnost na komplikace, jako je MAS, se díky včasnému zásahu snížila. Probíhající výzkum dále objasňuje imunologické příčiny (např. IL-18 a geny vrozené imunity) a zkoumá nové způsoby léčby (např. inhibitory IL-18, inhibitory JAK) Stillovy choroby. S prohlubováním našich znalostí je naděje na vyléčení této nemoci u jejího kořene pomocí přesné modulace autoinflamatorních drah. Prozatím je shoda jasná: systémová JIA/AOSD je Stillova nemoc, jedna chorobná jednotka charakterizovaná autoinflamací, a mělo by se k ní přistupovat s jednotnými diagnostickými kritérii a moderní terapií zaměřenou na cytokiny . Tento zpřesněný rámec zlepšuje péči o pacienty napříč věkovým spektrem a je příkladem toho, jak se přehodnocení klasifikace onemocnění může přímo promítnout do lepších klinických výsledků.

Odkazy: 

Ve výše uvedeném přehledu byly použity nejnovější recenzované zdroje a mezinárodní pokyny, včetně konsenzuálního EULAR/PReS z roku 2023 prohlášení o Stillově chorobě , systematických přehledů klinických údajů a údajů o biomarkerech a aktuálních důkazů o účinnosti léčby, jakož i pokynů ACR z roku 2021 a další klíčové literatury o sJIA/AOSD. Ty odrážejí nejnovější poznatky o klasifikaci, patofyziologii a léčbě Stillovy choroby.