Analizele de laborator care susțin diagnosticele reumatologice comune

Afiliere: 

1. Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie George Emil Palade din Târgu Mureș
2. Clinica Pediatrie I, Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș

În bolile reumatologice, diagnosticul este stabilit în principal prin istoricul pacientului și examinarea fizică completă, în timp ce testele de laborator servesc la susținerea sau excluderea diagnosticului (1,2). În plus, testele de laborator permit evaluarea generală, identificarea inflamației și monitorizarea evoluției bolii și a efectelor secundare ale tratamentului.

Testele de laborator pentru evaluarea pacienților cu afecțiuni reumatologice includ analize de rutină: hemogramă completă, frotiu periferic, markeri inflamatori comuni – proteina C reactivă (PCR), viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR), sumar de urină, transaminaze, creatinină, uree, lactat dehidrogenază (LDH) – urmate de teste specifice în funcție de istoricul și semnele clinice care justifică utilizarea acestora (3).

Recomandarea de a efectua și de a interpreta un test de laborator trebuie făcută în contextul clinic. De exemplu, solicitarea unor teste precum anticorpii antinucleari (ANA) sau anticorpii anti-DNA nu este recomandată în cazul unui pacient care prezintă doar artralgii, fără semne inflamatorii. Prezența anumitor anticorpi, cum ar fi ANA sau autoanticorpi citoplasmatici anti-neutrofile (ANCA), nu înseamnă neapărat că pacientul are o boală reumatologică (4).

Trimiterea la serviciile de reumatologie pediatrică pentru testele de laborator reumatologice pozitive la pacienții fără afecțiuni clinice semnificative nu este justificată. Nu toți pacienții cu factor reumatoid pozitiv au artrită idiopatică juvenilă (AIJ) și nu toți pacienții cu ANA pozitiv au lupus eritematos sistemic (LES).

Având în vedere deficitul de reumatologi pediatri, evaluarea inițială poate fi efectuată de un medic generalist sau pediatru înainte de trimiterea la reumatologie pediatrică. Testele de laborator pentru afecțiunile reumatologice suspectate ar trebui să înceapă atunci când pacientul prezintă semne inflamatorii sau febră persistentă, scădere în greutate, transpirații nocturne, limfadenopatie, oboseală, dureri osoase care trezesc copilul noaptea sau neconcordanță între istoric și rezultatele clinice.

Testele ANA sunt cel mai frecvent solicitate pentru copiii trimiși la reumatologi pediatri. Cu toate acestea, 70-90% dintre acești copii nu sunt diagnosticați cu boli reumatologice la vizita inițială, iar simptomele se rezolvă adesea în timp (5). Utilizarea excesivă a testelor ANA poate provoca anxietate, investigații inutile și tratamente inadecvate (2).

Testarea ANA trebuie solicitată numai în cazul în care există suspiciunea clinică de LES. Semnele clinice care ridică suspiciunea includ simptome articulare (artrită în cel puțin două articulații), afectare neurologică (convulsii, psihoză, delir), serozită (pleurită, pericardită, ascită), semne mucocutanate (erupție malară, alopecie, ulcere orale) și febră (5,6). De asemenea, este indicat atunci când testele de laborator arată anemie, trombocitopenie, hematurie, proteinurie, hipoalbuminemie sau niveluri scăzute ale complementului (C4, C3), după excluderea altor afecțiuni.

Conform criteriilor 2019 ale Alianței Europene a Asociațiilor de Reumatologie (EULAR), diagnosticul de LES necesită cel puțin un ANA pozitiv la un titru ≥1:80. Rareori, 1-2% dintre pacienți pot avea LES fără pozitivitate ANA din cauza absenței antigenului în substratul testului sau a deficitului precoce de complement (C2, C4). În cazurile de proteinurie severă, ANA pot fi inițial negative și pot deveni pozitive după tratament. Odată stabilit diagnosticul de lupus, titrurile ANA repetate nu sunt utile pentru monitorizarea bolii (7,8).

Un rezultat ANA pozitiv nu înseamnă neapărat LES, deoarece titrurile pozitive pot fi găsite și la persoanele sănătoase, adesea în rândul membrilor de familie ai celor cu boli autoimune ale țesutului conjunctiv (9).

ANA poate fi pozitiv și în afecțiuni precum AIJ, sclerodermie, dermatomiozită, sindrom antifosfolipidic, sindrom Sjögren, sindrom Raynaud, boala mixtă a țesutului conjunctiv, hepatită autoimună, ciroză biliară primară, colită ulcerativă, tiroidită autoimună, limfom, leucemie, tumori solide, purpură trombocitopenică imună, anemie hemolitică autoimună, diabet zaharat, hipertiroidism, infecție cronică cu virusul Epstein-Barr, virusul hepatitei C, endocardită, tuberculoză, HIV. Pozitivitatea ANA se găsește și la 2-15% dintre copiii sănătoși (1,10,11). Retestarea ANA nu este recomandată decât dacă apar semne clinice noi (12).

În cazul unor titruri ANA foarte ridicate (de exemplu, > 1:640), fără alte simptome sau un diagnostic stabilit, se recomandă o monitorizare atentă (8). La persoanele inițial asimptomatice cu autoanticorpi, bolile autoimune se pot dezvolta în timp. Această fază subclinică este considerată un stadiu incipient al bolii autoimune (13).

ANA poate fi testat utilizând testul ELISA, dar standardul de aur este imunofluorescența. Dacă testul ELISA este negativ, dar se suspectează o boală autoimună, trebuie utilizată imunofluorescența. În cazul în care ANA este pozitiv, se raportează modelul de fluorescență (difuz, periferic, punctat, nucleolar, centromeric) și se testează anticorpii specifici pentru a orienta diagnosticul.

• Anticorpi anti-U1 RNP: asociați cu LES, scleroză sistemică, MCTD
• Anticorpi anti-Sm: foarte specifici pentru LES, rămân pozitivi în timpul remisiunii
• Anti-SS-A (Ro): asociat cu LES, boala Sjögren primară (70%), lupus neonatal, lupus cutanat subacut, boala Sjögren secundară, boala nediferențiată a țesutului conjunctiv
• Anticorpi anti-Ro52: găsiți în LES, lupus neonatal, sindromul Sjögren, miosită, sclerodermie
• Anticorpi anti-SCL-70: asociați cu scleroza sistemică
• Anticorpi anti-PM-SCL: sindroame de suprapunere (sclerodermie + polimiozită/dermatomiozită)
• Anticorpi anti-Jo1: dermatomiozită, polimiozită
• Anticorpi anti-centromere: Sindromul CREST, sclerodermia difuză
• Anticorpi anti-PCNA: LES
• Anticorpi anti-dsDNA: foarte specifici pentru LES; utilizați pentru monitorizarea bolii
• Anticorpi anti-nucleozomi: observați în LES
• Anticorpi anti-histonă: lupus indus de medicamente, LES, artrită reumatoidă (AR)
• Anticorpi antiribosomali P: LES cu afectare neurologică
• Anticorpi anti-AMA-M2: ciroză biliară primară
• Anticorpi anti-DFS70: nu sunt asociați cu boala autoimună sistemică – prezența poate exclude astfel de condiții (7,8,14)

Anticorpii anti-dsDNA se numără printre criteriile de diagnostic ale LES, cu o specificitate ridicată, deși absența lor nu exclude LES (15). Testarea este recomandată atunci când ANA este pozitiv și există suspiciune clinică de lupus. Testarea de rutină doar pentru artralgii nu este recomandată. Titrurile ridicate pot indica o erupție iminentă sau nefrită lupică (1,16).

Pozitivitatea anti-dsDNA poate apărea, de asemenea, în hepatită autoimună, hepatită virală, mononucleoză, febră mediteraneană familială, limfom, ciroză biliară primară, lupus indus de medicamente (de ex, penicilină, hidralazină, etanercept, infliximab), sindromul Sjögren, sarcoidoza, scleroza sistemică, sindromul antifosfolipidic, AIJ sau chiar persoane sănătoase (în special cele cu rude cu lupus) (17).

Testarea ANA nu este necesară pentru diagnosticarea AIJ, dar prezența sa este un factor de prognostic slab și crește riscul de uveită. Screeningul oftalmologic este obligatoriu la pacienții cu AIJ (5). Pozitivitatea ANA la fetele tinere cu AIJ cu debut precoce, puține articulații afectate, afectare articulară asimetrică și fără afectare a șoldului poate indica un subgrup distinct de AIJ (18).

Pozitivitatea ANA la un copil cu fenomenul Raynaud sugerează un risc mai mare de a dezvolta boala mixtă a țesutului conjunctiv (MCTD) sau sclerodermie (5).

În concluzie, testarea ANA ar trebui efectuată numai atunci când există o suspiciune puternică de LES, MCTD, JIA, dermatomiozită juvenilă, scleroză sistemică sau sindromul Sjögren – nu ca metodă de screening (19).

Un alt motiv frecvent de trimitere la reumatologia pediatrică este un factor reumatoid (FR) pozitiv, adesea solicitat pentru artralgie.

La pacienții pediatrici, FR trebuie testată numai atunci când se suspectează AIJ cu debut poliarticular. Formele poliarticulare sunt împărțite în funcție de statusul RF (pozitiv: două teste pozitive la 3 luni distanță; sau negativ). Pozitivitatea RF este un factor de prognostic nefavorabil, asociat cu eroziuni articulare, durată mai lungă a bolii, afectarea simetrică a articulațiilor mari/mici, noduli subcutanați și necesitatea unui tratament agresiv (1,4,20,21).

RF este nespecifică. Pacienții cu infecții – citomegalovirus, virus Epstein Barr, tuberculoză, hepatită B, C, Treponema pallidum, endocardită, limfom, ciroză biliară primară, AIJ, LES, sarcoidoză, sclerodermie, sindromul Sjögren, boala mixtă a țesutului conjunctiv, crioglobulinemia, dermatomiozita – sau fumătorii pot avea un factor reumatoid pozitiv, precum și 2-7 % dintre persoanele tinere sănătoase (4, 8, 21).

Repetarea testelor la copiii cu AIJ care sunt inițial RF negativi nu este necesară, deoarece rareori aceștia devin ulterior RF pozitivi (16).

Deoarece RF nu are o specificitate ridicată, a fost căutat un test mai specific, ceea ce a condus la identificarea anticorpilor antipeptidă citrullinată anticiclică (anti-CCP) (21).

Anticorpii anti-CCP trebuie solicitați atunci când pacientul este diagnosticat cu AIJ poliarticulară și este RF-pozitiv, deoarece acest test este aproape exclusiv pozitiv în această formă (1, 4, 20). Atât în AR, cât și în AIJ, prezența anticorpilor anti-CCP este asociată cu o boală articulară mai erozivă și este chiar un predictor mai bun al acesteia decât RF (8).

Titrurile anti-CCP scăzute pot fi găsite și în alte forme de AIJ, cum ar fi AIJ poliarticulară RF-negativă, dar și în LES, spondilita anchilozantă, sclerodermia și hepatita cronică C (1, 15, 22).

La adulții care prezintă doar artralgii, un test anti-CCP pozitiv prezice dezvoltarea AR în 90% din cazuri în decurs de 3 ani (21). Identificarea acestor anticorpi la debutul AIJ indică necesitatea unui tratament mai agresiv (16).

Evaluările pediatrice de rutină includ adesea  testul antistreptolizină O (ASO). Atunci când este pozitiv, medicii de familie sau pediatrii – uneori sub presiunea părinților – trimit copilul la un reumatolog pediatru. Alți markeri de infecție streptococică includ anticorpii anti-hialuronidază, anti-deoxiribonucleasă B (ADB) și antistreptokinază.

O ASO crescută fără semne clinice de febră reumatică (conform criteriilor Jones) trebuie interpretată ca o stare post-streptococică. ASO crește în decurs de o săptămână după infecție, atinge vârful în 3-6 săptămâni și revine la normal în 6-12 luni dacă nu are loc o reinfecție. ASO este, de asemenea, crescută în artrita reactivă post-streptococică. ADB atinge vârful în 6-8 săptămâni și scade în 3 luni (18).

Streptococul beta-hemolitic de grup A este unul dintre agenții etiologici ai vasculitei IgA, prin urmare, pentru diagnostic sunt necesare tampoane de gât și titrurile ASO. Un ASLO pozitiv, dar un frotiu de gât negativ nu justifică tratamentul antibiotic.

Rezultatele ASO fals pozitive pot apărea în tuberculoză, hepatită virală activă, contaminare bacteriană, prezența Bacillus cereus sau Pseudomonas în ser sau ser lipemic (23).

Testarea HLA-B27 de rutină pentru durerile lombare nespecifice conduce adesea la rezultate fals pozitive și la un diagnostic greșit. Aceasta ar trebui solicitată numai în cazurile de dureri de spate inflamatorii: debut insidios, rigiditate matinală prelungită, durere nocturnă, agravare în repaus și ameliorare în activitate, alternanță de dureri fesiere, răspuns bun la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau în prezența entesitei, sacroilitei, uveitei simptomatice acute, infecției gastrointestinale sau genito-urinare recente sau istoric familial de spondilită anchilozantă, artrită legată de entesită, sindrom Reiter sau boală inflamatorie intestinală (24,25).

HLA-B27 este un criteriu de diagnostic pentru artrita legată de entesită (ERA), fiind prezent în 65-80% din cazuri. Băieții de peste 6 ani cu AIJ trebuie testați. De asemenea, poate fi găsit la 5-10% din populația sănătoasă (20).

Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o urgență reumatologică pediatrică, care implică o reacție inflamatorie majoră cu activarea celulelor T și a macrofagelor și eliberarea ridicată de citokine pro-inflamatorii (20, 26). Este periculos pentru viață și poate provoca insuficiență multiorganică, necesitând recunoaștere și tratament urgent.

MAS este suspectată la pacienții cu AIJ sistemică a căror stare se agravează în ciuda tratamentului adecvat, prezentând febră persistentă, citopenii, declin neurologic, coagulopatii, sângerări, splenomegalie.

Semne de laborator:

• Trombocitopenie precoce
• Feritină extrem de ridicată (20, 27)
• Scăderea numărului de WBC și a hemoglobinei
• Scăderea ESR din cauza consumului de fibrinogen, creșterea CRP (din cauza IL-6)
• LDH crescută (leziuni celulare), disfuncție hepatică (alanin aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază, bilirubină, trigliceride), albumină scăzută
• Tulburări de coagulare: fibrinogen scăzut, PT/INR/PTT crescut, D-dimeri (26)

Măduva osoasă poate prezenta hemofagocitoză, dar absența nu exclude diagnosticul și nu trebuie să întârzie tratamentul (27,28).

Feritina > 10.000 ng/mL este foarte sugestivă pentru MAS (28,29). Chiar și în cazul unor niveluri normale, se recomandă repetarea testării dacă se suspectează MAS. Feritina se corelează cu activitatea bolii și cu răspunsul la tratament (30,31,32).

Alți markeri MAS: activitate scăzută a celulelor NK (Natural Killer), CD25 (activarea celulelor T), CD163 (activarea macrofagelor), IL-18, CXCL9 (bioactivitatea IFN-γ), deși nu sunt disponibile pe scară largă (26,33).

Criterii de diagnostic ale MAS:

• EULAR 2016: JIA suspectată/confirmată + febră persistentă + feritină >684 ng/mL + 2 din:
  • Trombocite ≤ 181,000/μL
  • AST > 48 U/L
  • Trigliceride > 156 mg/dL
  • Fibrinogen ≤ 360 mg/dL
• Criterii HLH-2004: ≥5 din: febră, splenomegalie, ≥2 linii celulare afectate (hemoglobină < 90 g/L), trombocite <100 x 10⁹/L, neutrofile <1,0 x 10⁹/L), hipertrigliceridemie/hipofibrinogenemie, hemofagocitoză, activitate NK scăzută, feritină ≥500 μg/L, CD25 >2400 U/mL
• HScore >169 sugerează, de asemenea, MAS; include imunosupresie, hepatosplenomegalie, feritină >6000 ng/mL fără a necesita testarea NK/CD25.

MAS poate apărea și în LES, boala Kawasaki, dermatomiozită juvenilă, sindroame febrile recurente, sindromul inflamator multisistemic la copii (MIS-C) (27,30).

Afectarea rinichilor este observată în LES, vasculita IgA, sclerodermie, sindromul Sjögren, dermatomiozita juvenilă, boala Kawasaki, vasculita ANCA, amiloidoză.

• Nefrita lupică este mai frecventă în LES cu debut pediatric. Monitorizare: creatinină, uree, sumar de urină. Semne: hematurie, proteinurie, mulaje de globule roșii. Dacă este prezentă proteinuria, se măsoară proteinuria de 24 de ore. Biopsia renală este esențială pentru confirmarea diagnosticului și a activității bolii (24, 34-36).
• În JIA sistemică/polarticulară, monitorizarea rinichilor este esențială din cauza riscului de amiloidoză (proteinurie ± hematurie).
• Criza renală sclerodermică (rară la copii): leziuni renale acute, hipertensiune arterială, anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie (37).
• Vasculita IgA: problemele renale pot apărea devreme sau mai târziu. Este necesară monitorizarea timp de 6-12 luni de la debutul bolii – chiar dacă inițial este normală. Copiii mai mari cu simptome gastrointestinale severe, necroză sau purpură persistentă prezintă un risc mai mare (38-40).
• Dermatomiozită juvenilă: cazuri rare de nefropatie IgA, sindrom nefrotic sau leziuni renale induse de rabdomioliză descrise (37,41).
• Boala Kawasaki: piurie sterilă frecventă; poate mima infecția tractului urinar. (24).

Markerii inflamatori – oferă informații valoroase, dar trebuie întotdeauna interpretați în context clinic. Niciun marker individual nu confirmă un diagnostic, dar împreună ajută la monitorizarea activității bolii, la evaluarea răspunsului la tratament și la identificarea complicațiilor. Cei mai frecvent utilizați markeri includ: ESR – un marker nespecific care crește în majoritatea afecțiunilor inflamatorii, crește lent și este util pentru detectarea inflamației cronice și CRP – crește mai rapid în inflamația acută. 

ESR și CRP sunt de obicei ridicate în boala activă; în LES, CRP ridicată poate sugera infecție sau serozită. CRP ↑ + ESR ↓ poate indica MAS în LES (24).

Un marker nou și promițător în reumatologia pediatrică este calprotectina: o proteină de fază acută secretată de monocitele și neutrofilele activate (nu derivată din ficat). Este stabilă, ușor de măsurat și utilă pentru detectarea inflamației subclinice. Utilizată inițial în bolile inflamatorii intestinale, în prezent este utilizată în reumatologie. Calprotectina poate fi măsurată în sânge, salivă, lichid sinovial și urină. (42-44).

Calprotectina ridicată după oprirea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, a metotrexatului sau a etanerceptului poate prezice recidiva (45).

Utilă în diagnosticul precoce și diagnosticul diferențial al AIJ sistemică, mai ridicată decât în leucemie sau infecție (46,47).

EULAR/PReS 2024 recomandă măsurarea calprotectinei și a interleukinei-18 pentru a susține diagnosticul de AIJS/ Boala Still la adulți (AOSD) (48).

Nivelurile crescute prezic eroziunea articulară în AIJ, pot depăși Interleukina-6 și factorul de necroză tumorală (TNF-alfa) (49). De asemenea, găsite în LES și boala Kawasaki (legate de anevrismele coronariene) și în vasculita IgA (asociată cu severitatea leziunilor renale) (50,51).

Concluzie

Testele de laborator trebuie interpretate în context clinic. Testele nejustificate trebuie evitate. Testele repetate, atunci când este cazul, pot ajuta la evaluarea pacienților și chiar la predicția progresiei bolii.

1. Colleen K. Correll, MD, MPH, Logan G. Spector,, Lei Zhang, ScM, Bryce A. Binstadt, Richard K. Vehe. Use of rheumatology laboratory studies among primary pediatricians. Clin Pediatr (Phila). 2016 December; 55(14): 1279–1288.
2. Erhan Aygün et al. Antinuclear antibody testing in a Turkish pediatrics clinic: is it always necessary? Pan African Medical Journal. 2019;32:181
3. Austin M. Dalrymple, Terry L. Moore. Laboratory Evaluation in Pediatric Autoimmune Diseases. Pediatr Rev (2015) 36 (11): 496–502.
4. Biman Saikia, Amit Rawat, Pandiarajan Vignesh ^. Autoantibodies and their Judicious Use in Pediatric Rheumatology Practice. Indian J Pediatr. 2016 Jan;83(1):53-62
5. Ostrov BE (2023) Reliability and reproducibility of antinuclear antibody testing in pediatric rheumatology practice. Front. Med. 9:1071115 
6. Aringer et al. 2019 EULAR/ACR Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Septembe; 71(9): 1400–1412
7. Sterling G. West, Rheumatology Secrets,2015 Kathryn Hobbs, Chapter 6 Laboratory Evaluation, pg 48-57.
8. Hani Almoallim, Mohamed Cheikh. Skilss in Rheumatology, 2021 Altaf Abdulkhaliq, Manal Alotaibi. Chapter 3 Laboratory Interpretation of Rheumatic Diseases, pg 67-82
9. J-F Wu , Y-H Yang, L-C Wang, J-H Lee, E-Y Shen, B-L Chiang. Clin Exp Rheumatol 2007 Sep-Oct;25(5):782-5. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in juvenile rheumatoid arthritis. 
10. Malleson et al. Review for the generalist: The antinuclear antibody test in children – When to use it and what to do with a positive titer. Pediatric Rheumatology 2010, 8:27.
11. M anjari Agarwal & Sujata Sawhney.Laboratory Tests in Pediatric Rheumatology. Indian J Pediatr (2010) 77:1011–1016
12. Yazdany et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology’s Top 5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 March; 65(3): 329–339
13. Somers EC, Monrad SU, Warren JS, Solano M, Schnaas L, Hernandez-Avila M, Tellez-Rojo MM, Hu H. Antinuclear antibody prevalence in a general pediatric cohort from Mexico City: discordance between immunofluorescence and multiplex assays. Clin Epidemiol. 2016 Dec 20;9:1-8.
14. Cristian-Camilo Aragón et al. Anti-DFS70 antibodies: A new useful antibody in the exclusion of auto-immune diseases. Revista Colombiana de Reumatología. Volume 25, Issue 2, April–June 2018, Pages 104-111
15. Esha Das Gupta. Malaysian Family Physician 2009; Volume 4, Number 2&3 Common laboratory tests for rheumatological disorders: how do they helpthe diagnostic?
16.  Semin Arthritis Rheum Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update 2010 Aug;40(1):53-72
17. Alessandro Granito et al. Diagnostic role of anti-dsDNA antibodies: do not forget autoimmune hepatitis Nat Rev Rheumatol 2021 Apr;17(4):244.
18. Sita Naik. Laboratory tests and the paediatric rheumatologist: What does he need to know? Indian Journal of Rheumatology Volume 7, Issue 1, Supplement, May 2012, Pages 106-111
19. Fatih Haslak et al. Anti-nuclear antibody testing in children: How much is really necessary? Pediatr Int2021 Sep;63(9):1020-1025
20. Sujata Sawhney,Amita AggarwalPediatric Rheumatology Amita Aggarwal and Sujata Sawhney Chapter 10 Laboratory and the Pediatric Rheumatologist, pg 107-120
21. Mendez-Rayo T, Ochoa-Zárate L,Posso-Osorio I, Ortiz E,Naranjo-Escobar J, Tobón GJ. Interpretación de los autoanticuerpos en enfermedades reumatológicas Rev Colomb Reumatol.2018;25:112–125
22. Mihaela Spârchez   et al. Evaluation of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies may be beneficial in RF-negative juvenile idiopathic arthritis patients. Clin Rheumatol 2016 Mar;35(3):601-7.
23. Alexandra Gireada, Nicolae Bacalbasa, Irina Balescu The ASO reaction – Clinical use and laboratory methods. Use and laboratory methods. REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOLUMUL LXII, NR. 3, An 2015
24. RAKESH KUMAR PILANIA, SURJIT SINGH Rheumatology Panel in Pediatric Practice INDIAN PEDIATRICS 407 VOLUME 56__MAY 15, 2019
25. ERNEST SURESH Laboratory tests in rheumatology: A rational approach CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 • NUMBER 3 MARCH 2019
26. Bita Shakoory et.al. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected Haemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome (HLH/MAS). Arthritis & Rheumatology Vol. 75, No. 10, October 2023, pp 1714–1732
27. Lee, J.; Bae, K.S.; Rhim, J.W.;Lee, S.-Y.; Jeong, D.C.; Kang, J.H. Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children 2024, 11, 755.
28. Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the Iceberg. Eur J Rheumatol 2020; 7(Suppl 1): S13-S20.
29. Allen, C.E.; Yu, X.; Kozinetz, C.A.; McClain, K.L. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2008, 50, 1227–1235.
30. Sen, E.S.; Clarke, S.L.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome. Indian J. Pediatr. 2016, 83, 248–253.
31. Bagri, N.K.; Gupta, L.; Sen, E.S.; Ramanan, A.V. Macrophage activation syndrome in children: Diagnosis and management. Indian Pediatr. 2021, 58, 1155–1161.
32. Griffin, G.; Shenoi, S.; Hughes, G.C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2020, 34, 101515.
33. Takakura, M.; Shimizu, M.; Irabu, H.; Sakumura, N.; Inoue, N.; Mizuta, M.; Nakagishi, Y.; Yachie, A. Comparison of serum biomarkers for the diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin. Immunol. 2019, 208, 108252
34. Tangri N, Grams ME, Levey AS, et al. Multinational assessment of accuracy of equations for predicting risk of kidney failure: a metaanalysis. JAMA. 2016;315:164–174. 10. 
35. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA. 2011;305:1553–1559. 11. 
36. Delanaye P, Jager KJ, Bokenkamp A, et al. CKD: a call for an age-adapted definition. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1785–1805
37. Seong Heon Kim. Renal involvement in pediatric rheumatologic diseases. Child Kidney Dis 2022;26(1):18-24
38. Jelusic M, Sestan M, Giani T and Cimaz R (2022) New Insights and Challenges Associated With IgA Vasculitis and IgA Vasculitis With Nephritis—Is It Time to Change the Paradigm of the Most Common Systemic Vasculitis in Childhood? Front. Pediatr. 10:853724
39. Sestan M, Srsen S, Kifer N, Sapina M, Batnozic Varga M, Ovuka A, et al. Persistence and severity of cutaneous manifestations in IgA vasculitis is associated with development of IgA vasculitis nephritis in children. Dermatology. (2021). doi: 10.1159/000516765.
40. Sestan M, Kifer N, Frkovic M, Sapina M, Srsen S, Batnozic Varga M. Gastrointestinal involvement and its association with the risk for nephritis in IgA vasculitis. Ther Adv Musculoskelet Dis. (2021) 13:1759720X211024828.
41. Stahl JL, Rutledge JC, Gordillo R. The unusual suspects: a curious case of acute kidney injury: answers. Pediatr Nephrol 2019;34:1213-5.
42. Francesca Ometto et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Experimental Biology and Medicine 2017; 242: 859–873.
43. Rheumatology, 2024, 63, 26–33, Calprotectin: two sides of the same coin. Rheumatology, 2024, 63, 26–33
44. SCHULZE ZUR WIESCH A, FOELL D, FROSCH M, VOGL T, SORG C, ROTH J: Myeloid related proteins MRP8/MRP14 may predict disease flares in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 368-73
45. La C, Lê PQ, Ferster A, et al. Serum calprotectin (S100A8/A9): a promising biomarker in diagnosis  and follow- up in different  subgroups of juvenile idiopathic arthritis. RMD Open 2021;7:e001646.
46. Dirk Foell et al. A novel serum calprotectin (MRP8/14) particle-enhanced immuno-turbidimetric assay (sCAL turbo) helps to differentiate systemic juvenile idiopathic arthritis from other diseasesin routine clinical laboratory settings. Molecular and Cellular Pediatrics           (2023) 10:14  
47. A. Mariani et al. Serum calprotectin: a review of its usefulness and validity in paediatric rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 2015; 33: 109-114.
48. Fautrel B, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2024;0:1–14.
49. Kozhevnikov AN. Serum Calprotectin like a Potential Serum Biomarker of Aggressive Erosive Course of Juvenile Arthritis. Research Article – (2022) Volume 11, Issue 2
50. ABE J, JIBIKI T, NOMA S, NAKAJIMA T, SAITO H, TERAI M: Gene expression profiling of the effect of highg- dose intravenous Ig in patients with Kawasaki disease. J Immunol 2005; 174: 5837-45.
51. KAWASAKI Y, OHARA S, ABE Y et al.: The role of serum myeloid-related protein 8/14 complex In Henoch–Schönlein purpura nephritis. Pediatr Nephrol 2012; 27: 65-71.