Boala Kawasaki, boala Kawasaki cu sindrom de activare a macrofagelor

Boala Kawasaki este o vasculită sistemică care afectează arterele de mărime medie, în special la copiii sub cinci ani. Este principala cauză de boală cardiacă dobândită la copii în țările dezvoltate, datorită asocierii sale cu dilatarea arterelor coronare și anevrisme. Progresele recente în cunoaștere au condus la actualizări ale recomandărilor pentru diagnosticul și tratamentul bolii Kawasaki. Acest text evidențiază cele mai semnificative modificări.

Cele mai larg acceptate criterii de diagnostic pentru boala Kawasaki sunt cele stabilite de American Heart Association (AHA). În plus, Comitetul de cercetare al Ministerului Sănătății din Japonia are propriul său set de criterii.

Până de curând, criteriile de diagnostic pentru forma clasică a bolii impuneau febră de cel puțin cinci zile, însoțită de cel puțin patru dintre următoarele cinci simptome:

– Injecție conjunctivală bilaterală fără descărcare (figura 1)

– Modificări ale mucoasei orale (cum ar fi buzele crăpate, limba zmeurie sau faringele roșu) (figura 2)

– Modificări ale extremităților (inclusiv înroșirea palmelor și a tălpilor, edemul mâinilor și al picioarelor în faza acută și descuamarea pielii din jurul unghiilor după faza acută)

– Erupție polimorfă

-Limfadenopatie cervicală (cu ganglioni limfatici care măsoară cel puțin 1,5 cm în diametru)

În orientările de diagnostic pentru boala Kawasaki din 2017, AHA a recunoscut dezbaterea în curs privind durata minimă a febrei. Aceasta a introdus o notă care precizează că boala Kawasaki poate fi diagnosticată la pacienții cu febră de cel puțin patru zile, dacă aceștia prezintă, de asemenea, cel puțin patru din cele cinci simptome cardinale. Acest lucru a fost subliniat în special în cazurile în care existau dovezi de înroșire sau umflare a palmelor sau a tălpilor sau edeme ale mâinilor și picioarelor.

În orientările revizuite de diagnostic și tratament din 2024, febra de cel puțin patru zile este acum un criteriu obligatoriu și nu unul opțional (tabelul 1). Cu toate acestea, o dispoziție suplimentară prevede că medicii cu experiență pot diagnostica boala mai devreme, după doar trei zile de febră.

Tabelul 1. Criterii de diagnostic revizuite AHA pentru boala Kawasaki clasică.

Febra	Durata de 4 sau mai multe zile cu 4 din 5 din următoarele:
1. Conjunctivita	Injecție conjunctivală bilaterală, bulbară, fără exudat
2. Limfadenopatie	Cervicale, >1,5 cm, de obicei unilaterale
3. Erupție cutanată	Maculopapular, eritrodermie difuză sau eritem multiform
4. Modificări ale buzelor și mucoasei orale	Buze roșii, crăpate, limbă de căpșuni sau eritem difuz al faringelui
5. Modificări ale extremităților	Eritem sau edem al palmelor și tălpilor în faza acută și descuamare periunghială a pielii în faza subacută

Spre deosebire de criteriile stabilite de AHA, prezența febrei timp de cel puțin patru zile nu este considerată un criteriu obligatoriu în orientările japoneze (tabelul 2). Cu alte cuvinte, persoanele care prezintă toate cele cinci simptome cardinale, dar sunt fie afebrile, fie au febră de mai puțin de patru zile (1, 2 sau 3 zile) pot fi totuși diagnosticate cu boala Kawasaki pe baza criteriilor japoneze. În plus, în conformitate cu aceste orientări, pacienții cu patru simptome cardinale pot fi diagnosticați cu boala Kawasaki dacă ecocardiografia sau angiografia coronariană relevă anevrism sau dilatare coronariană.

Tabelul 2. Criterii de diagnostic pentru boala Kawasaki stabilite de Comitetul de cercetare al Ministerului Sănătății din Japonia.

	Simptome principale (cel puțin 5 din următoarele)
1. Febra	Durata de 5 sau mai multe zile
2. Conjunctivită	Bilaterale
3. Modificări ale mucoasei orale	Injecție difuză, limbă de căpșuni sau buze crăpate
4. Erupție cutanată
5. Modificări ale extremităților	Înroșirea și umflarea palmelor și a tălpilor; faza de convalescență: descuamarea pielii de pe vârfurile degetelor
6. Limfadenopatie cervicală acută nesupurativă	Mai mult de 1,5 cm în diametru

Figura 1 Injecție conjunctivală bulbară fără exudat, care nu afectează limbul.

Figura 2 Buze roșii și limbă de căpșuni.

Alte simptome clinice care pot fi prezente, dar care nu sunt incluse în principalele criterii de diagnostic includ artrita, afectarea gastrointestinală, iritabilitatea, letargia, manifestările neurologice, tusea și rinoreea. Boala Kawasaki ar trebui, de asemenea, să fie luată în considerare în diagnosticul diferențial al sugarilor și copiilor cu febră care durează mai mult de șapte zile și meningită aseptică inexplicabilă.

În țările în care vaccinul Bacillus Calmette-Guérin (BCG) este administrat de rutină, aproximativ 50% dintre pacienții cu boala Kawasaki pot dezvolta indurație, eritem sau cruste în jurul locului de vaccinare BCG (figura 3). Aceste constatări pot contribui la susținerea diagnosticului, în special la copiii cu vârsta mai mică de trei ani. Indurația în jurul locului de vaccinare BCG este o caracteristică clinică distinctivă a bolii Kawasaki, deși nu este inclusă în cele cinci criterii principale ale ghidurilor AHA sau japoneze. Chiar și atunci când pacienții prezintă patru sau mai puține dintre cele cinci criterii clinice principale, medicii trebuie să fie conștienți de faptul că o reacție la locul vaccinării BCG poate indica boala Kawasaki.

Figura 3 Indurație și eritem în jurul locului de vaccinare cu BCG.

Între 10% și 15% dintre pacienții cu boala Kawasaki confirmată ecocardiografic nu îndeplinesc criteriile standard de diagnostic. Acest subset de pacienți este adesea clasificat ca având boala Kawasaki „incompletă” sau „atipică”, în special la sugari și copii mai mari de cinci ani. AHA a stabilit orientări pentru a ajuta la diagnosticarea bolii Kawasaki incomplete, iar aceste criterii au rămas neschimbate până în prezent.

Pacienții cu boala Kawasaki incompletă trebuie să îndeplinească toate cele patru criterii următoare:

1. Febra care durează cinci zile sau mai mult
2. Prezența a cel puțin două simptome clinice majore ale bolii Kawasaki
3. Nivelul proteinei C reactive (CRP) mai mare de 30 mg/L sau viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR) mai mare de 40 mm/h
4. Cel puțin trei criterii de laborator suplimentare, care includ:
   • Anemie pentru vârstă
   • Număr de trombocite ≥450 × 10⁹/L după a șaptea zi de febră
   • Nivel de albumină ≤30 g/L
   • Alanin transaminază crescută
   • Numărul leucocitelor ≥15 × 10⁹/L
   • Leucocite urinare ≥10 pe câmp de mare putere
   • O ecocardiogramă pozitivă

În plus, la pacienții cu febră de cinci zile sau mai mult și cu două sau trei simptome majore ale bolii Kawasaki, se recomandă monitorizarea clinică și de laborator la două zile dacă febra persistă. În plus, dacă se observă o descuamare periunghială a degetelor de la mâini și de la picioare, se recomandă o ecografie cardiacă suplimentară.

Sindromul de șoc Kawasaki și sindromul de activare a macrofagelor

În 2009, a fost identificată o formă distinctă și severă a bolii Kawasaki, cunoscută sub numele de sindromul de șoc Kawasaki (KSS). Această afecțiune insuficient recunoscută apare la aproximativ 5-7% dintre copiii cu boala Kawasaki și se caracterizează prin hipotensiune sistolică sau semne clinice de perfuzie deficitară din cauza șocului cardiogen și/sau distributiv. Se prezintă cu refill capilar redus, cu sau fără disfuncție ventriculară stângă, și/sau suprasarcină relativă de volum care necesită suport medicamentos vasoactiv.

Sindromul de șoc Kawasaki este mai probabil să apară la femei, la pacienții cu boală Kawasaki precoce sau incompletă și la cei cu anomalii de laborator mai severe. Acestea includ trombocitopenie, proteină C reactivă (PCR) crescută, hiponatremie, transaminaze crescute, acidoză metabolică, semne de coagulopatie consumptivă și hipoalbuminemie. Acest grup de pacienți prezintă adesea rezistență la tratamentul cu imunoglobulină intravenoasă (IVIG), necesitând frecvent o a doua doză sau tratamente suplimentare precum glucocorticoizi, infliximab sau anakinra. Acestea prezintă, de asemenea, un risc mai mare de afectare a arterelor coronare, regurgitare mitrală și disfuncție miocardică prelungită. Recunoașterea precoce a acestei complicații și inițierea promptă a tratamentului adecvat sunt cruciale pentru asigurarea unui rezultat favorabil.

Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o altă complicație gravă, care poate pune în pericol viața, a bolilor reumatice. Se caracterizează prin activarea și proliferarea excesivă a limfocitelor T și a macrofagelor, ducând la activitate hemofagocitară și la o stare hiperinflamatorie. Această afecțiune este asociată cu citopenie, disfuncție hepatică și o coagulopatie asemănătoare coagulării intravasculare diseminate. Hiperferritinemia extremă este o caracteristică distinctivă.

Incidența MAS în boala Kawasaki este estimată la 1,1-1,9%. În prezent, nu există criterii standardizate pentru diagnosticarea MAS în boala Kawasaki (Tabelul 3). Cele mai frecvent utilizate criterii de diagnostic pentru MAS sunt cele stabilite de Ravelli et al. la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (sJIA-MAS). Criteriile HLH-2004 sunt, de asemenea, utilizate ocazional. Deși lipsesc criterii specifice pentru MAS în boala Kawasaki, unii experți sugerează că criteriile sJIA-MAS din 2016 ar putea fi mai aplicabile datorită sensibilității și specificității lor mai mari comparativ cu criteriile HLH-2004. În plus, parametrii incluși în criteriile sJIA-MAS 2016 pot fi ușor măsurați în testele de sânge la un cost relativ scăzut și sunt disponibili pe scară largă, ceea ce le face utile pentru screeningul MAS. În special, splenomegalia nu este inclusă în criteriile 2016 sJIA-MAS deoarece este frecvent observată în sJIA.

Tabelul 3. Cele mai frecvent utilizate criterii pentru diagnosticul de MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (5/8 criterii)
Un pacient febril cu AIJS cunoscută sau suspectată este clasificat ca MAS dacă pacientul are:feritină > 684 ng/mLși cel puțin 2 din cele 4 criterii enumerate:	Febra
Scăderea relativă a numărului de trombocite < 180 x 109/L	Splenomegalie
AST crescută > 50 U/L	Citopenie în > 2 linii celulare
Hipertrigliceridemie > 1,8 mmol/L	Trigliceride > 265 mg/dL sau fibrinogen < 150 mg/dL
Hipofibrinogenemie < 3,6 g/L	Feritină > 500 ng/ml
	Receptor IL-2 solubil > 2400 U/mL
	Hemofagocitoză în măduva osoasă, ficat sau ganglionii limfatici
	Scăderea sau absența activității celulelor NK

Subdiagnosticul MAS la pacienții cu boala Kawasaki rămâne o provocare semnificativă. Distincția MAS de formele severe ale bolii Kawasaki, cum ar fi cazurile rezistente la IVIG, poate fi dificilă, deoarece ambele afecțiuni au caracteristici comune, cum ar fi febra persistentă, nivelurile crescute ale aminotransferazelor, trombocitopenia, anemia și hiperferritinemia. Unii cercetători sugerează că formele rezistente ale bolii Kawasaki pot reprezenta MAS subclinice. În special, MAS se caracterizează prin niveluri mai ridicate de feritină și trigliceride, citopenie mai profundă și manifestări hemoragice comparativ cu boala Kawasaki refractară. Acest lucru sugerează că formele rezistente ale bolii Kawasaki ar putea reprezenta un stadiu incipient al MAS.

Deoarece MAS și boala Kawasaki refractară împărtășesc un fenotip sever similar și deoarece mai multe studii indică faptul că MAS ar trebui luată în considerare la pacienții cu boală Kawasaki cu risc ridicat de rezistență la IVIG, se recomandă screeningul de laborator de rutină pentru MAS la copiii mai mici, la bărbați și la cei cu markeri de inflamație crescuți.

Noi biomarkeri care pot ajuta la diagnosticarea bolii Kawasaki

Mai mulți markeri inflamatori, inclusiv viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR), proteina C reactivă (CRP), numărul leucocitelor și numărul trombocitelor, pot ajuta la diagnosticarea bolii Kawasaki, fie în combinație cu simptomele clinice, fie independent. Cu toate acestea, acești markeri sunt în general nespecifici și pot fi, de asemenea, crescuți în alte afecțiuni care implică infecție, inflamație sau autoimunitate.

Studiile anterioare au arătat că boala Kawasaki este asociată cu creșterea expresiei diferitelor citokine proinflamatorii, inclusiv IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 și interferon-gamma. Cu toate acestea, măsurarea de rutină a acestor citokine nu a fost încă implementată în practica clinică. Peptida natriuretică de tip B (BNP) și produsul său inactiv de clivare, peptida natriuretică cerebrală prohormonă N-terminală (NT-proBNP), sunt explorate ca biomarkeri potențiali pentru boala Kawasaki. Mai multe studii au demonstrat că NT-proBNP are sensibilitate și specificitate ridicate în diferențierea bolii Kawasaki de alte boli febrile. Cu toate acestea, variațiile nivelurilor de NT-proBNP în funcție de vârstă fac dificilă stabilirea unei valori limită definitive pentru diferențierea bolii Kawasaki de alte afecțiuni.

MicroARN-urile (miARN-urile) sunt molecule de ARN scurte, necodificatoare, implicate în reglarea expresiei genelor. Printre acestea, miR-233 a fost identificat ca fiind unul dintre cele mai puternic exprimate în serul pacienților cu boala Kawasaki. În timp ce identificarea unui singur miARN poate fi insuficientă, analiza profilului complet al expresiei miARN poate îmbunătăți capacitatea de a diferenția boala Kawasaki de alte boli febrile. În unele țări, panourile miARN sunt deja utilizate pentru a ajuta la diagnosticarea bolii Kawasaki.

Expresia mai ridicată a eozinofilelor, care poate crește și mai mult după tratamentul cu IVIG, a fost asociată cu un răspuns favorabil la terapia cu IVIG în boala Kawasaki. Acest lucru sugerează un potențial rol protector al eozinofilelor. Unele studii au evidențiat importanța nivelului de eozinofile în distingerea bolii Kawasaki de alte boli febrile, indicând faptul că eozinofilele ar putea fi considerate un factor independent în viitoarele criterii de diagnostic pentru boala Kawasaki.

Inovații în tratamentul bolii Kawasaki

Tratamentul bolii Kawasaki urmează recomandările American Heart Association (AHA) și ale inițiativei SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). Ghidurile AHA au fost revizuite în 2024, în timp ce recomandările SHARE au fost stabilite în 2019.

Modificări în recomandările inițiale de tratament

O actualizare cheie a recomandărilor AHA 2024 este eliminarea tratamentului inițial de rutină cu IVIG și acid acetilsalicilic (AAS) pentru toți pacienții. În schimb, înainte de inițierea tratamentului, pacienții ar trebui clasificați în două grupuri în funcție de riscul lor de apariție a anevrismului coronarian:

1. Pacienți cu risc standard
2. Pacienți cu risc ridicat

Pacienții din categoria cu risc ridicat trebuie să primească un tratament inițial mai intensiv, care implică medicamente suplimentare. Pacienții cu risc ridicat includ:

• Sugari mai mici de șase luni
• Pacienții cu un Z-score al arterei coronare drepte sau al arterei coronare descendente anterioare stângi ≥ 2,5 la ecocardiograma inițială
• Pacienți cu un scor al sistemului de notare Son ≥ 3 (tabelul 4)

Tabelul 4 Sistemul de notare Son pentru diferențierea pacienților cu boala Kawasaki care prezintă un risc standard și ridicat de a dezvolta anevrisme ale arterelor coronare

Parametru	Număr de puncte
Z-score maxim la ecografia cardiacă inițială≥ 2	2
Vârsta pacientului la debutul febrei <6 luni	1
Origine asiatică	1
CRP inițială≥ 13 mg/dL	1

Interpretare: 0-1 (risc scăzut), 2 (risc moderat), 3-5 (risc ridicat). 

Pentru pacienții cu risc standard, AHA își menține recomandările anterioare privind tratamentul inițial, în timp ce orientările SHARE continuă să recomande același tratament de primă linie pentru toți pacienții, fără stratificarea riscului.

Tratamentul de primă linie constă în:

• IVIG (2 g/kg, perfuzat timp de 8-12 ore)
• Acid acetilsalicilic (ASA)
  • Ghidurile SHARE recomandă 30-50 mg/kg/zi în trei sau patru doze divizate.
  • Ghidurile AHA permit o doză inițială mai mare (80-100 mg/kg/zi) până când pacientul devine afebril, după care doza este redusă la 3-5 mg/kg/zi.

Pentru pacienții cu risc ridicat, se recomandă acum un al treilea medicament pe lângă IVIG și ASA:

• glucocorticoizi sistemici (prednisolon sau metilprednisolon, 2 mg/kg)
• SAU un blocant TNF-alfa (infliximab [doză unică] sau etanercept [trei doze])

Această adăugare reprezintă cea mai semnificativă inovație în tratamentul bolii Kawasaki.

Managementul bolii Kawasaki rezistente la IVIG

Pentru pacienții care nu răspund la doza inițială de IVIG (de exemplu, rămân febrile la 36 de ore după finalizarea perfuziei de IVIG), recomandările AHA 2024 au schimbat prioritățile de tratament.

Actualizări cheie:

• O a doua doză de IVIG nu mai este preferată. În schimb, ar trebui luate în considerare opțiuni alternative, inclusiv:
  • Glucocorticoizi sistemici
  • Blocanți TNF-alfa (infliximab sau etanercept)
  • Inhibitor al interleukinei-1 (anakinra)
  • Ciclosporină
  • Ciclofosfamidă (numai pentru anevrismele gigantice)
• Recomandările SHARE permit o a doua doză de IVIG la discreția medicului, dar acordă prioritate altor terapii imunosupresoare dacă inflamația persistă în ciuda IVIG, glucocorticoizilor și AAS.

Tratamentul sindromului de șoc Kawasaki

Ghidurile revizuite ale AHA includ, de asemenea, recomandări pentru sindromul de șoc Kawasaki datorită riscului ridicat de rezistență la IVIG și de anomalii ale arterelor coronare.

• Pacienții cu sindrom de șoc Kawasaki trebuie să primească terapie intensificată de la început, inclusiv:
  • IVIG
  • ASA
  • Un medicament suplimentar (fie un glucocorticoid sistemic sau un blocant TNF-alfa)

Managementul anevrismelor arterelor coronare

AHA oferă recomandări specifice pentru pacienții cu anevrisme ale arterelor coronare:

• Anevrisme de dimensiuni medii (Z-score >5 dar <10): Luați în considerare adăugarea clopidogrelului la doza redusă de AAS.
• Anevrisme mari (Z-score ≥10 sau diametru intern ≥8 mm):
  • Introduceți terapia anticoagulantă în plus față de AAS și clopidogrel.
  • Noile anticoagulante orale directe (DOAC) pot fi o alternativă mai sigură la warfarină sau heparină cu greutate moleculară mică.
• Toți pacienții cu anevrisme trebuie să primească tratament antiinflamator suplimentar.

Managementul MAS în boala Kawasaki

Scopul tratamentului cu MAS este de a suprima rapid inflamația sistemică și de a preveni afectarea organelor. MAS este asociată cu trombocitopenie, care poate crește riscul de anevrisme ale arterelor coronare. Cu toate acestea, nu există orientări oficiale pentru gestionarea MAS în boala Kawasaki.

Strategiile actuale de tratament includ:

• Doză mare de glucocorticoizi (30 mg/kg/zi timp de trei zile, apoi redusă la 2 mg/kg/zi)
• Dacă răspunsul la glucocorticoizi este inadecvat
  • Ciclosporina A parenterală (reduce simptomele în decurs de 12-24 de ore)
  • inhibitor de IL-1 (anakinra), care a fost eficient în tratamentul MAS și artritei idiopatice juvenile sistemice (sJIA)

Există preocupări cu privire la supratratamentul cu medicamente imunosupresoare puternice, deoarece MAS în boala Kawasaki răspunde adesea bine la terapia imunomodulatoare fără a necesita agenți citotoxici care pot provoca complicații hepatice și renale. Rapoartele sugerează că blocarea IL-1 cu anakinra a fost eficientă în tratamentul bolii Kawasaki refractare, complicată de MAS, mulți pacienți obținând rezultate pozitive prin utilizarea imunomodulatorilor mai degrabă decât prin chimioterapie intensivă.

Rezumat al actualizărilor cheie:

1. Stratificarea riscului înainte de inițierea tratamentului (pacienți cu risc standard vs. pacienți cu risc ridicat).
2. O a doua doză de IVIG nu mai este preferată pentru pacienții rezistenți la IVIG.
3. Pentru pacienții cu risc ridicat, tratamentul inițial trebuie să includă un al treilea medicament (glucocorticoid sau blocant TNF-alfa).
4. KSS trebuie tratat imediat cu terapie intensificată.
5. Noi recomandări pentru gestionarea anevrismelor coronariene (clopidogrel, anticoagulare, DOAC).
6. Tratamentul MAS prioritizează doze mari de glucocorticoizi, ciclosporină și inhibitori de IL-1, evitând în același timp supratratamentul.

Referințe:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.