O postare Pentru profesioniștii din domeniul medical

Boala legată de hiper IgG4

2025-11-06 - 11:18

Ce este aceasta?

La om, anticorpii sunt clasificați în cinci grupe majore pe baza regiunii lor Fc (fragment cristalizabil): IgM, IgD, IgE, IgA și IgG.

IgG în sine are patru subclase (IgG1, IgG2, IgG3 și IgG4), clasificate în funcție de abundența lor relativă. IgG1 este cea mai răspândită, urmată de IgG2, IgG3 și, în final, IgG4, care este cea mai puțin abundentă. Cu toate acestea, în anumite cazuri – în special în cazul expunerii cronice sau repetate la antigen – IgG4 poate domina răspunsul imun.

Spre deosebire de celelalte subclase IgG, IgG4 are proprietăți distincte care au condus la clasificarea sa ca un anticorp antiinflamator, „benign”, cu beneficii potențiale în afecțiunile alergice. Cu toate acestea, dovezi emergente sugerează că IgG4 poate contribui, de asemenea, la patologia bolii în diferite condiții, inclusiv boli autoimune (IgG4-AIDs), imunologie tumorală și boli legate de IgG4 (IgG4-RD).

Boala legată de IgG4 (IgG4-RD) este o afecțiune fibro-inflamatorie multiorganică caracterizată prin leziuni tumorale de origine necunoscută și caracteristici histopatologice specifice.

Care sunt simptomele?

Cele mai frecvent afectate organe includ pancreasul, rinichii, anexele orbitale, glandele salivare și retroperitoneul.

Simptomele variază în funcție de organele implicate și de gravitatea bolii. Implicarea mai multor organe apare în 60-90% din cazuri. Afecțiunea se prezintă de obicei subacut, adesea cu mărirea de volum a organelor, și poate fi uneori detectată incidental prin imagistică sau teste de laborator (de exemplu, biochimie și imunopatologie).

Nefrita tubulointerstițială legată de IgG4-RD se poate manifesta ca leziuni masive pe imagistică, însoțite de insuficiență renală acută sau cronică. Un istoric de alergii este frecvent raportat, aproximativ 40% dintre pacienți prezentând afecțiuni precum atopie, astm bronșic sau sinuzită. Boala poate afecta inițial unul sau mai multe organe, dar poate afecta ulterior și alte organe, necesitând o monitorizare atentă.

Deoarece IgG4-RD poate afecta aproape orice organ, prezentarea simptomelor este foarte variabilă. Afecțiunea afectează în principal bărbații în vârstă, deși au fost documentate cazuri pediatrice, deși rare. Nerecunoașterea cazurilor pediatrice poate întârzia tratamentul, ceea ce poate duce la rezultate mai slabe.

Cum este diagnosticată?

Diagnosticul se bazează pe o combinație de prezentare clinică și constatări histopatologice. Sunt disponibile trei criterii principale de diagnostic:

Criterii Mayo Clinic HISORt pentru diagnosticarea pancreatitei autoimune (AIP) (Tabelul 1)
Criterii japoneze de diagnostic clinic cuprinzător (CCD) pentru IgG4-RD (tabelul 2)
Criteriile de clasificare 2019 ale Colegiului American de Reumatologie/Liga Europeană împotriva Reumatismului pentru IgG4-RD (Tabelul 3)

Aproximativ 20% din cazurile pediatrice raportate îndeplinesc clasificarea IgG4-RD sau criteriile de diagnostic cuprinzătoare. Medicii trebuie să diferențieze cu atenție IgG4-RD de alte afecțiuni cu prezentări similare.

Tabelul 1 – Criteriile Mayo Clinic HISORt pentru diagnosticul de AIP
Histopatologie (sunt necesare unul sau ambele criterii)	Aspecte caracteristice în materialul de biopsie sau rezecție.*
	Cel puțin zece plasmocite lgG4-pozitive pe câmp de mare putere în zonele de infiltrat limfoplasmacitic.
Imagistică și serologie (3 criterii necesare)	Pancreas extins difuz cu intensificare întârziată și „rim”.
	Duct pancreatic neregulat.
	Creșterea concentrației serice de IgG4.
Răspuns la terapia cu steroizi (sunt necesare 3 criterii)	Boală pancreatică inexplicabilă după un bilanț clinic complet – inclusiv excluderea cancerului.
	Concentrație serică crescută de IgG4 și/sau afectarea organelor extrapancreatice cu număr crescut de plasmocite tisulare lgG4-pozitive.
	Rezoluția sau ameliorarea marcată a bolii cu terapie cu steroizi.
* Aceasta include un infiltrat limfoplasmacitic, fibroză „storiformă” și flebită obliterantă; infiltratul celular inflamator singur nu este suficient pentru a îndeplini acest criteriu.(Reproducere din Nambiar S, Oliver TI. Boli legate de IgG4. [Actualizat 2023 august 8]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 ianuarie-)

Tabelul 2 – Criteriile japoneze de diagnostic clinic cuprinzător (CCD) pentru IgG-4RD

1. Examen clinic care evidențiază umflături sau mase caracteristice difuze/localizate într-un singur organ sau în mai multe organe

2. Examenul hematologic arată concentrații serice crescute de lgG4 (mai mari de 135 mg/dL)

3. Examinarea histopatologică arată:

Infiltrare limfocitară și plasmatică marcată și fibroză.

Infiltrare de celule plasmatice IgG4 +: raport de celule IgG4 +/ IgG + mai mare de 40% și mai mare de 10 celule plasmatice IgG4 +/HPF

Definitivă: 1 + 2 + 3 Probabilă: 1 + 3 Posibil: 1 + 2

(Reproducere din Nambiar S, Oliver TI. Boli legate de IgG4. [Actualizat 2023 august 8]. În: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 ianuarie-)

Tabelul 3 – Criteriile de clasificare 2019 ale Colegiului American de Reumatologie/Liga Europeană împotriva Reumatismului pentru boala legată de IgG4
Pas	Evaluare categorială sau pondere numerică
Etapa 1. Criterii de intrare	Da^bsau Nu
Implicare clinică sau radiologică caracteristică^aa unui organ tipic (de exemplu, pancreas, glande salivare, căi biliare, orbite, rinichi, plămâni, aortă, retroperitoneu, pachimeningi sau glanda tiroidă [tiroidita Riedel]) SAU dovezi patologice ale unui proces inflamator însoțit de un infiltrat limfoplasmatic de etiologie incertă în unul dintre aceste organe
Etapa 2. Criterii de excludere: domenii și elemente ^c	Da sau Nu^d
Clinic: FebraNiciun răspuns obiectiv la glucocorticoizi
Serologic:Leucopenie și trombocitopenie fără explicațieEozinofilie perifericăAnticorp citoplasmatic antineutrofil pozitiv (în special împotriva proteinazei 3 sau mieloperoxidazei)Anticorpi SSA/Ro sau SSB/La pozitiviADN dublu catenar pozitiv, RNP sau anticorp SmAlți autoanticorpi specifici boliiCrioglobulinemie
Radiologic:Rezultate radiologice cunoscute suspecte de malignitate sau infecție care nu au fost investigate suficientProgresie radiologică rapidăAnomalii ale oaselor lungi compatibile cu boala Erdheim-ChesterSplenomegalie
Patologic:Infiltrate celulare care sugerează malignitatea și care nu au fost suficient evaluateMarkeri compatibili cu tumora inflamatorie miofibroblasticăInflamație neutrofilică proeminentăVasculită necrozantăNecroză proeminentăÎn primul rând inflamație granulomatoasăCaracteristici patologice ale tulburării macrofage/histiocitice
Diagnostic cunoscut al următoarelor:Boala Castleman multicentricăBoala Crohn sau colita ulcerativă (dacă este prezentă doar boala pancreatobiliară)tiroidita Hashimoto (dacă este afectată doar tiroida)
*Dacă cazul îndeplinește criteriile de intrare și nu îndeplinește niciun criteriu de excludere, treceți la etapa 3.*
Etapa 3. Criterii de includere: domenii și elemente^e
Histopatologie:Biopsie neinformativăInfiltrat limfocitar densInfiltrat limfocitar dens și flebită obliterantăInfiltrat limfocitar dens și fibroză storiformă cu sau fără flebită obliterantă	0+4+6+13
Imunodetecție ^f	0-16, după cum urmează:Ponderea atribuită este 0 dacă raportul IgG4+:IgG+ este 0-40% sau nedeterminat și numărul de celule IgG4+/hpf este 0-9.^(gGreutatea atribuită este 7 dacă raportul IgG4+:IgG+ este ≥41% și numărul de celule IgG4+/hpf este 0-9 sau nedeterminat; sau 2) raportul IgG4+:IgG+ este 0-40% sau nedeterminat și numărul de celule IgG4+/hpf este ≥10 sau nedeterminat.Greutatea atribuită este 14 dacă 1) raportul IgG4+:IgG+ este de 41-70% și numărul de celule IgG4+/hpf este ≥10; sau 2) raportul IgG4+:IgG+ este ≥71% și numărul de celule IgG4+/hpf este 10-50.Ponderea atribuită este 16 dacă raportul IgG4+:IgG+ este ≥71% și numărul de celule IgG4+/hpf este ≥51.
Concentrația serică a IgG4:Normal sau necontrolat> Normal, dar <2× limita superioară a normalului2-5× limita superioară a normalului>5× limita superioară a normalului	0+4+6+11
Glande lacrimale, parotide, sublinguale și submandibulare bilaterale:Niciun set de glande implicateUn set de glande implicateDouă sau mai multe seturi de glande implicate	0+6+14
Piept:Nu este bifat sau niciunul dintre elementele enumerate nu este prezentPeribronchovascular și îngroșare septalăȚesut moale în formă de bandă paravertebrală în torace	0+4+10
Pancreas și arbore biliar:Nu este verificat sau niciunul dintre elementele enumerate nu este prezentMărirea difuză a pancreasului (pierderea lobulărilor)Extindere difuză a pancreasului și margine de tip capsulă cu intensificare redusăPancreas (oricare dintre cele de mai sus) și afectarea arborelui biliar	0+8+11+19
Rinichi:Nu este bifat sau niciunul dintre elementele enumerate nu este prezentHipocomplementemiaÎngroșarea pelvisului renal/țesut moaleZone cu densitate scăzută ale cortexului renal bilateral	0+6+8+10
Retroperitoneu:Nu este bifat sau niciunul dintre elementele enumerate nu este prezentÎngroșarea difuză a peretelui aortic abdominalȚesut moale circumferențial sau anterolateral în jurul aortei infrarenale sau arterelor iliace	0+4+8
Etapa 4: Total puncte de includere
*Un caz îndeplinește criteriile de clasificare pentru IgG4-RD dacă sunt îndeplinite criteriile de intrare, nu sunt prezente criterii de excludere, iar totalul punctelor este ≥20.*
^aSe referă la mărirea sau masa tumorală a unui organ afectat, cu excepția 1) căilor biliare, unde tinde să apară îngustarea, 2) aortei, unde este tipică îngroșarea peretelui sau dilatarea anevrismală, și 3) plămânilor, unde este frecventă îngroșarea fasciculelor bronhovasculare.^bDacă criteriile de intrare nu sunt îndeplinite, pacientul nu mai poate fi luat în considerare pentru clasificarea ca având o boală legată de IgG4 (IgG4-RD).^cEvaluarea prezenței criteriilor de excludere trebuie să fie individualizată în funcție de scenariul clinic al pacientului.^dDacă sunt îndeplinite criteriile de excludere, pacientul nu mai poate fi luat în considerare pentru clasificarea ca având IgG4-RD.^eDoar itemul cu cea mai mare pondere din fiecare domeniu este punctat.^fBiopsiile din ganglionii limfatici, suprafețele mucoase ale tractului gastrointestinal și piele nu sunt acceptabile pentru utilizarea în ponderarea domeniului de imunocolorare.^g„Indeterminat” se referă la o situație în care patologul nu este în măsură să cuantifice în mod clar numărul de celule cu colorație pozitivă dintr-un infiltrat, dar poate totuși constata că numărul de celule este de cel puțin 10/câmp de putere mare (hpf). Din mai multe motive, cel mai adesea legate de calitatea colorației imune, patologii sunt uneori în imposibilitatea de a număra cu precizie numărul de plasmocite IgG4+, dar, chiar și așa, pot fi încrezători în gruparea cazurilor în categoria corespunzătoare a rezultatelor colorației imune.
(Reproducere din Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Diagnosticul de laborator

Nivelurile serice crescute de IgG4 (> 1,4 g/L) sunt observate în 70-80% din cazuri.
Un nivel de IgG4 care depășește de două ori limita superioară a normalului (>280 mg/dL) are o specificitate de 99% pentru IgG4-RD.
Cu toate acestea, nivelurile crescute de IgG4 nu sunt specifice IgG4-RD; aproximativ 5% dintre persoanele sănătoase și 10% dintre pacienții cu tumori maligne pancreatico-biliare, infecții sau tulburări inflamatorii pot prezenta, de asemenea, IgG4 crescute.
Pacienții cu afectare multiplă a organelor au de obicei concentrații mai mari de IgG4, deși nivelurile normale nu exclud boala.

Diagnosticul radiologic

Studiile imagistice singure nu pot distinge în mod fiabil între boala malignă și benignă în organele afectate.

Proceduri endoscopice

Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP) și ultrasunetele endoscopice (EUS) pot fi utile pentru obținerea de probe de țesut pentru evaluarea histopatologică.

Histopatologie

Caracteristicile histologice distinctive ale IgG4-RD includ:

Infiltrare limfoplasmacitică
Fibroză storiformă (caracterizată printr-un model de fibroză în spirală)
Flebită obliterantă (inflamație și obliterare a venelor mici)

Diagnostice diferențiale

Este esențial să se diferențieze IgG4-RD de:

Tumori maligne (de exemplu, cancer, limfom)
Alte boli inflamatorii sau autoimune, inclusiv:
- Sindromul Sjögren
- Colangita sclerozantă primară
- Boala Castleman
- Fibroză retroperitoneală secundară
- Granulomatoza Wegener (Granulomatoza cu poliangeită)
- Sarcoidoza
- Sindromul Churg-Strauss (granulomatoză eozinofilică cu poliangeită)

Cum este tratată?

Tratamentul variază în funcție de afectarea organelor și de severitatea bolii. Principalele strategii terapeutice includ:

Steroizi
Imunosupresoare
Chirurgie
Agenți biologici

Terapia cu steroizi

Glucocorticoizii sunt tratamentul de primă linie pentru IgG4-RD. Prednisolonul sau prednisonul sunt frecvent prescrise în doze cuprinse între 0,5 și 2 mg/kg/zi, cu protocoale de reducere treptată care durează între 4 săptămâni și 6 luni.Steroizii sunt extrem de eficienți în controlul simptomelor și al progresiei bolii, dar recidivele apar frecvent, în special în timpul reducerii dozelor sau după întreruperea tratamentului.

În caz de recidivă, se ia în considerare reintroducerea steroizilor sau adăugarea unui imunosupresor.
Dozele mari de steroizi (de exemplu, metilprednisolon intravenos în pulsterapie) sunt rezervate cazurilor severe sau refractare.

Imunosupresoare

Utilizate ca agenți de economisire a steroizilor sau la pacienții care nu răspund adecvat la steroizi.

Azatioprina (0,5-2,5 mg/kg/zi) este cel mai frecvent prescris imunosupresor, adesea combinat cu steroizi.
Micofenolatul mofetil (MMF) este al doilea cel mai frecvent utilizat agent, în special pentru boala orbitală. Combinația de MMF și steroizi este eficientă pentru pseudotumorile orbitale, proptoză și afectarea glandei lacrimale, cu risc minim de recidivă.
Alți agenți utilizați mai puțin frecvent includ metotrexatul, sirolimus și ciclosporina.

Intervenție chirurgicală

Chirurgia este utilizată în principal pentru boala localizată (de exemplu, pseudotumori orbitale, afectare glandulară sau mase ale țesuturilor moi) sau în scopuri diagnostice. În unele cazuri, intervenția chirurgicală singură poate duce la remisie completă fără tratament farmacologic suplimentar.

Agenți biologici

Anticorpii monoclonali precum rituximab, adalimumab, infliximab și imunoglobulinele intravenoase sunt utilizați în cazurile refractare.

Agenți chimioterapeutici

Ciclofosfamida poate fi luată în considerare în cazurile severe.

Referințe:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.