Când inflamația devine nebună: Recunoașterea și gestionarea MAS la pacienții pediatrici internați

Definiție și fiziopatologie

Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o hiperinflamatorie severă care rezultă din activarea necontrolată a celulelor imune, în principal limfocite T și macrofage, care declanșează o „furtună de citokine”. Este recunoscută ca parte a spectrului limfohistiocitozei hemofagocitare secundare (HLH). În MAS, o defalcare a mecanismelor de reglementare a sistemului imunitar duce la o eliberare semnificativă de citokine (cum ar fi interferonul-γ, interleukina-1β, IL-6, IL-18 și TNF-α), care se manifestă prin febră susținută, inflamație sistemică și disfuncție multiorganică. Din punct de vedere histologic, MAS este legată de hemofagocitoză (când macrofagele înghit celulele sanguine); cu toate acestea, această constatare nu este sensibilă sau specifică pentru MAS, deoarece poate fi absentă în stadiile incipiente ale MAS și poate apărea și în alte afecțiuni inflamatorii severe care nu au legătură cu MAS.

Factorii declanșatori subiacenți ai MAS includ infecții severe, tumori maligne sau boli reumatice care duc la dereglarea imunității. În pediatrie, artrita idiopatică juvenilă sistemică (sJIA) este cea mai frecventă afecțiune asociată. Totuși, MAS poate complica și lupusul eritematos sistemic (LES), boala Kawasaki, dermatomiozita juvenilă și alte boli autoimune sau autoinflamatorii. Un cadru practic este „modelul pragului„, care sugerează că MAS apare atunci când trei factori – o predispoziție genetică, o afecțiune inflamatorie subiacentă și un declanșator precipitant (adesea o infecție) – se combină pentru a depăși pragul de hiperinflamare. În special, există o suprapunere genetică între HLH primară (familială) și MAS; de exemplu, aproximativ 40% dintre copiii cu sJIA care ajung să dezvolte MAS au mutații heterozigote în genele HLH cunoscute, indicând o susceptibilitate genetică parțială. În esență, MAS reprezintă o catastrofă imunologică în care afectarea funcției citotoxice a celulelor T CD8^+/ celulelor NK (așa cum se observă în HLH familială) duce la o activare imună persistentă și la eliberarea excesivă de citokine, declanșând inflamația și afectarea țesuturilor.

Clinic, MAS se manifestă ca o stare de șoc hiperinflamator. Copiii se confruntă, de obicei, cu febră mare persistentă, adesea însoțită de hepatosplenomegalie, limfadenopatie și progresie rapidă către disfuncții multiorganice dacă nu sunt tratați. „Triada MAS” clasică include febră persistentă, citopenii și splenomegalie. Inflamația este atât de severă încât poate duce la coagulare intravasculară diseminată (CID), leziuni hepatice și disfuncții ale sistemului nervos central (SNC), cum ar fi encefalopatia sau convulsiile cauzate de leziunile inflamatorii. MAS reprezintă una dintre cele mai urgente urgențe reumatologice pediatrice; dacă nu este identificată și gestionată rapid, are o rată de mortalitate raportată între 8% și 22%. Astfel, diagnosticul și intervenția precoce sunt esențiale pentru a opri răspunsul hiperinflamator și a evita insuficiența ireversibilă a leziunilor organice.

Relația cu HLH (limfohistiocitoza hemofagocitică)

MAS este cel mai bine privită ca un subtip de HLH secundară, cu o suprapunere considerabilă a fiziopatologiei și a caracteristicilor clinice. HLH este un termen cuprinzător pentru sindroamele caracterizate prin activare imună severă, primară sau secundară. HLH primară, adesea denumită HLH familială, este o afecțiune genetică care se manifestă de obicei în copilărie, rezultând din mutații bialelice ale genelor care influențează calea citolitică mediată de perforină, cum ar fi PRF1 și UNC13D. Aceste mutații împiedică capacitatea celulelor T citotoxice și a celulelor NK de a elimina celulele țintă, ducând la activarea excesivă a macrofagelor și la eliberarea de citokine. În schimb, HLH secundară, cunoscută sub numele de HLH dobândită, se poate manifesta la orice vârstă și apare, în general, ca o consecință a unei alte boli, în principal infecții severe (cum ar fi EBV sau alte boli virale), cancere (în special limfoame) sau boli autoimune. MAS se referă în special la HLH secundară în contextul bolilor reumatice, cum ar fi artrita idiopatică juvenilă sistemică (sJIA) sau lupusul. Prin urmare, reumatologii utilizează termenul MAS pentru a descrie HLH, care apare ca o complicație a bolilor autoimune sau autoinflamatorii.

Deși cauzele subiacente pot fi diferite, prezentarea clinică a MAS seamănă foarte mult cu alte tipuri de HLH. Datorită dereglementării imunitare, ambele afecțiuni se caracterizează prin febră ridicată persistentă, citopenii, organomegalie, coagulopatie și niveluri foarte ridicate de feritină. O modalitate practică de a le diferenția este prin context. De exemplu, un sugar cu mutații PRF1 biallelice este diagnosticat cu HLH familial, în timp ce un copil de 10 ani cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (sJIA) care dezvoltă simptome de HLH este clasificat ca având „MAS”. În plus, HLH primară se prezintă de obicei acut în copilăria timpurie.

În schimb, MAS este mai frecventă la pacienții cu boli inflamatorii cunoscute și poate fi uneori corelată cu o erupție sau un declanșator extern (cum ar fi o nouă infecție). În plus, în mediile clinice, intensiviștii și hematologii se referă adesea la orice caz dobândit ca „HLH”, în timp ce reumatologii preferă termenul „MAS” pentru furtunile similare de citokine la copiii cu afecțiuni reumatologice. Cu toate acestea, în ceea ce privește managementul clinic, MAS și HLH secundară pot fi tratate în mod similar, concentrându-se pe ameliorarea hiperinflamării și pe abordarea cauzei care stă la baza bolii.

Este esențial să se înțeleagă că MAS nu este singura cauză a HLH secundar la copii. La pacienții pediatrici spitalizați, HLH poate apărea, de asemenea, în urma unor infecții severe, denumite adesea sindrom hemofagocitar asociat infecțiilor (IAHS), sau în urma unor afecțiuni maligne, cunoscute sub denumirea de HLH asociat afecțiunilor maligne. Un prim exemplu este HLH determinat de EBV, care se poate manifesta la un copil anterior sănătos care se confruntă cu o infecție virală severă. MAS poate fi considerată extrema reumatologică a spectrului HLH secundar, care prezintă aceleași disfuncții imune grave observate în HLH asociată infecției sau malignității, dar care apar în mijlocul inflamației cronice (cum ar fi în boala Still sau lupus). Datorită acestei suprapuneri, criteriile de diagnostic și protocoalele de tratament pentru HLH, dezvoltate inițial pentru HLH primară, sunt frecvent aplicate cazurilor de MAS, deși cu unele ajustări specifice. Este esențial să se mențină un nivel ridicat de suspiciune și să se acționeze din timp, indiferent dacă se numește „MAS” sau „HLH”, deoarece ambele afecțiuni pot evolua rapid către insuficiență multiorganică fatală.

Când să luați în considerare MAS?

MAS se prezintă frecvent în mod similar cu alte boli grave, necesitând ca medicii să rămână atenți la indicatorii săi în diverse situații. Furnizorii de asistență medicală ar trebui să fie deosebit de atenți la MAS/HLH la copiii spitalizați în aceste circumstanțe:

Boală reumatică recunoscută cu declin brusc: Orice copil cu o afecțiune autoimună sau autoinflamatorie existentă (cum ar fi AIJS, LES sau boala Kawasaki) care prezintă o agravare inexplicabilă în ciuda tratamentului adecvat ar trebui evaluat pentru MAS. De exemplu, un copil cu AIJS care se simțea mai bine sub tratament medicamentos, dar care dezvoltă ulterior febră mare, scăderea numărului de hemocite și probleme hepatice, are mai multe șanse să se confrunte cu MAS decât cu o simplă erupție tipică a bolii. Majoritatea cazurilor de MAS pediatrică apar atunci când o afecțiune reumatologică de bază se deteriorează sau se agravează, frecvent declanșată de o infecție însoțitoare sau de modificări ale tratamentului. Clinicienii se referă la termenul „MAS ascunsă” pentru a indica o MAS în curs de dezvoltare care nu a îndeplinit încă toate criteriile de diagnostic; această noțiune evidențiază riscul ca MAS să evolueze neobservată și să fie confundată cu o simplă „erupție gravă” sau cu o infecție dacă nu suntem atenți. De exemplu, aproape 30 % din crizele de AIEJ pot însemna o MAS ascunsă, iar aproximativ 7 % din cazurile de boală Kawasaki rezistentă la IVIG pot evolua spre o MAS evidentă dacă nu sunt recunoscute. Principala concluzie: dacă un pacient reumatolog internat în spital prezintă febră continuă, citopenii sau disfuncții organice disproporționate față de activitatea tipică a bolii, luați în considerare MAS, chiar dacă nu îndeplinește încă toate criteriile de diagnostic.

Febră persistentă neîntreruptă cu citopenii și disfuncții ale organelor ( asemănător sepsisului): MAS trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial pentru orice copil cu febră persistentă inexplicabilă, pancitopenie, markeri inflamatori crescuți și semne de insuficiență organică (cum ar fi coagulopatia, hepatita și modificările neurologice), chiar dacă nu există un diagnostic preexistent. Din punct de vedere clinic, MAS poate semăna inițial cu sepsisul sever sau șocul septic, datorită prezenței febrei, șocului și coagulării intravasculare diseminate (CID). Cu toate acestea, semne precum nivelurile extraordinar de ridicate ale feritinei, scăderea vitezei de sedimentare a eritrocitelor (ESR) (datorită consumului de fibrinogen) și absența unei surse bacteriene focale ar trebui să ridice suspiciunea unui sindrom hiperinflamator. În mod important, MAS poate apărea la copiii în stare critică cu infecții ca o complicație a sepsisului. Studiile efectuate pe populațiile pediatrice din ICU indică faptul că un subset de copii cu „sepsis hiperferritinemic” (sepsis cu niveluri de feritină mai mari de 500 ng/mL) îndeplinește criteriile pentru HLH/MAS; o analiză a constatat că MAS s-a dezvoltat la 21% dintre copiii cu sepsis hiperferritinemic, comparativ cu 4% dintre cei fără feritină ridicată. Acești copii prezintă adesea un pattern de disfuncție hepatobiliară și coagulopatie și pot beneficia de terapie imunomodulatoare alături de tratamentul antimicrobian. Din punct de vedere practic, dacă un pacient presupus septic nu se ameliorează cu tratamentul standard și prezintă caracteristici precum niveluri ale feritinei mai mari de 2-3000 ng/mL, citopenii și CID, este recomandabil să se extindă bilanțul diagnostic pentru a include HLH/MAS și să se ia în considerare inițierea terapiei pentru hiperinflamare (de exemplu, steroizi sau anakinra), continuând în același timp tratamentul infecției.

Boală hiperinflamatorie cu debut recent (diferențial FUO sau MIS-C): Ocazional, MAS/HLH este prezentarea inițială a unei afecțiuni reumatologice sau genetice subiacente. De exemplu, un adolescent cu lupus nediagnosticat anterior se poate prezenta la departamentul de urgență în MAS completă, cu febră, coagulopatie, encefalopatie și feritină ridicată – numai în urma examinării este diagnosticat LES (cu MAS ca manifestare de prezentare). În mod similar, s-a observat că unii copii cu AIJS nou apărută dezvoltă MAS foarte devreme în evoluția bolii (chiar la prezentare). Astfel, MAS ar trebui inclusă în diagnosticul diferențial al febrei de origine necunoscută cu citopenii și markeri inflamatori crescuți. Un alt context este MIS-C (Sindromul inflamator multisistemic la copii) asociat cu COVID-19, care se suprapune clinic cu MAS/HLH (de exemplu, febră, hiperferritinemie, leziuni ale organelor). MIS-C este distinct, dar experții evidențiază suprapunerea diagnostică și subliniază vigilența. Pacienții cu MIS-C cu feritină excepțional de ridicată sau febră persistentă ar putea manifesta o hiperinflamare asemănătoare MAS. La orice copil cu rezultate hiperinflamatorii (febră, CRP/feritină crescute, afectarea mai multor organe) – indiferent dacă este etichetat ca MIS-C, infecție EBV severă sau „sepsis nerezolvat” – clinicienii ar trebui să ia în considerare MAS, mai ales dacă terapiile standard nu produc îmbunătățiri ale rezultatelor.

Pe scurt, luați în considerare MAS/HLH la orice pacient pediatric internat cu febră persistentă inexplicabilă, citopenii (în special scăderea numărului de trombocite), hipotensiune sau șoc însoțite de markeri inflamatori crescuți, creșteri ale enzimelor hepatice, coagulopatie/DIC și un nivel extrem de ridicat al feritinei. Aceste semnale de alarmă apar adesea înainte ca MAS să fie pe deplin recunoscută. Deoarece MAS timpurie poate fi subtilă, este recomandabil să se efectueze analize de laborator de rutină (hemogramă, funcție hepatică, fibrinogen, feritină) în scenarii cu risc ridicat, cum ar fi un pacient din ICU cu febră prelungită sau o erupție cunoscută de boală reumatică. Se recomandă implicarea specialiștilor în reumatologie/hematologie de îndată ce se suspectează MAS, chiar dacă nu sunt îndeplinite toate criteriile; este posibil să fie necesar să se înceapă tratamentul înainte de confirmarea diagnosticului în cazurile severe pentru a preveni deteriorarea. 

Exemple de pacienți: 

Cazul 1: MAS la un copil cu AIJ sistemică. Un băiat în vârstă de 9 ani cu artrită idiopatică juvenilă sistemică a fost internat cu un istoric de două săptămâni de febră zilnică, o erupție evanescentă și artrită. El a fost inițiat pe doze mari de naproxen și doze mici de corticosteroizi pentru presupusa AIJS. În a cincea zi de spitalizare, în ciuda îmbunătățirii inițiale, a dezvoltat febră recurentă de până la 40 °C, letargie și noi vânătăi pe piele. Evaluarea de laborator arată acum un număr de trombocite de 90×10^9/L (în scădere de la 300×10^9/L cu o săptămână înainte), AST 150 U/L (ridicat de la aproape normal), feritină la 12 000 ng/mL (în creștere semnificativă de la 800 ng/mL la admitere) și fibrinogen la 1,2 g/L (în scădere de la 4 g/L). Are, de asemenea, creșterea nivelului de D-dimer și prezintă hipotensiune arterială cu tahicardie. Hemoculturile rămân negative și nu este identificată nicio sursă infecțioasă. Având în vedere combinația de febră persistentă, citopenii noi, coagulopatie și hiperferritinemie, echipa medicală recunoaște că este vorba despre un sindrom de activare a macrofagilor care complică AIJS. El este transferat la PICU pentru management. Tratamentul începe imediat cu metilprednisolon intravenos în puls și ciclosporină, în timp ce antibioticele cu spectru larg sunt continuate până la excluderea definitivă a unei infecții. Curba febrei se aplatizează în următoarele 48 de ore, iar hemodinamica sa se îmbunătățește. Până la o săptămână, feritina și enzimele hepatice sunt în scădere, iar hemoleucograma își revine. Acest caz ilustrează o prezentare MAS clasică în sJIA – o deteriorare acută în timpul unei explozii a bolii, cu modificări dramatice ale analizelor de laborator (în special feritina și trombocitele) și un răspuns rapid la terapia imunosupresoare odată inițiată.

Cazul 2: MAS într-o erupție de lupus declanșată de infecție. O fată în vârstă de 15 ani cu lupus eritematos sistemic (pSLE) aflată sub tratament imunosupresor moderat (micofenolat și doze mici de steroizi) este internată cu febră, erupții cutanate și artrită acută, ceea ce ridică semne de întrebare cu privire la o erupție de lupus versus o infecție. Ea este diagnosticată cu o infecție cu gripă B și începe tratamentul cu antivirale și creșterea steroizilor. Cu toate acestea, în următoarele câteva zile, simptomele sale se agravează: febră ridicată persistentă, cefalee severă și confuzie, precum și noi sângerări ale mucoaselor (supurații ale gingiilor). Testele de laborator indică agravarea pancitopeniei (WBC 1,5×10^9/L, hemoglobină 8 g/dL, trombocite 50×10^9/L), ALT/AST aproximativ 200-300 U/L, trigliceride 300 mg/dL și feritină 8 500 ng/mL. APTT este prelungit, iar fibrinogenul a scăzut la 1,0 g/L. Având în vedere combinația dintre o erupție de lupus și o infecție, se suspectează o furtună de citokine. Aspirația măduvei osoase confirmă hemofagocitoza. Acest tablou clinic este diagnosticat cu MAS secundară LES, probabil declanșată de infecția virală. Pacienta este transferată la terapie intensivă pentru monitorizare atentă, unde i se administrează doze mari de glucocorticoizi și imunoglobulină intravenoasă. Din cauza simptomelor progresive ale SNC (somnolență, dificultăți de vorbire) care sugerează o posibilă encefalopatie legată de MAS, echipa adaugă ciclofosfamidă (pentru controlul erupțiilor lupice) și anakinra (un antagonist al receptorului IL-1) pentru a gestiona hiperinflamarea. Pacienta se stabilizează în cursul săptămânii următoare: febra dispare, iar starea sa psihică se îmbunătățește pe măsură ce nivelul feritinei și al citokinelor scade. Pacienta este externată după trei săptămâni cu un regim steroidic descrescător. Acest caz evidențiază faptul că MAS poate complica boli reumatologice precum lupusul, în special în prezența unei infecții, subliniind necesitatea unei imunoterapii agresive alături de tratamentele standard pentru lupus atunci când apare MAS.

Aceste cazuri servesc drept ilustrații, deoarece gestionarea individuală a pacienților poate diferi. Caracteristicile cheie includ contextul unei erupții cunoscute a bolii sau a unei infecții, modificări rapide de laborator (citopenii, feritină ridicată, fibrinogen scăzut) și necesitatea unui tratament imunosupresor prompt).

Instrumente de diagnostic și criterii de clasificare

Diagnosticarea MAS necesită integrarea raționamentului clinic cu criterii și sisteme de notare stabilite. Niciun test nu este patognomonic, dar există mai multe cadre de diagnostic pentru a ajuta la identificarea MAS/HLH la copii:

Criterii de diagnostic HLH-2004: Dezvoltate inițial de Histiocyte Society pentru HLH primară, criteriile HLH-2004 au fost aplicate pe scară largă la HLH secundară și MAS. Un diagnostic necesită 5 din cele 8 criterii: (1) febră ≥38,5°C; (2) splenomegalie; (3) citopenii care afectează ≥2 din 3 linii (hemoglobină <90 g/L, trombocite <100×10^9/L, neutrofile <1,0×10^9/L); (4) hipertrigliceridemie (TG ≥265 mg/dL) și/sau hipofibrinogenemie (fibrinogen ≤1.5 g/L); (5) hemofagocitoză la biopsia măduvei osoase, a splinei sau a ganglionilor limfatici; (6) activitate scăzută sau absentă a celulelor NK; (7) feritină ≥500 ng/mL; (8) receptor IL-2 solubil (sCD25) ridicat ≥2400 U/mL. Aceste criterii sunt specifice, dar pot fi lipsite de sensibilitate pentru MAS. De exemplu, pacienții cu MAS prezintă adesea un număr ridicat de trombocite la începutul bolii (în special dacă provin dintr-o stare de inflamație, cum ar fi AIJS activă) și este posibil să nu prezinte încă hemofagocitoză, ceea ce i-ar putea împiedica să îndeplinească inițial 5 din 8 criterii. Aplicarea strictă a criteriilor HLH-2004 poate întârzia diagnosticul în MAS până când sindromul a progresat. Cu toate acestea, aceste criterii rămân o piatră de temelie pentru recunoașterea HLH/MAS și pentru asigurarea luării în considerare a altor diagnostice posibile. În practică, criteriile HLH-2004 sunt cele mai utile atunci când un copil se prezintă cu un tablou hiperinflamator clar, determinând să se analizeze dacă acesta atinge pragul pentru inițierea unei terapii de tratament complet orientat către HLH.

Criterii de clasificare MAS 2016 (pentru sJIA): Deoarece HLH-2004 nu a fost conceput pentru pacienții cu boli reumatice, reumatologii pediatri au elaborat un set de criterii de clasificare specifice pentru MAS care complică sJIA. La un copil cu sJIA cunoscută sau suspectată, MAS este considerată prezentă dacă pacientul prezintă febră persistentă și un nivel al feritinei > 684 ng/mL, împreună cu cel puțin 2 din următoarele patru criterii: 

1. Număr de trombocite ≤ 181 × 10^9/L (trombocitopenie).

2. AST > 48 U/L (enzimă hepatică crescută).

3. Trigliceride > 156 mg/dL.

4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dL (hipofibrinogenemie).

Aceste valori limită au fost derivate din date pediatrice pentru a diferenția MAS de o erupție activă de AIJS. Acestea exclud în mod deliberat teste precum funcția NK sau sCD25 și se concentrează asupra laboratoarelor ușor disponibile. Criteriile din 2016 s-au dovedit a fi foarte specifice (~95-99%) și moderat sensibile (~73-85%) în cohortele de validare. Acestea fac diagnosticul MAS mai fezabil în timp real pe secții, deoarece se bazează pe analize standard (hemogramă, feritină, LFT, lipide, fibrinogen). Este important să ne amintim că, în cazul în care un pacient ia deja blocanți ai citokinelor (inhibitori ai IL-1 sau IL-6 pentru AIJS), febra tipică sau modelele de laborator ar putea fi atenuate, ceea ce înseamnă că MAS ar putea apărea fără febră sau cu schimbări mai puțin vizibile în laborator. Astfel, deși aceste criterii reprezintă un ghid util, medicii ar trebui să acționeze în continuare în funcție de orice suspiciune puternică de MAS (chiar dacă nu sunt îndeplinite toate pragurile) – mai ales că o întârziere ar putea fi fatală. În plus, este esențial să rețineți că criteriile MAS 2016 sunt validate oficial numai pentru sJIA (și, prin extensie, AOSD la adulți), nu pentru MAS în alte boli. Alte boli reumatice pot necesita praguri diferite; de exemplu, au fost propuse criterii preliminare de diagnostic pentru MAS în LES (care încorporează caracteristici precum implicarea SNC și LDH mai mare etc.), deoarece MAS lupus poate avea diferențe subtile. Cu toate acestea, în general, orice copil cu o boală autoimună care întruchipează spiritul criteriilor MAS ale sJIA (feritină ridicată și citopenie etc.) ar trebui să fie tratat ca MAS după excluderea mimelor, indiferent de contextul specific al bolii.

HScore (scorul sindromului hemofagocitic): HScore este un sistem de notare dezvoltat în 2014 (Fardet et al.) pentru a cuantifica probabilitatea ca un pacient să aibă HLH/MAS, utilizat în principal în HLH secundar (inclusiv la adulți). Acesta atribuie valori punctuale diferiților parametri: imunosupresie cunoscută, temperatură, organomegalie, număr de citopenii, nivel de trigliceride, fibrinogen, feritină serică, nivel AST și prezența hemofagocitozei pe aspiratul medular. De exemplu, în HScore, o febră mai mare de 39,4°C aduce 49 de puncte, splenomegalia aduce 38 de puncte, iar nivelurile de feritină mai mari de 6000 ng/mL aduc 50 de puncte, printre altele. După însumarea punctelor, un scor de ≥169 corespunde unei sensibilități de aproximativ 93% și unei specificități de 86% pentru diagnosticarea HLH/MAS (în populația studiului inițial). Scorul HS are avantajul de a încorpora expresia parțială a caracteristicilor (de exemplu, acordă unele puncte pentru citopenia cu 2 linii și mai multe puncte pentru citopenia cu 3 linii, mai degrabă decât să utilizeze un criteriu „totul sau nimic”). De asemenea, nu necesită funcția celulelor NK sau nivelurile receptorilor IL-2, ceea ce îl face practic atunci când aceste teste specializate nu sunt disponibile. O evaluare pediatrică a sugerat că HScore poate fi mai sensibil pentru MAS la copii decât criteriile HLH-2004. În timpul pandemiei COVID-19, HScore a câștigat, de asemenea, teren pentru identificarea hiperinflamării în condiții precum MIS-C și furtuna de citokine COVID-19. Mulți clinicieni consideră HScore util ca instrument de sprijin; de exemplu, un HScore foarte ridicat poate consolida decizia de a trata agresiv. Cu toate acestea, ca orice sistem de punctare, acesta ar trebui să completeze raționamentul clinic și nu să îl înlocuiască.

Abordare practică: La un copil spitalizat suspectat de MAS, este rezonabil să se aplice simultan mai mult de unul dintre instrumentele de mai sus. Unul dintre acestea este de a verifica dacă sunt îndeplinite criteriile HLH-2004 pentru un diagnostic formal, de a utiliza criteriile MAS 2016 dacă sJIA face parte din diferențial și chiar de a calcula un HScore pentru a cuantifica probabilitatea. Aceste instrumente sunt complementare; de exemplu, un studiu sugerează că utilizarea împreună a HLH-2004 și a HScore îmbunătățește precizia diagnosticului la copii. În cele din urmă, niciun set de criterii nu poate surprinde toate cazurile. Clinicienii sunt sfătuiți să trateze MAS iminentă pe baze clinice („hiperinflamare declanșată„), chiar dacă nu sunt îndeplinite pe deplin toate cerințele, și nu ar trebui să solicite dovada histologică a hemofagocitozei înainte de inițierea tratamentului. Evaluările repetate și testele de laborator în timp sunt esențiale; uneori, un caz la limită astăzi va îndeplini criteriile mâine, pe măsură ce apar mai multe date sau boala evoluează, dar așteptarea ar putea fi periculoasă dacă copilul este grav bolnav.

(A se vedea tabelul 1 de mai jos pentru o comparație a criteriilor HLH-2004, 2016 MAS și HScore.)

Parametru	Criterii HLH-2004 (5 din 8)	Criteriile MAS 2016 (contextul sJIA)	Contribuția HScore (puncte)
Febra	≥ 38,5°C (persistent)	Febră mare (trebuie să fie prezentă)	Temperatura 38,4-39,4°C = 33; >39,4°C = 49 puncte
Splenomegalie	Prezent (necesar între 5/8)	Adesea prezente (hepatomegalie sau splenomegalie frecvente, dar nu în criteriile formale)	Organomegalie: hepatomegalie sau splenomegalie = 23; ambele = 38 puncte
Citopenii (≥2 linii)	Hb < 90 g/L, trombocite <100×10^9/L, ANC <1.0×10^9/L	Trombocite ≤ 181×10^9/L (un criteriu)	Citopenii: 2 neamuri = 24; 3 neamuri = 34 puncte
Feritină	≥ 500 ng/mL	Feritină > 684 ng/mL (obligatoriu)	2000-6000 ng/mL = 35; >6000 ng/mL = 50 puncte
Trigliceride	≥ 265 mg/dL (≥3 mmol/L)	> 156 mg/dL (1,78 mmol/L) (un criteriu)	1,5-4,0 mmol/L = 44; >4,0 mmol/L = 64 puncte
Fibrinogen	≤ 1,5 g/L (150 mg/dL)	≤ 360 mg/dL (3,6 g/L) (un criteriu)	>2,5 g/L = 0; ≤2,5 g/L = 30 puncte
AST (enzimă hepatică)	(Nu în criterii; enzimele hepatice sunt adesea crescute)	> 48 U/L (un criteriu)	≥ 30 U/L = 19 puncte
Hemofagocitoză	Necesar dacă se ia în considerare pentru 5/8 (dacă se observă pe măduvă/ splină/LN)	Nu este necesar (exclus din criteriile MAS)	Prezent pe măduvă = 35 puncte
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 U/mL	Neutilizat în criterii	(Nu este inclus în HScore)
Activitatea celulelor NK	Scăzut sau absent	Neutilizat în criterii	(Nu este inclus în HScore)
Factori suplimentari	–	– (implicit, contextul este sJIA)	Pacient imunosupresat = 18 puncte
Pragul de diagnosticare	5 din cele opt criterii	Feritină >684 + ≥2 din 4 criterii	HScore ≥ 169 (≈90% probabilitate)

Tabelul 1: Comparație între principalele criterii/instrumente de diagnostic pentru HLH/MAS în pediatrie. Criteriile HLH-2004 sunt generale și necesită teste invazive sau specializate (funcția NK, sCD25) care nu sunt ușor accesibile în toate centrele. Criteriile MAS 2016 se concentrează asupra copiilor cu sJIA, utilizând un nivel ridicat de feritină și o combinație de teste de laborator comune pentru o identificare mai rapidă. HScore este un calculator bazat pe puncte care poate include criterii parțiale și diverse contexte. În practică, aceste instrumente ar trebui utilizate împreună cu raționamentul clinic; îndeplinirea criteriilor complete nu este necesară pentru a începe tratamentul la un copil grav bolnav suspectat de MAS. Abrevieri: Hb = hemoglobină; ANC = număr absolut de neutrofile; sCD25 = receptor solubil al IL-2 α; NK = celulă natural killer.

Biomarkeri de diagnostic și rezultate de laborator

Mai multe anomalii de laborator sunt caracteristice pentru MAS și pot ajuta la diagnosticare și monitorizare. Principalii biomarkeri includ:

Feritina: Hiperferritinemia este rezultatul de laborator caracteristic în MAS. Feritina, un reactant de fază acută și o proteină de stocare a fierului, crește adesea la niveluri extrem de ridicate ca parte a furtunii de citokine din MAS. În timp ce un nivel al feritinei mai mare de 500 ng/mL face parte din criteriile HLH, MAS implică de obicei mii de niveluri ale feritinei. Majoritatea pacienților pediatrici cu MAS au niveluri de feritină care depășesc 1 000 ng/mL, iar mulți vor depăși 10 000 ng/mL. Un nivel al feritinei peste 10 000 ng/mL este foarte sensibil și specific pentru HLH/MAS și este adesea considerat patognomonic în contextul clinic adecvat. Un nivel extrem de ridicat al feritinei (mai mare de 100 000 ng/mL) este mai sugestiv pentru HLH primară sau pentru un sindrom genetic/imunologic subiacent și ar trebui să determine evaluarea predispozițiilor ereditare. Urmărirea nivelurilor de feritină poate fi utilă: o creștere rapidă a feritinei semnalează adesea debutul MAS, iar o scădere a feritinei odată cu tratamentul se corelează în general cu răspunsul la tratament. (Rețineți că feritina nu este specifică – poate fi crescută în caz de infecție sistemică, insuficiență hepatică, malignitate etc. – dar nivelurile de zeci de mii sunt neobișnuite în afara HLH/MAS).

Hemogramă completă (CBC): Citopeniile sunt o caracteristică cheie. MAS duce de obicei la o scădere a cel puțin două din trei linii, afectând adesea cel mai mult trombocitele și globulele albe. Trombocitopenia este deosebit de frecventă și este adesea prima citopenie observată. O scădere bruscă a numărului de trombocite la un copil cu inflamație continuă ar trebui să indice cu tărie MAS. Leucopenia (neutropenia) și anemia se dezvoltă pe măsură ce MAS progresează din cauza supresiei măduvei osoase mediată de citokine și a hemofagocitozei. Monitorizarea tendințelor este informativă; de exemplu, scăderea numărului de trombocite de la valori normale la valori scăzute la un pacient cu AIJS poate semnala MAS chiar înainte ca acestea să atingă valori foarte scăzute. În practică, un număr de trombocite ≤100-150×10^9/L la un copil bolnav și febril ridică semne de întrebare semnificative cu privire la MAS, în special dacă acestea au fost anterior ridicate din cauza inflamației. Hemoglobina poate scădea din cauza anemiei cauzate de inflamație sau hemoragie (legată de CID). Neutropenia (<1,0×10^9/L) este adesea o constatare ulterioară, dar este inclusă în criteriile HLH. Clinicienii trebuie, de asemenea, să examineze frotiul periferic dacă se suspectează MAS și să caute schistocite (dacă este prezentă DIC/TMA) sau limfocite atipice (dacă este declanșat viral).

Markerii inflamatori (CRP, ESR) și reactanții de fază acută: MAS creează un profil inflamator paradoxal. Proteina C reactivă (CRP) este de obicei semnificativ crescută, reflectând o inflamație intensă. În schimb, rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR) scade deseori brusc odată cu apariția MAS. Acest paradox (CRP ridicată, dar VSH scăzută) apare deoarece fibrinogenul, un determinant semnificativ al VSH, este consumat în coagulopatia din MAS. O VSG în scădere la un pacient la care CRP rămâne ridicată este un indiciu clasic al MAS. Alte reactante de fază acută: fibrinogenul în sine este scăzut (adesea <150-300 mg/dL, deoarece este utilizat în hipercoagulare), iar albumina este scăzută (un reactant de fază acută negativ rezultat din consumul hemofagocitar). D-dimerul și produsele de degradare a fibrinei sunt de obicei crescute din cauza CID în curs. LDH (lactat dehidrogenază) este de obicei ridicată, indicând leziuni tisulare și hemofagocitoză. Procalcitonina poate fi, de asemenea, crescută, ceea ce poate confunda MAS cu sepsisul bacterian, astfel încât acest marker nu este discriminatoriu.

Testele funcției hepatice: Ridicările enzimelor hepatice sunt standard. AST și ALT sunt adesea moderat crescute (AST tinde să crească mai devreme). Transaminaze foarte ridicate (de exemplu, multe sute până la mii) pot apărea dacă există necroză hepatică de la HLH sau leziuni ischemice datorate șocului. Bilirubina poate crește din cauza disfuncției hepatice sau a hemolizei hemofagocitare. MAS poate duce, de asemenea, la hepatomegalie și, rar, la insuficiență hepatică fulminantă. Deoarece este atât de răspândită, implicarea hepatică este reflectată în criteriile de diagnostic (de exemplu, AST > 48 U/L în criteriile MAS). Lactatul poate crește dacă clearance-ul hepatic este afectat sau în caz de șoc. Coagulopatia (PT/PTT prelungit, fibrinogen scăzut) este parțial o problemă de sinteză hepatică și parțial CID; aceasta indică o boală severă și este adesea paralelă cu feritina ridicată.

Trigliceride și panou lipidic: MAS implică adesea hipertrigliceridemie din cauza modificărilor induse de citokine în metabolismul lipidic și a efectelor hemofagocitare asupra ficatului. Trigliceridele peste 265 mg/dL (3 mmol/L) îndeplinesc criteriile HLH, dar MAS este frecvent asociată cu creșteri chiar mai ușoare (de exemplu, 150-200 mg/dL) care indică totuși o anomalie. Hipertrigliceridemia în MAS se corelează cu severitatea bolii și disfuncția hepatică, ceea ce duce la reducerea clearance-ului lipidic. Nivelurile de colesterol sunt adesea scăzute (din cauza efectelor fazei acute), iar HDL este de obicei redus. Acesta este un indiciu important în cazul unui copil febril: un nivel neașteptat de ridicat al trigliceridelor în post ar trebui să determine luarea în considerare a HLH/MAS în diagnosticul diferențial.

Markeri de coagulare: CID este standard în MAS, rezultând în PT/PTT prelungit, D-dimer ridicat, fibrinogen scăzut și, ocazional, trombocitopenie disproporționată față de suprimarea măduvei osoase singură. Un nivel al fibrinogenului sub 1,5 g/L (150 mg/dL) sau o scădere rapidă a fibrinogenului este îngrijorătoare. Clinic, pacienții pot prezenta manifestări hemoragice (cum ar fi sângerări ale mucoaselor, peteșii etc.) din cauza coagulopatiei consumptive. Aproximativ 20% dintre pacienții cu MAS prezintă sângerări semnificative sau complicații hemoragice. Prin urmare, monitorizarea parametrilor de coagulare este esențială pentru diagnostic și îngrijire de susținere (de exemplu, înlocuirea fibrinogenului sau a plasmei, după caz).

Receptor IL-2 solubil (sCD25) și IL-18: sCD25 (cunoscut și sub denumirea de receptor IL-2 solubil α sau sIL-2R) este un marker al activării celulelor T care este de obicei semnificativ crescut în HLH/MAS, adesea de multe ori peste limita de 2400 U/mL utilizată în criteriile HLH. Acesta este inclus în criteriile HLH-2004, dar este, în general, un laborator de trimitere cu un timp de răspuns mai lung, ceea ce îl face mai puțin util în situații acute la unele centre. Atunci când este disponibil, un nivel extrem de ridicat de sCD25 poate susține diagnosticul. IL-18 este o altă citokină extraordinar de crescută în MAS, în special în MAS asociată cu AIJS. Niveluri de zeci de mii pg/mL sunt raportate în MAS activă, ceea ce este mult mai mare decât în alte condiții hiperinflamatorii, făcând din IL-18 un biomarker promițător. Unele centre specializate pot măsura IL-18 pentru a ajuta la diferențierea MAS de șocul septic sau lupusul activ, de exemplu. Cu toate acestea, testarea IL-18 nu este încă o rutină peste tot. IL-6 și IL-10 sunt, de asemenea, crescute în majoritatea cazurilor de MAS; un raport IL-10:IL-6 ridicat a fost observat ca un potențial discriminator între HLH și sepsisul obișnuit, deoarece IL-10 (o citokină antiinflamatorie) este semnificativ crescută în HLH. Aceste interleukine nu fac parte din criteriile standard, dar ajută la confirmarea naturii furtunii de citokine dacă sunt măsurate. CXCL9 (o chemokină indusă de interferon-γ) și sCD163 (un marker de activare a macrofagelor) sunt doi biomarkeri specializați suplimentari corelați cu activitatea MAS. Acestea sunt utilizate în principal în laboratoare de cercetare sau specifice pentru a urmări activitatea interferon-γ (CXCL9) sau activarea macrofagelor (sCD163). În rezumat, în timp ce feritina și laboratoarele de rutină oferă baza pentru diagnosticul MAS, markerii citokinici și imuni (sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, nivelurile de interferon-γ etc.) sunt din ce în ce mai recunoscuți pentru semnificația lor fiziopatologică și pot deveni mai disponibili clinic în viitorul apropiat.

Aspirarea măduvei osoase: Deși nu este un „biomarker” seric, menționarea studiilor măduvei osoase este justificată. Un aspirat de măduvă osoasă sau o biopsie care prezintă hemofagocitoză (macrofage care înglobează globule roșii, globule albe sau trombocite) poate susține diagnosticul de HLH/MAS. Cu toate acestea, hemofagocitoza este adesea absentă la începutul MAS; o serie de studii a constatat prezența hemofagocitozei în doar 60 % din cazurile de sJIA/MAS la momentul diagnosticului. Dimpotrivă, aceasta poate apărea în sepsisul sever sau în alte afecțiuni (macrofagele se pot activa la orice pacient inflamator din ICU). Astfel, o măduvă negativă nu exclude MAS, iar o măduvă pozitivă trebuie interpretată în context. Examinarea măduvei osoase este utilă pentru excluderea altor cauze (cum ar fi leucemia sau malignitatea) și pentru investigarea infecțiilor (cum ar fi leishmania sau Histoplasma, care pot provoca HLH). În cazul în care MAS este puternic suspectată, nu trebuie să se aștepte un rezultat al măduvei osoase pentru a începe tratamentul. În cazul în care diagnosticul este neclar, un studiu al măduvei face adesea parte din bilanț, concomitent cu inițierea tratamentului.

În practică, o combinație a acestor markeri – de exemplu, un nivel al feritinei mai mare de 5 000 ng/mL, D-dimer ridicat cu consum de fibrinogen, creșterea AST, scăderea trombocitelor sub 100 000 și LDH ridicată – oferă o imagine convingătoare a MAS la un copil febril. Modelul și constelația de anomalii, mai degrabă decât un singur rezultat de laborator, confirmă diagnosticul. Testele de laborator în serie sunt adesea mai informative decât un „instantaneu” unic, deoarece tendințele (agravarea citopeniilor, creșterea feritinei, scăderea fibrinogenului) pot indica MAS pe parcursul a 1 până la 3 zile. Recunoașterea timpurie a acestui model permite o terapie promptă, care poate inversa dramatic multe dintre aceste anomalii zile.

Tratamentul de primă linie al MAS la copiii spitalizați

MAS este o urgență medicală, iar tratamentul are două obiective principale: (1) reducerea hiperinflamării care cauzează leziuni organice și (2) abordarea sau eliminarea factorului declanșator (infecție, exacerbare a bolii etc.). Deoarece nu există studii randomizate pentru MAS pediatrică (afecțiune rară și eterogenă), recomandările actuale se bazează pe consensul experților și pe serii de cazuri de succes. Managementul are loc de obicei într-un mediu de terapie intensivă sau specializat. Terapia de primă linie pentru MAS la copii include:

Doze mari de corticosteroizi: Corticosteroizii sunt piatra de temelie a tratamentului MAS datorită efectelor lor antiinflamatorii și imunosupresoare extinse. Se utilizează frecvent metilprednisolonul sub formă de puls intravenos; un regim tipic este de 30 mg/kg/zi IV (până la 1 gram) timp de 3 până la 5 zile. Pe măsură ce copilul se îmbunătățește, acest puls este adesea urmat de o doză descrescătoare de steroizi IV sau orali (de exemplu, prednison zilnic în doze mari). Steroizii ajută la suprimarea activării celulelor T și la stabilizarea activării endoteliale și macrofage. Ei sunt cunoscuți pentru acțiunea lor rapidă. În multe cazuri, steroizii singuri pot induce remisia MAS dacă sunt administrați precoce. Dexametazona este o alternativă (protocolul HLH-94 utilizează dexametazona începând cu 10 mg/m²/zi și reducându-se treptat), iar unele protocoale de terapie intensivă pot utiliza doze mari de dexametazonă pentru o mai bună penetrare a SNC dacă sunt prezente simptome neurologice. Diferențele dintre cele două sunt minore; ceea ce este important este să se administreze rapid o doză adecvată de steroizi. Este necesară reevaluarea frecventă; dacă nu există nicio ameliorare în 24-48 de ore de la administrarea steroizilor, trebuie introduse imediat terapii suplimentare.

Ciclosporina A (CSA): Ciclosporina, un inhibitor al calcineurinei care vizează funcția celulelor T, este frecvent utilizată ca agent adjuvant de primă linie în MAS. Aceasta este preferată în special de reumatologii pediatri pentru MAS asociată cu sJIA. CSA, dozat de obicei la aproximativ 2-7 mg/kg/zi în doze divizate pentru a atinge nivelurile terapeutice minime, poate fi inițiat împreună cu steroizii dacă MAS este sever sau adăugat dacă răspunsul la steroizi este insuficient. CSA inhibă activarea limfocitelor T și poate contribui la reducerea cascadei de citokine, în special prin suprimarea producției de IL-2 și interferon-γ. Într-un studiu din India, 39% dintre pacienții cu MAS au primit o combinație de steroizi și CSA ca terapie inițială, obținând rezultate bune. Un regim practic ar putea include terapia cu puls de metilprednisolon IV, urmată de CSA la 2-5 mg/kg/zi începând din prima zi. Cu toate acestea, CSA prezintă riscuri, cum ar fi nefrotoxicitatea și hipertensiunea arterială, care necesită o monitorizare atentă. Multe centre din SUA înlocuiesc ciclosporina cu anakinra, un blocant al IL-1, ca tratament de primă linie pentru sJIA-MAS datorită profilului de siguranță favorabil al anakinrei. Alegerea depinde adesea de experiența furnizorului și de scenariul clinic.

Blocarea interleukinei-1 (Anakinra): Anakinra, un antagonist al receptorului IL-1, a devenit o terapie esențială pentru MAS, în special în contextul AIJS sau al bolii Still, unde IL-1 joacă un rol esențial ca citokină. Deși în mod tradițional a fost considerat un tratament de „linia a doua” sau un adjuvant pentru cazurile refractare, mulți experți recomandă acum utilizarea anakinra la începutul tratamentului MAS. Aceasta poate fi inițiată împreună cu steroizii (și chiar în locul ciclosporinei) pentru a aborda inflamația mai eficient. Anakinra se administrează zilnic (doza tipică variază de la 2 la 10 mg/kg SC sau IV, cu doze sau frecvențe mai mari în situații critice). Rapoartele și seriile de cazuri au documentat răspunsuri remarcabile la anakinra în MAS refractară. Țintirea IL-1 poate inversa rapid febra și hiperferritinemia în MAS asociată cu sJIA. Multe centre pediatrice includ acum anakinra în regimul lor de primă linie pentru MAS (de exemplu, metilprednisolon IV plus anakinra, cu sau fără CSA). Anakinra este relativ sigură (principala preocupare este riscul de infecție), ceea ce este acceptabil, având în vedere că pacienții cu MAS sunt adesea deja infectați sau la risc. Dacă anakinra nu este disponibilă sau este contraindicată, se poate lua în considerare un blocant al IL-6, cum ar fi tocilizumab, deși blocarea IL-6 este, în general, considerată mai puțin eficientă decât blocarea IL-1 în cazurile severe de MAS.

Imunoglobulină intravenoasă (IVIG): IVIG este uneori utilizată în MAS, în special atunci când se suspectează un declanșator infecțios sau în HLH asociată cu infecție. IVIG poate modula sistemul imunitar, poate furniza imunitate pasivă și poate ajuta la neutralizarea agenților patogeni. La copii, MAS și infecția coexistă frecvent, ceea ce face ca IgIV să fie un adjuvant rezonabil în așteptarea studiilor virale specifice sau atunci când se ia în considerare un proces autoimun precum boala Kawasaki în diferențial. Dozele variază între 1-2 g/kg (similare cu cele utilizate în boala Kawasaki sau trombocitopenia imună). Într-o serie, aproximativ 19% dintre pacienții cu MAS au primit inițial IgIV plus steroizi. Deși IVIG singură este de obicei insuficientă pentru MAS, aceasta poate fi combinată cu steroizi în cazurile ușoare, în principal dacă există incertitudine diagnostică (de exemplu, dacă nu este clar dacă este vorba de MAS sau de o infecție EBV severă, IVIG ar putea ajuta în ambele cazuri). Datorită profilului său scăzut de efecte secundare, IgIV este adesea adăugată empiric în timpul fazei acute.

Tratați declanșatorul subiacent: Alături de terapia imunosupresoare, trebuie să se abordeze orice factor declanșator identificabil sau afecțiune concomitentă. Aceasta include utilizarea antibioticelor cu spectru larg în cazul în care sepsisul bacterian este o preocupare (multe prezentări MAS seamănă cu sepsisul și cele două pot coexista), terapia antivirală în cazul în care este implicat un virus precum EBV, CMV sau gripa și tratamentul pentru erupția bolii reumatologice (de exemplu, corticosteroizii în doze mari sunt benefici pentru erupțiile lupusului sau ale bolii Still, iar ciclofosfamida poate fi necesară pentru o erupție catastrofală de lupus etc.). Să presupunem că un anumit medicament este considerat a fi declanșat MAS (de exemplu, unele cazuri de MAS în sJIA au fost asociate cu AINS sau metotrexat); medicamentul respectiv trebuie întrerupt. În esență, trebuie optimizat tratamentul pentru boala de bază (care implică adesea creșterea imunosupresiei în timpul unei crize) și trebuie sprijinit pacientul în caz de infecții sau insuficiență organică. Coordonarea strânsă între medicii intensiviști, reumatologi, hematologi și specialiști în boli infecțioase este esențială. Orientările EULAR/ACR 2022 subliniază importanța contribuției multidisciplinare timpurii și a gestionării concomitente a factorilor declanșatori (de exemplu, inițierea de antimicrobiene în paralel cu tratarea HLH).

Îngrijire de susținere: Copiii cu MAS sunt de obicei foarte bolnavi și necesită adesea îngrijiri de susținere la nivelul ICU. Acestea includ suport hemodinamic agresiv (fluide și vasopresoare în caz de șoc), suport respirator (eventual ventilație mecanică în caz de apariție a SDRA) și monitorizare vigilentă. În mod frecvent, este necesară administrarea de produse sanguine – de exemplu, transfuzii pentru anemia severă, trombocite pentru riscul de sângerare și plasmă sau crioprecipitat pentru coagulopatie. Corectarea coagulopatiei cu concentrate de fibrinogen sau crioprecipitat poate salva viața în caz de sângerare. Managementul complicațiilor, cum ar fi creșterea presiunii intracraniene (în cazul afectării SNC), terapia de substituție renală pentru leziuni renale acute sau chiar ECMO (oxigenare prin membrană extracorporală) pentru șoc refractar pot fi necesare în cazuri grave. Fiecare sistem de organe trebuie să fie susținut în timp ce imunoterapia are timp să își facă efectul. Vestea bună este că, odată ce hiperinflamarea este controlată, funcția organelor se recuperează adesea.

Dacă măsurile de mai sus (steroizi ± CSA, ± anakinra, ± IVIG) sunt puse în aplicare prompt, mulți copii vor prezenta ameliorări în câteva zile. Reducerea febrei, creșterea numărului de trombocite și scăderea feritinei indică un tratament eficient. Monitorizarea zilnică atentă a rezultatelor de laborator este esențială pentru evaluarea răspunsului. Terapia poate fi apoi redusă cu atenție în decurs de câteva săptămâni până la câteva luni, trecând de obicei la steroizi administrați pe cale orală.

MAS refractară: Unii pacienți nu se vor ameliora cu tratamentul de primă linie sau chiar se pot deteriora (stare critică persistentă, insuficiențe organice în creștere). În astfel de cazuri, terapiile de linia a doua sunt escaladate. În mod tradițional, protocolul HLH-94 (etoposid + dexametazonă ± ciclosporină) este utilizat pentru HLH refractară sau severă și poate fi aplicat și la MAS. Etoposida (un agent de chimioterapie citotoxic) elimină eficient celulele T activate și macrofagele. Aceasta este indicată în special dacă se suspectează HLH determinată de EBV (deoarece sporește supraviețuirea în EBV-HLH prin eliminarea celulelor T infectate). Mulți hematologi susțin adăugarea etoposidei devreme într-un caz fulminant, chiar dacă este MAS, mai ales dacă există afectare a sistemului nervos central sau insuficiență organică care pune viața în pericol. Cu toate acestea, etoposida poate provoca suprimarea măduvei osoase și toxicitate pe termen lung, astfel încât reumatologii o rezervă adesea pentru MAS cu adevărat refractară. Alte opțiuni de linia a doua includ globulina antitimocitară (ATG) (pentru a elimina pe larg celulele T), anakinra în doze mai mari sau trecerea la un alt inhibitor de citokine (de exemplu, inhibitorul IL-6 tocilizumab sau blocantul IFN-γ emapalumab dacă este disponibil) și plasmafereza în anumite situații pentru a elimina citokinele. Rituximab (anti-CD20) este utilizat dacă EBV determină HLH pentru a elimina celulele B care găzduiesc virusul. Terapiile emergente pentru cazurile refractare includ inhibitori JAK precum ruxolitinib (pentru a reduce semnalizarea largă a citokinelor) și agenți de legare a IL-18. Dacă un pacient se dovedește a avea HLH primar sau un sindrom genetic cunoscut, transplantul de celule stem hematopoietice reprezintă tratamentul definitiv, dar aceasta este o strategie pe termen lung și nu face parte din tratamentul acut.

Pentru pediatrii din spitale care gestionează MAS, acțiunile imediate sunt cruciale: identificarea sindromului, inițierea rapidă a unor doze mari de steroizi (și uneori ciclosporină sau anakinra), consultarea specialiștilor și acordarea de îngrijiri de susținere complete. Aderarea la aceste orientări poate controla adesea hiperinflamarea înainte de apariția unor leziuni ireversibile. Intervenția precoce scade semnificativ ratele mortalității MAS. Planul de tratament trebuie revizuit periodic (cel puțin la fiecare 24-48 de ore) și intensificat dacă pacientul nu prezintă nicio ameliorare. Timpul este esențial – copiii care suferă de MAS fulminantă pot dezvolta șoc și insuficiență multiorganică în câteva zile, astfel încât tratamentele de primă linie sunt administrate empiric la patul pacientului, în loc să se aștepte confirmarea exhaustivă. Această strategie proactivă și agresivă, bazată pe criteriile și biomarkerii actualizați menționați anterior, reprezintă cea mai bună oportunitate pentru un rezultat favorabil la copiii cu MAS.

Pot fi disponibile referințe și lecturi suplimentare: 

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). Criterii de clasificare 2016 pentru sindromul de activare macrofagică care complică artrita idiopatică juvenilă sistemică: O inițiativă colaborativă EULAR/ACR/PRINTO. Artrita și reumatologia, 68(3): 566-576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). Punctele EULAR/ACR 2022 de luat în considerare în stadiile inițiale ale diagnosticului și gestionării HLH/MAS suspectate. Artrita și reumatologia, 75(10): 1714-1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Tratamentul actual în sindromul de activare a macrofagilor la nivel mondial: O revizuire sistematică a literaturii pentru a informa proiectul METAPHOR. Reumatologie (Oxford), 64(1): 32-44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Sindromul de activare a macrofagelor la copii: Actualizare privind diagnosticul și tratamentul. Copii (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Limfohistiocitoza hemofagocitică și sindromul de activare a macrofagelor: Două fețe rare ale aceleiași monede devastatoare. Avansuri în reumatologie, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Sindromul de activare a macrofagelor în MIS-C. Pediatrie, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Sindromul de activare a macrofagelor în lupusul eritematos sistemic pediatric: O revizuire sistematică a aspectelor de diagnostic. Frontiere în medicină, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Limfohistiocitoza hemofagocitică pediatrică (inclusiv sindromul de activare a macrofagelor). Sânge, 135(16): 1332-1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Orientări bazate pe consens pentru recunoașterea, diagnosticarea și gestionarea limfohistiocitozei hemofagocitice la copii și adulți în stare critică. Critical Care Medicine, 50(5): 860-872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Dezvoltarea și validarea inițială a scorului MS pentru diagnosticarea MAS în JIA sistemică. Annals of the Rheumatic Diseases, 78 (10): 1357-1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performanța sistemelor de notare a sindromului de furtună de citokine în COVID-19 pediatric și MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820-826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard-Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukina-18 distinge diagnostic și promovează patogenic sindromul de activare a macrofagelor umane și murine. Sânge, 131(13): 1442-1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Reducerea la tăcere a furtunii de citokine: Utilizarea Anakinra intravenoasă în HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358-e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Patogenia sindromului de activare a macrofagelor și potențialul terapiilor dirijate de citokine. Revistă anuală de medicină, 66: 145-159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Revizuire: Cytokine Storm Syndrome – Privind spre era medicinei de precizie. Artrita și reumatologia, 69(6): 1135-1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Limfohistiocitoza hemofagocitică secundară la copii (revizuire). Medicină experimentală și terapeutică, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogenitatea sindromului de activare a macrofagelor și progresia tratamentului. Frontiere în imunologie, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Consensul egiptean privind diagnosticul și managementul tratamentului la țintă al sindromului de activare a macrofagelor la copii. Reumatologie și reabilitare egipteană, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Sindromul de activare a macrofagelor și HLH secundară în tulburările inflamatorii ale copilăriei: Diagnostic și management. Medicamente pediatrice, 22(1): 29-44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Sindromul pediatric de activare a macrofagelor: Recunoașterea vârfului aisbergului. Jurnalul European de Reumatologie, 7(Suppl 1): S13-S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150