Evaluarea inițială a febrei prelungite

1. Introducere

Febra este unul dintre cele mai frecvente simptome în pediatrie și se estimează că reprezintă aproximativ o treime din totalul vizitelor pediatrice în asistența medicală primară. La copii, temperatura ridicată a corpului este definită după cum urmează: temperatura rectală peste 37,9°C, temperatura axilară peste 37°C, temperatura orală peste 37,5°C și temperatura urechii peste 37,9°C pentru copiii sub 11 ani și peste 37,5°C pentru copiii mai mari de 11 ani. În cadrul practicii pediatrice, febra poate fi clasificată în mai multe tipuri.

Atunci când febra durează până la șapte zile, aceasta este considerată o stare febrilă de scurtă durată. Acest grup include copiii care, pe lângă o temperatură crescută, pot prezenta alte simptome sau semne care indică sursa infecției, denumită febră cu simptome localizate. În schimb, dacă un copil are febră care durează până la șapte zile fără simptome suplimentare pronunțate, aceasta este clasificată ca o stare febrilă neclară pe termen scurt, cunoscută și sub numele de febră fără semne localizate (FWLS), febră fără sursă (FWS) sau febră fără focar (FWF). În majoritatea acestor cazuri, cauza este o „infecție autolimitantă” care nu necesită terapie specifică, cu excepția cazului în care se confirmă o infecție bacteriană, caz în care este necesară terapia antimicrobiană.

O precauție deosebită este necesară în cazul nou-născuților și al sugarilor mai mici de trei luni, deoarece aceștia prezintă un risc semnificativ mai mare de infecții bacteriene grave, cum ar fi sepsis, meningită, bacteriemie, infecții ale tractului urinar sau osteomielită. Din cauza complexității evaluării clinice, febra la această grupă de vârstă necesită adesea spitalizarea pentru diagnosticare, monitorizare și tratament extinse.

Copiii cu febră care durează opt sau mai multe zile, pentru care istoricul, examenul clinic și rezultatele de laborator de bază nu identifică o cauză, sunt considerați a avea febră de origine necunoscută sau o stare febrilă inexplicabilă. Această clasificare a fost adaptată pentru practica pediatrică, deoarece definiția originală a acestei afecțiuni, stabilită în 1961, era destinată în principal adulților. Conform acestei definiții, bazate pe un studiu prospectiv efectuat de Petersdorf și Beeson la Universitatea Yale, febra de origine necunoscută a fost definită ca o temperatură corporală de peste 38,3°C care durează mai mult de trei săptămâni fără o cauză identificabilă după o săptămână de investigații intensive în spital. De-a lungul timpului, au fost propuse diverse adaptări ale acestei definiții, inclusiv distincții bazate pe urmărirea în ambulatoriu (unde febra trebuie să persiste timp de cel puțin trei săptămâni) față de îngrijirea în spital (unde această perioadă este redusă la șapte zile) sau introducerea unei durate standardizate de două săptămâni, indiferent de metoda de urmărire a pacientului.

2. Etiologie

Anumiți mediatori inflamatori, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), joacă un rol-cheie în creșterea punctului de referință termostatic în hipotalamusul anterior. Acești așa-numiți pirogeni endogeni sunt produși ca urmare a procesului inflamator, care poate fi declanșat de infecții, boli inflamatorii sistemice neinfecțioase sau tumori maligne. Acțiunile IL-1 și IL-6 implică activarea căilor metabolice, inclusiv a ciclooxigenazei-2 (Cox-2) și a STAT-3, conducând la sinteza prostaglandinei E2 (PGE2). PGE2, la rândul său, crește setările termostatului hipotalamic, ducând la febră.

Cauzele febrei de origine necunoscută (FUO) pot fi clasificate în patru categorii principale: infecții, afecțiuni inflamatorii neinfecțioase, neoplasme și alte cauze. În ciuda investigațiilor amănunțite, un procent variabil de pacienți rămâne nediagnosticat. De-a lungul anilor, categoriile generale de FUO au rămas aceleași, deși proporțiile lor s-au schimbat. Primele studii americane privind pacienții pediatrici cu FUO au arătat că o cauză a fost identificată în aproximativ 80% din cazuri: infecțiile reprezentau 40%, afecțiunile inflamatorii de etiologie neinfecțioasă 15%, iar cauzele oncologice 10%. În ultimul deceniu, progresele în metodele de diagnostic au redus proporția cazurilor nediagnosticate, o cauză fiind acum identificată în aproximativ 85% din cazuri. Cea mai amplă analiză sistematică efectuată până în prezent la populația pediatrică a constatat că infecțiile au reprezentat 51% din cazuri, cauzele bacteriene reprezentând 56-71%, iar cauzele virale 3-15% (infecțiile virale fiind mai frecvente în țările dezvoltate). A doua cea mai frecventă categorie (23%) a fost etiologia nedeterminată, care a fost mai frecventă în țările dezvoltate decât în țările în curs de dezvoltare (31% vs. 18%). Alte cauze identificate au inclus diverse boli (11%), afecțiuni autoimune sau autoinflamatorii (9%) și boli maligne (6%).

Distribuția cauzelor FUO diferă între țările în curs de dezvoltare și cele dezvoltate. Cu toate acestea, chiar și în studiile recente din țările dezvoltate, infecțiile rămân cea mai frecventă cauză, variind de la 37,2% la 50,9%, urmate de bolile inflamatorii (4,9% la 27,5%) și bolile neoplazice (4,5% la 17%). În țările în curs de dezvoltare, bruceloza este principala cauză a FUO, urmată de tifos, rickettsioză și tuberculoză, în timp ce în țările dezvoltate, infecțiile bacteriene precum osteomielita, bartoneloza și infecțiile virale – în special virusul Epstein-Barr (EBV) – sunt mai răspândite. În plus, cauzele FUO variază în funcție de grupa de vârstă. Infecțiile sunt cea mai frecventă cauză în primul an de viață, scăzând în proporție pe măsură ce copiii cresc, deși rămân principala cauză generală. Un studiu chinez recent a constatat că proporția infecțiilor a scăzut de la 73% la sugari la 44% la copiii mai mari, infecțiile bacteriene fiind predominante la copiii cu vârsta sub un an și infecțiile virale la cei cu vârsta cuprinsă între un an și șase ani. Bolile oncologice și autoimune devin mai frecvente în copilăria târzie. În plus, cu cât febra persistă mai mult, cu atât este mai puțin probabil să fie de origine infecțioasă – mai ales dacă durează mai mult de patru săptămâni.

Un studiu efectuat în 1998 de Jacobs și colegii săi a identificat infecția cu EBV drept cea mai frecventă cauză infecțioasă a FUO, urmată de osteomielită, infecția cu Bartonella și infecțiile tractului urinar. Bolile infecțioase care se manifestă ca febră prelungită pot fi clasificate în infecții sistemice și localizate. Infecțiile sistemice sunt cel mai adesea cauzate de virusuri din grupul herpesvirusurilor, inclusiv EBV și citomegalovirus (CMV). Alte infecții virale sistemice includ HIV și hepatita virală. Dintre agenții patogeni bacterieni, tuberculoza, salmoneloza, rickettsioza, bruceloza, tularemia și infecțiile spirochetale (de exemplu, boala Lyme și leptospiroza) se pot prezenta cu febră prelungită. Cu toate acestea, infecțiile localizate nerecunoscute sau tratate necorespunzător – cum ar fi otita medie, infecțiile tractului respirator inferior, infecțiile tractului urinar, osteomielita sau abcesele ascunse (de exemplu, în abdomen) – se pot prezenta, de asemenea, ca FUO.

Dintre bolile reumatice inflamatorii, cea mai frecventă afecțiune febrilă este artrita idiopatică juvenilă (AIJ), în special forma sa sistemică (AIJs). Alte boli autoimune importante includ lupusul eritematos sistemic cu debut în copilărie (cSLE) și diferite tipuri de vasculită, în special poliarterita nodoasă (PAN) și boala Kawasaki.

O categorie distinctă de afecțiuni febrile include sindroamele febrile periodice sau recurente, clasificate ca boli autoinflamatorii. Aceste afecțiuni sunt caracterizate de inflamație excesivă mediată de sistemul imunitar înnăscut, adesea cu o predispoziție genetică. Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic, cel puțin trei episoade de febră inexplicabilă trebuie să apară la intervale mai mari de șapte zile pe o perioadă de șase luni. Episoadele de febră sunt adesea ridicate (≥39°C), iar intervalele lor pot fi regulate sau neregulate. Între episoade, copilul se simte de obicei bine și prezintă o creștere normală. În timpul episoadelor febrile, rezultatele de laborator arată leucocitoză și markeri inflamatori de fază acută crescuți, care se normalizează atunci când febra scade. Aceste sindroame debutează de obicei în primii 10 ani de viață, cu un istoric familial pozitiv în multe cazuri. Contextul etnic poate juca, de asemenea, un rol în predispoziție. Pe baza duratei episodului, sindroamele de febră periodică pot fi clasificate după cum urmează:

• Episoade scurte (24-48 de ore): Febra mediteraneană familială (FMF)
• Episoade de durată medie (4-7 zile): Deficitul de mevalonat kinază (MKD)
• Episoade prelungite: Sindrom periodic asociat receptorilor TNF (TRAPS)

Cel mai frecvent sindrom de febră periodică este sindromul PFAPA (febră periodică, stomatită aftoasă, faringită și adenită). De obicei, debutează înainte de vârsta de cinci ani, cu episoade de febră care durează între trei și cinci zile și care apar aproximativ la fiecare 28 de zile. Episoadele pot fi însoțite de stomatită aftoasă, amigdalofaringită și limfadenită cervicală.

Dintre bolile maligne care se pot prezenta ca FUO, limfoamele și leucemiile acute sunt cele mai notabile. Limfomul Hodgkin are, de obicei, un debut mai lent decât alte afecțiuni maligne pediatrice și se caracterizează prin limfadenopatie la nivelul gâtului și mediastinului, oboseală, scădere în greutate și febră subfebrilă sau febră mare (>38°C), care rareori se prezintă cu frisoane și, de obicei, se rezolvă spontan în câteva ore. Leucemiile acute, cele mai frecvente afecțiuni maligne pediatrice, se manifestă adesea cu episoade febrile, de obicei din cauza unei infecții. Alte afecțiuni maligne care se pot prezenta cu FUO includ neuroblastomul, tumorile neuroectodermale primitive, sarcomul lui Ewing și tumorile sistemului nervos central.

3. ABORDAREA CLINICĂ A COPILULUI CU FEBRĂ DE ORIGINE NECUNOSCUTĂ

Evaluarea febrei de origine necunoscută (FUO) trebuie să fie sistematică și ghidată de o anamneză și un examen clinic amănunțit (tabelele 1 și 2). Un istoric detaliat, împreună cu un examen fizic obiectiv și interpretarea rezultatelor inițiale de laborator, reprezintă obiectivul principal.

Tabelul 1. Particularități ale istoricului medical la copiii cu febră de cauză necunoscută

Tabelul 2. Caracteristicile examenului fizic la copiii cu febră de cauză necunoscută

3.1. ISTORICUL VIZAT

Primul pas în obținerea unei anamneze adecvate este definirea febrei în ceea ce privește durata, temperatura maximă și modelul acesteia. Este esențial să se confirme prezența febrei, deoarece percepția părinților diferă adesea de definiția medicală. Părinții pot raporta o febră tactilă sau subiectivă fără a măsura efectiv temperatura. Prin urmare, este important să se determine ce consideră ei a fi febră și dacă aceasta se aliniază definiției medicale standard de ≥38,0°C. Părinții trebuie întrebați dacă temperatura a fost măsurată cu un termometru și ce factori influențează reducerea acesteia (de exemplu, paracetamolul este adesea ineficient în reducerea febrei asociate cu boala Kawasaki).

O descriere detaliată a tiparelor de febră poate ajuta la reducerea diagnosticului diferențial:

• Febră intermitentă: Observată în afecțiuni precum tuberculoza și artrita idiopatică juvenilă sistemică (sJIA)
• Febră recurentă: Caracteristic sindroamelor febrile periodice și infecțiilor spirochetale
• Febră remitentă: Asociată cu afecțiuni precum endocardita
• Febră continuă: Sugestiv pentru abcesele piogene

FUO trebuie diferențiată de pseudofebra de origine necunoscută, care se referă la episoade consecutive de infecții benigne, autolimitate, pe care părinții le percep drept o singură boală febrilă prelungită. Această diferențiere este esențială pentru a evita investigațiile inutile și costisitoare. Pseudofebra de origine necunoscută începe adesea cu o infecție virală bine definită care se rezolvă, dar este urmată de alte boli virale febrile, care pot fi mai puțin bine definite. O anamneză atentă axată pe identificarea intervalelor afebrile dintre episoadele febrile este esențială, deși diferențierea acesteia de adevărata FUO poate fi dificilă.

Istoricul medical ar trebui să includă, de asemenea, informații privind etnia și mediul geografic. Ar trebui să se obțină un istoric al călătoriilor, nu numai pentru călătoriile recente, ci și pentru călătoriile anterioare, deoarece unele infecții pot avea perioade de incubație prelungite. În plus, expunerea la animale domestice sau sălbatice și înțepăturile de insecte ar trebui investigate, deoarece bolile zoonotice au fost raportate din ce în ce mai des chiar și în țările dezvoltate.

Anamneza ulterioară trebuie să evalueze potențialele riscuri de expunere, inclusiv:

• Contactul cu persoane bolnave sau medii cu risc ridicat (de exemplu, călătorii recente în străinătate, vizite în închisori sau persoane fără adăpost)
• Obiceiuri alimentare (de exemplu, consumul de produse lactate nepasteurizate, apă de fântână sau carne insuficient gătită)
• posibile infecții parazitare, cum ar fi toxocarioza, care pot fi legate de expunerea la sol contaminat sau la animale de companie
• Factorii de risc la adolescenți, inclusiv activitatea sexuală, piercingurile corporale, tatuajele și consumul de droguri
• Istoricul vaccinărilor, inclusiv cele mai recente imunizări

De asemenea, este important să se stabilească dacă copilul are comorbidități subiacente, infecții recurente (care pot sugera imunodeficiență), dispozitive medicale implantate (de exemplu, catetere venoase centrale, gastrostomie endoscopică percutană) sau proceduri chirurgicale recente.

În cele din urmă, trebuie explorată prezența simptomelor sistemice, inclusiv anorexia, pierderea în greutate, pruritul, durerile articulare, durerile abdominale și modificările scaunelor (de exemplu, diaree sau melenă), deoarece acestea pot oferi indicii cu privire la cauza principală a febrei.

3.2. EXAMINAREA FIZICĂ

Un examen fizic amănunțit, inclusiv evaluarea semnelor vitale și a greutății corporale, este esențial. Anumite semne clinice pot fi foarte sugestive pentru anumite boli, ceea ce face ca examinările fizice repetate să fie esențiale. În unele cazuri, poate fi benefică observarea pacientului internat într-un mediu controlat, deoarece până la 25 % din constatările fizice semnificative pot fi absente în timpul evaluării inițiale.

În schimb, un examen fizic complet normal la momentul evaluării inițiale la un copil cu febră inexplicabilă este foarte sugestiv pentru o cauză benignă.

3.3. PROCEDURA DE DIAGNOSTICARE

Deși copiii cu febră de origine necunoscută (FUO) sunt adesea supuși unor teste de diagnostic extinse, cercetările au arătat că cel mai important pas în stabilirea unui diagnostic precis este obținerea unei anamneze detaliate și efectuarea unui examen fizic meticulos. Conform unor studii, omisiunile în ceea ce privește anamneza și examinarea au condus la erori în diagnosticul final în 10-15 % din cazuri.

În plus, în timp ce bolile rare și neobișnuite sunt adesea luate în considerare la evaluarea unui copil cu o stare febrilă neclară, cercetările indică faptul că bolile comune care se prezintă în moduri atipice sunt mult mai frecvente. În consecință, testele de diagnostic complexe și costisitoare sunt în general necesare mai rar la copii decât la adulți. Pentru a asigura o gestionare rațională și eficientă, testele de diagnostic trebuie efectuate treptat și sistematic.

Decizia de a trata un copil cu o boală febrilă inexplicabilă ca pacient extern sau internat trebuie să se bazeze pe starea generală a copilului, pe prezența sau absența constatărilor fizice anormale și pe istoricul comorbidităților sau al factorilor de risc.

• Copiii fără semne de pericol și cu un examen fizic normal (de exemplu, semne vitale stabile) pot fi supuși unui bilanț ambulatoriu care include teste de laborator de primă linie și imagistică de bază.
• Copiii cu rezultate clinice anormale sau factori istorici interesanți trebuie evaluați în spital.

3.3.1. Investigații de primă linie

Examinarea inițială a copiilor cu FUO trebuie să includă următoarele teste de laborator:

• Hemogramă completă (CBC) cu frotiu de sânge periferic
• Rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR)
• Proteina C reactivă (CRP)
• Teste ale funcției hepatice (hepatogramă), inclusiv lactat dehidrogenază (LDH)
• Electroliți
• Electroforeza proteinelor serice
• Culturi de sânge
• Analiză de urină și cultură de urină

Pot fi necesare teste suplimentare, în funcție de suspiciunea clinică, și pot include:

• Procalcitonină (PCT)
• Urat și creatin kinază
• Nivelurile de feritină
• Niveluri de imunoglobulină (IgA, IgM, IgG)
• Test fecal pentru sânge ascuns
• Analiza citologică, bacteriologică și parazitologică a scaunului
• Cultura tamponului de gât
• Testul cutanat cu tuberculină (TST) sau testul de eliberare a interferon-gamma (de exemplu, testul Quantiferon)

Pe baza istoricului și a constatărilor clinice, analiza lichidului sinovial sau puncția lombară pot fi, de asemenea, justificate. Unii experți recomandă includerea testelor serologice pentru CMV, EBV, Bartonella și HIV în bilanțul de primă linie.

Imagistica de primă linie trebuie să includă:

• Radiografie toracică, chiar și în absența simptomelor respiratorii
• Ecografie abdominală
• Ecografie cardiacă (ecocardiografie)
• Electrocardiogramă (ECG)

Copiii cu simptome musculo-scheletice trebuie mai întâi supuși unor radiografii osoase, urmate de ecografie musculo-scheletală, dacă este indicat.

Rezultatele de laborator și semnificația lor clinică

1. Complete Blood Count (CBC) Abnormalities

1. Anomalii ale hemogramei complete (CBC)

Anomaliile frecvente ale hemogramei și cauzele lor potențiale includ:

• Anemie: Boli reumatice (de exemplu, JIA, cSLE, boala Kawasaki), infecții (de exemplu, malarie, tuberculoză, endocardită), boli inflamatorii intestinale, tumori maligne
• Citopenie în mai multe linii celulare / forme celulare imature: Leishmanioză, leucemie, limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH), cSLE
• Limfocite atipice: EBV, CMV, boala Kikuchi-Fujimoto, tulburări limfoproliferative
• Limfocitoză: Boala Cat-scratch, infecția EBV, toxoplasmoza
• Eozinofilie: Infecții parazitare sau fungice, alergii, neoplasme, imunodeficiențe, febră legată de medicamente
• Trombocitoză: Artrita idiopatică juvenilă (AIJ), boala Kawasaki
• Trombocitopenie: Infecții virale, leptospiroză, tularemie, malarie, boli autoimune (de exemplu, cSLE)

2. Markeri inflamatori (WBC, ESR, CRP, PCT)

Markerii inflamatori sunt instrumente esențiale în evaluarea FUO, deși nu au specificitatea bolii:

• Leucocitele crescute, ESR, CRP sau PCT sugerează procese inflamatorii sau infecțioase.
• Tendințele CRP în timp sunt mai utile decât o singură valoare pentru diagnostic, monitorizarea răspunsului la tratament și orientarea terapiei.
• ESR este influențată de mai mulți factori și poate fi fals crescută în anemie, hipergammaglobulinemie și hiperfibrinogenemie sau fals scăzută în coagulopatia intravasculară și HLH.
• CRP și PCT sunt mai sensibile decât ESR pentru detectarea inflamației timpurii, dar PCT este mai util pentru infecțiile bacteriene severe și mai puțin fiabil în cazul febrei avansate.
• Feritina serică poate servi drept biomarker util pentru diferențierea cauzelor infecțioase față de cele neinfecțioase ale FUO. Nivelurile de feritină ≥5 ori limita superioară a normalului au fost propuse ca test de screening pentru cauzele inflamatorii neinfecțioase, cum ar fi AIJ sistemică (AIJs).

3.3.2. Investigații de nivel doi

În cazul în care istoricul și/sau examenul fizic oferă anumite indicii sau dezvăluie semne de pericol, trebuie efectuate investigații de al doilea nivel, selectate în funcție de diagnosticul suspectat. Spitalizarea nu este întotdeauna necesară pentru aceste investigații. Cu toate acestea, internarea în spital ar trebui luată în considerare în cazurile de:

• Deteriorare generală sau instabilitate clinică
• Progresia rapidă a simptomelor
• Suspiciunea clinică de sindrom Münchhausen prin procură
• Necesitatea unei monitorizări atente
• Necesitatea unor investigații sau proceduri mai complexe

În timpul acestei a doua faze, dacă este posibil, se recomandă consultarea specialiștilor în boli infecțioase pediatrice, a reumatologilor și/sau a hemato-oncologilor, în funcție de afecțiunea suspectată.

Analiză microbiologică

Examinarea microbiologică, ghidată de suspiciunea clinică, include serologia virală și bacteriană specifică și detectarea agenților patogeni pe bază de PCR. Aceasta poate include, pe lângă serologiile de primă linie pentru CMV, EBV, Bartonella și HIV, teste suplimentare pentru:

• Hepatită virală
• Toxoplasmoza
• Borrelioza
• Sifilis
• Tularemia
• Toxocarioza
• Bruceloza

În plus, unii autori includ testul Quantiferon în investigațiile de primă linie. Testarea malariei ar trebui efectuată la orice copil febril din zonele endemice.

Investigații imunologice și autoimune

Dacă se suspectează boli mediate imun, trebuie efectuate teste imunologice, inclusiv:

• ANA (anticorpi antinucleari)
• Profil ENA (antigen nuclear extractibil)
• Anticorpi anti-dsDNA
• ANCA (anticorpi citoplasmatici anti-neutrofile)
• Factorul reumatoid (RF)
• Nivelurile complementului (C3, C4, CH50)
• Imunofenotiparea limfocitelor din sângele periferic

În cazul suspiciunii de febră reumatică, trebuie exclusă o infecție streptococică anterioară prin verificarea titrurilor de antistreptolizină în cel puțin două evaluări.

Pentru boala inflamatorie intestinală (IBD) suspectată, testele trebuie să includă ANCA și calprotectina fecală.

Investigații oncologice și metabolice

Pentru neuroblastomul suspectat (de exemplu, hipertensiune arterială sistemică, durere spinală/ toracică, sindrom opsoclonus-mioclonus), testele trebuie să includă acidul vanililmandelic (VMA) urinar.

Pentru feocromocitomul suspectat, trebuie măsurate metanefrinele urinare.

Proceduri de diagnosticare invazive

În cazul în care investigațiile de primă linie nu reușesc să stabilească un diagnostic sau constatările sugerează o afecțiune gravă, trebuie luate în considerare metodele invazive:

• Biopsie ganglionară → în cazurile de limfadenopatie persistentă
• Biopsie hepatică → dacă sunt prezente anomalii ecografice sau teste anormale ale funcției hepatice
• Aspirație/biopsie de măduvă osoasă → în cazurile de:
  • Anomalii ale frotiului de sânge periferic
  • Stare generală proastă sau deteriorare clinică progresivă
  • Febra asociată cu limfadenopatie, hepatosplenomegalie, scădere în greutate sau transpirații nocturne (pentru a exclude tulburările limfoproliferative, HLH sau leishmanioza viscerală)

Imagistica de al doilea nivel

Imagistica avansată, ghidată de suspiciunea clinică, poate include:

• Tomografie computerizată (CT)
• Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM)
• Scintigrafie
• Endoscopie
• Biopsii tisulare

Considerații cheie privind imagistica:

• CT-ul capului este standardul de referință pentru sinuzita sau mastoidita suspectată, deoarece sinuzita ascunsă este o cauză frecventă de FUO la copii.
• În cazurile de suspiciune de abces intraabdominal, CT cu contrast poate fi mai sensibilă decât ecografia.
• În cazul în care se suspectează o afectare musculo-scheletală, iar rezultatele radiografiei/ultrasonografiei nu sunt concludente, trebuie efectuat un RMN al zonei afectate.

RMN al întregului corp:

Mai multe studii sugerează că RMN la nivelul întregului corp poate fi un instrument de screening util pentru copiii cu febră inexplicabilă, în special atunci când imagistica convențională nu furnizează un diagnostic. Cu toate acestea, deoarece RMN la nivelul întregului corp este nespecific, un rezultat pozitiv necesită o confirmare suplimentară (de exemplu, biopsie, RMN țintit sau aspirație medulară).

Scintigrafie și PET/CT:

Scintigrafia este recomandată în special în cazul suspiciunii de malignitate, mai ales dacă investigațiile inițiale nu sunt concludente. Dintre procedurile de medicină nucleară, tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (18F-FDG PET/CT) este metoda de primă alegere, deoarece combină imagistica anatomică și funcțională.

Cu toate acestea, limitările 18F-FDG PET/CT includ:

• Rezultate fals-pozitive și fals-negative
• Expunerea la radiații, care necesită o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu
• Utilizare standardizată numai pentru afecțiuni cu activare imună semnificativă, cum ar fi HLH

Investigații genetice și moleculare

Testele genetice joacă un rol crucial în diagnosticarea bolilor autoinflamatorii monogenice. Secvențierea de ultimă generație (NGS) permite analiza:

• O singură genă, dacă fenotipul clinic este bine definit
• Panouri de gene, care acoperă mai multe gene candidate
• Secvențierea întregului genom sau a întregului-exom, dacă este necesară o analiză mai amplă

Variantele genetice identificate prin secvențiere sunt clasificate ca:

• Patogene (cauzatoare de boli)
• Probabil patogen
• Variante cu semnificație clinică incertă
• Probabil benign
• Benign

Numai variantele patogene și probabil patogene au relevanță diagnostică și terapeutică directă.

Biomarkeri emergenți

Datorită provocării de diagnosticare a diferențierii artritei idiopatice juvenile sistemice (sJIA) de infecții, sunt necesari noi biomarkeri.

Un candidat promițător este calprotectina serică/plasmatică, care și-a demonstrat potențialul ca marker de diagnostic și de activitate a bolii pentru sJIA. Cercetările sugerează că:

• Nivelurile de calprotectină pot ajuta la diagnosticarea AIJS la copiii febrile.
• Aceasta poate ajuta la evaluarea activității bolii, la predicția progresiei structurale și la monitorizarea răspunsului la tratament.

Referințe:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.