Sarcoidoza la copii – aspecte clinice, evolutive șI terapeutice

Sarcoidoza la copii este o patologie rară, dar extrem de provocatoare din punct de vedere al diagnosticului precoce și al managementului, tocmai din cauza multitudinii de aspecte clinice fenotipice implicate în afectarea multisistemică progresivă. Incidența este de doar 2,3-11 la 100000 de persoane/an, iar la copii 0,22-0,29 la 100000 de persoane/an. Vârsta la diagnostic este frecvent cuprinsă între 13-15 ani, deși debutul real poate fi uneori în perioada de sugar (1). Totuși, doar 70% dintre cazuri sunt diagnosticate la adulți în vârstă de 25-40 de ani, restul fiind identificate la copii (2). Sarcoidoza este clasificată ca o boală inflamatorie cronică imun-mediată, care determină infiltrarea diferitelor șesuturi de către granulome non-caseoase. Elementul patogenic central care generează cascada imun-inflamatorie este stimularea citokinică TH1-TH17 indusă de celulele dendritice și de sistemul monocit-macrofag prin intermediul sistemului HLA clasa a II-a, și astfel tratamentul de bază al acestor pacienți este imunosupresiv. Mai mult, componenta genetică a sarcoidozei este în prezent demonstrată și implică, pe lângă mutațiile complexului HLA clasa a II-a (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3), mutații cromozomiale și polimorfisme genetice (BTNL2, ANXAII). Deși evoluția este extinsă în majoritatea cazurilor, cu unul sau mai multe organe afectate, doar 1/3 dintre cazuri par a avea o evoluție progresivă, cronică, restul având o evoluție autolimitată pe o perioadă medie variabilă de 1-3 ani.

Tabloul clinic la momentul diagnosticului este caracterizat prin manifestări nespecifice, precum febră recurentă, pierdere în greutate, astenie, transpirații. Afectarea respiratorie sub forma dispneei ușoare spre moderate, durere toracică ocazională, tuse cronică, este cea mai frecventă. În 50% din cazuri, disfuncția pulmonară progresivă se manifestă printr-o componentă restrictivă, ca urmare a alveolitei precoce care evoluează către fibroză pulmonară. În 15% dintre cazuri, însă, disfuncția pulmonară obstructivă poate fi cauzată de compresia căilor aeriene de către granulomul sarcoid intrabronșic, ganglionii limfatici pulmonari sau mediastinali sau prin dezvoltarea bronșiectaziilor. Pe de altă parte, 85% dintre copiii cu sarcoidoză pulmonară au o afectare sistemică în evoluție. (1)

Hepatosplenomegalia afectează 43-49% dintre copiii cu sarcoidoză, încă disfuncția hepatică clinic semnificativă este rară. Creșterea ușoară spre moderată a valorilor transaminazelor este comună, dar afectarea hepatică severă, cu ciroză și hipertensiune portală sau afectarea splenică, este neobișnuită la copii. Adenopatia periferică poate fi obiectivată în 40-70% din cazuri, mobilă, nedureroasă și nesupurativă. (1,3)

Afectarea cutanată poate fi prezentă la aproximativ 24-40% dintre copiii mai mari și la 77% dintre copiii mici cu sarcoidoză. Uneori aspectul este de tip urticarian, cu prurit minim, alteori pot exista papule moi, roșii spre galbene sau violacee, observate frecvent pe față, sau leziuni maculare eritematoase, erupții ihtioziforme sau aspect nodular eritematos, în special pe membre, care trebuie diferențiate de infecțiile bacteriene (streptococ, tuberculoză). (1,3)

Uveita poate apărea în 39% din cazuri, dar pot exista și alte leziuni oculare, cum ar fi conjunctivita recurentă și/sau iridociclita. Durerea musculo-scheletică în 15% din cazuri, uneori asociată cu apariția artritei active, poate duce la confuzie cu debutul artritei idiopatice juvenile (AIJ). Mai rar, este implicarea neurologică centrală și/sau periferică, manifestată ca neuropatie periferică, sindrom migrenos, meningită și, de asemenea, afectare cardiacă, însoțită de sufluri patologice în 5% din cazuri. (1)

Copilul mic sub 5 ani poate prezenta o formă particulară de sarcoidoză cu debut precoce, care este o formă sporadică, cu transmitere autosomal dominantă, dar fără agregare familială, și care asociază pentru diagnosticul pozitiv triada clasică: eczemă, uveită și artrită. În această formă, componenta cutanată de tip eczematos, uneori pruriginoasă, se pretează la diagnosticul diferențial cu dermatozele alergologice (urticarie, dermatită atopică) și este frecvent inclusă în această categorie. Afectarea oftalmologică apare în majoritatea cazurilor (58-90%) sub formă de uveită acută sau cronică, care poate varia de la iridociclită izolată până la panuveită bilaterală și care în 16% din cazuri poate duce la orbire. Spre deosebire de uveita asociată cu artrita idiopatică juvenilă, uveita sarcoidotică este granulomatoasă și afectează mai degrabă segmentul posterior decât cel anterior. (4)

Simptomatologia osteo-articulară a sarcoidozei cu debut precoce, raportată cu o incidență de 45-58% dintre cazuri, se manifestă frecvent sub formă de artralgie sau, mai rar, artrită. În acest caz, articulațiile mari sunt în principal afectate și pot prezenta uneori revărsate articulare. Alteori poate fi observată prezența tenosinovitei, a unui chist tenosinovial secundar inflamației granulomatoase. În special, spre deosebire de AIJ, artrita sarcoidotică rareori induce leziuni osoase și articulare sau disfuncție motorie semnificativă.

O altă formă de sarcoidoză întâlnită la copiii mici, dar cu transmitere familială autosomal dominantă, este sindromul Blau. Până în prezent, au fost identificate 18 mutații genetice legate de gena NOD-2 în acest subtip de sarcoidoză. (5).

Ambele forme pot dezvolta în 80-100% dintre cazuri sechele invalidante la nivel ocular, articular sau prin extensie sistemică: hepato-splenică (52%), adenopatie (42%), glandă parotidă (13%), plămân (13-22%). Mai rar, au fost raportate afectări cardiace (pericardită, miocardită, tromboză intraventriculară), renale (vasculită) și ale sistemului nervos central.

Sarcoidoza acută, manifestată fie ca sindrom Heerfordt, fie ca sindrom Löfgren, este rară la copii și apare de obicei la adulți. Sindromul febril asociat cu afectare sistemică, dar și evoluția autolimitată sub tratament, cu prognostic favorabil, reprezintă o caracteristică distinctivă. (6)

Deși în prezent nu există teste diagnostice absolute sau biomarkeri pentru screening sau pentru evaluarea activității bolii, diagnosticul va lua în considerare vârsta de debut, tabloul clinic sugestiv, dar și examinarea histopatologică și genetică (NOD 2 pozitiv/negativ), în special pentru sarcoidoza cu debut precoce sub 5 ani. (9, 10) Prin urmare, diagnosticul pozitiv în sarcoidoza copilului este unul de excludere și se bazează, pe lângă manifestările clinice enumerate mai sus și particularizate în funcție de formă și vârstă, pe investigații de laborator specifice, care includ: imunofenotiparea pentru studiul liniilor limfocitare și raportul CD4/CD8 în lichidul de lavaj bronho-alveolar; aspecte histopatologice specifice prin biopsia diverselor țesuturi (piele, ficat, ganglioni limfatici, glandă salivară, medulogramă); investigații imagistice paraclinice complementare ale organului afectat (CT/RMN/EBUS/TBNA), completate cu evaluări oftalmologice, cardiologice, neurologice, nefrologice și pneumologice, după caz. (3,7) Ținând cont de aceste aspecte, trebuie excluse patologiile care se exprimă prin inflamație granulomatoasă, cum ar fi tuberculoza, limfoamele, histoplasmoza, coccidioidomicoza, aspergiloza, granulomatoza eozinofilică cu poliangeită, deficiențele primare de imunitate, boala Crohn, infecțiile bacteriene și fungice. (8)

Pacienții diagnosticați cu imunodeficiență comună variabilă, care este de asemenea asociată cu sarcoidoza sistemică, constituie o categorie specială. La acești pacienți s-a constatat o predispoziție mai mare pentru hepatosplenomegalie, infecții recurente și boli autoimune, în comparație cu cei fără imunodeficiență. (8) Pe de altă parte, raportul CD4/CD8 în lichidul de lavaj bronhoalveolar este de asemenea mai scăzut față de pacienții fără deficiență imună. În plus, modelele imagistice pulmonare CT au fost diferite: nodulii și micronodulii peribronhovasculari au fost mai frecvenți la pacienții cu sarcoidoză fără imunodeficiență. În această categorie de pacienți, monitorizarea nivelului seric al imunoglobulinelor este foarte importantă și permite individualizarea terapiei imunosupresoare, însoțită de suport cu imunoglobuline intravenoase.

Tratamentul de bază în sarcoidoză este imunosupresia, inițiată cu terapie corticosteroidă sistemică, de preferat puls-terapie, adresată în special formelor extinse și cu evoluție rapid progresivă ale bolii și mai ales celor cu afectare pulmonară severă și deteriorare funcțională progresivă. În caz de lipsă de răspuns chiar și la doze mari de cortizon / rezistență la corticosteroizi sau reacții adverse la acestea, corticodependență, se poate utiliza terapie imunosupresoare cu metotrexat sau azatioprină, iar în situații terapeutice refractare se pot utiliza agenți biologici anti-citokinici – anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6. (8) Astfel, studiile arată că la momentul diagnosticului, 94,2% dintre pacienți primesc terapie corticosteroidă și 48,1% dintre pacienți sunt trecuți pe altă terapie imunosupresoare. (11) Deși nu există în prezent markeri predictivi pentru evoluția sarcoidozei la copii, totuși studiile arată că pacienții cu vârsta sub 10 ani în momentul diagnosticului, care au răspuns favorabil la terapia corticosteroidă cu ameliorarea parametrilor funcției pulmonare, evoluează spre remisiune și stabilizare în 70% din cazuri, comparativ cu pacienții diagnosticați după această vârstă. (1) Totuși, unele complicații precum sarcoidoza pulmonară rezistentă la tratament, sarcoidoza cardiacă, neurosarcoidoza și/sau afectarea multiorganică sunt asociate cu un risc relativ ridicat de deces. Studiile efectuate la adulți cu sarcoidoză cu debut pediatric au demonstrat că în 50% dintre cazuri boala este complet controlată terapeutic și poate să nu necesite tratament cronic. Totuși, în cazurile rămase, persistă afectarea predominant pulmonară (47%), oculară (36,6%) și hepatică (23,3%), asociind un parcurs ondulant, cu recăderi, iar 4,8% dintre aceștia rămân cu boală necontrolată și 1,2% ajung să necesite transplant pulmonar. (11) În concluzie, sarcoidoza pediatrică ar trebui suspectată în prezența semnelor izolate de afectare organică sau a unui tablou clinic de afectare multisistemică, asociat cu inflamație granulomatoasă histopatologică. Introducerea timpurie a unui tratament imunosupresor individualizat poate îmbunătăți semnificativ prognosticul bolii.

Bibliografie

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097