CNS vaskulitída – hospitalizácia a pediatrické vyšetrenie

Prehľad vaskulitídy CNS u detí

Vaskulitída centrálneho nervového systému (CNS) je zápalové ochorenie, ktoré postihuje krvné cievy mozgu a miechy. Imunitný útok na steny ciev spôsobuje opuch stien, zúženie lúmenu a následné ischemické poškodenie mozgového tkaniva. Postihnuté deti môžu mať záchvaty, mŕtvice, prechodné ischemické ataky (TIA), fokálne neurologické deficity (ako hemiparéza, poruchy zraku alebo reči), bolesti hlavy, kognitívne alebo behaviorálne zmeny a dokonca aj psychiatrické symptómy. Dôležité je, že vaskulitída CNS u pediatrických pacientov sa klasifikuje ako primárna (izolovaná) alebo sekundárna. Primárna angiitída CNS (PACNS) – nazývaná aj detská primárna angiitída CNS (cPACNS) – sa týka idiopatického, izolovaného zápalu ciev CNS u inak zdravého dieťaťa. Sekundárna vaskulitída CNS sa diagnostikuje, keď základné ochorenie (ako infekcia, systémové reumatické ochorenie alebo malignita) spôsobuje vaskulárny zápal. U každého dieťaťa s podozrením na vaskulitídu CNS je nevyhnutné dôkladné vyhľadávanie základných príčin, pretože liečba sa výrazne líši medzi infekčnými a neinfekčnými (reumatologickými) etiológiami.

Infekčné vs. reumatologické príčiny detskej CNS vaskulitídy

Rozlíšenie infekčných a reumatologických (neinfekčných) príčin vaskulitídy CNS je dôležitým prvým krokom pri hospitalizácii pacienta, pretože určuje liečbu (antimikrobiálna terapia verzus imunosupresia). U detí je infekcia najčastejším spúšťačom sekundárnej vaskulitídy CNS, preto je nevyhnutné vykonanie rozsiahleho infekčného vyšetrenia. K hlavným infekčným príčinám patria:

• Bakteriálne infekcie: Tuberkulózna meningitída je klasickou príčinou detskej vaskulitídy CNS, ktorá zvyčajne vedie k bazilárnej meningitíde so zápalom mozgových tepien a cievnou mozgovou príhodou u detí, najmä v endemických oblastiach. Syfilis (vrodený alebo získaný) a Lymská borelióza (neuroborelióza) sú ďalšie spirochetálne infekcie, ktoré môžu spôsobiť arteritídu CNS. Chronická bakteriálna endokarditída so septickými embóliami môže tiež napodobňovať vaskulitídu CNS. Zriedkavo sa organizmy ako Mycoplasma pneumoniae alebo Salmonella podieľajú na syndrómoch vaskulitídy CNS.
  
• Vírusové infekcie: Vírus varicella zoster (VZV) je dobre známym spúšťačom arteriopatie u detí. Angiopatia po ovčích kiahňach, nazývaná aj prechodná alebo fokálna cerebrálna arteriopatia, sa môže vyskytnúť týždne až mesiace po ovčích kiahňach a viesť k jednostrannej arteriálnej stenóze – často proximálnej prednej alebo strednej cerebrálnej artérie – a k cievnej mozgovej príhode. Ide typicky o monofázickú, lokalizovanú artritídu veľkých ciev vyvolanú infekciou. Medzi ďalšie vírusové príčiny patria enterovírus, vírus Epstein-Barrová (EBV), cytomegalovírus, HIV a iné, najmä u imunokompromitovaných hostiteľov. Reaktivácia herpes zoster v lebečných cievach je dôležitou príčinou vaskulitického cievneho mozgovej príhody aj u imunokompetentných detí, často detekovanou pomocou VZV PCR alebo protilátok v cerebrospinálnej tekutine.
  
• Hubové a iné patogény: Invazívne hubové infekcie (napr. aspergilóza alebo kandidóza u imunokompromitovaných detí) môžu priamo napadnúť steny ciev a spôsobiť vaskulitídu CNS. Protozoálne infekcie (ako Trypanosoma pri Chagasovej chorobe alebo Plasmodium pri cerebrálnej malárii) a parazity (napr. Schistosoma alebo Toxocara) sú zriedkavými príčinami, ale mali by sa zohľadniť v príslušných epidemiologických podmienkach.
  

Naopak, neinfekčné (reumatologické) príčiny vaskulitídy CNS zahŕňajú primárne idiopatické vaskulitídy a systémové autoimunitné ochorenia. Pozoruhodné príklady sú:

• Primárna CNS vaskulitída (cPACNS): izolovaná, idiopatická vaskulitída obmedzená na CNS bez systémového ochorenia. Bude to podrobne opísané nižšie, ale ide o diagnózu vylúčenia (stanovenú až po vylúčení infekcií a systémových príčin). Môže postihovať veľké alebo stredné cievy (angiograficky pozitívna cPACNS) alebo len malé cievy (angiograficky negatívna, potvrdená biopsiou).
  
• Systémové reumatické ochorenia: Niekoľko pediatrických reumatologických ochorení môže postihovať krvné cievy CNS. Systémový lupus erythematosus (SLE) je jedným z významných príkladov – deti s lupusom môžu vyvinúť cerebrálnu vaskulitídu alebo lupusovú „cerebritídu“ spôsobenú autoimunitným zápalom malých ciev, často sprevádzanú ďalšími príznakmi lupusu (ako sú vyrážky, nefritída, pozitívny ANA/DsDNA atď.). Primárne systémové vaskulitídy, ako je polyarteritis nodosa (PAN), granulomatóza s polyangiitídou (GPA), mikroskopická polyangiitída alebo eozinofilná granulomatóza, môžu všetky postihovať CNS, hoci u detí je to zriedkavé. Napríklad klasická PAN zriedkavo postihuje mozog (<5 % prípadov), ale ak k tomu dôjde, môže spôsobiť cievne mozgové príhody alebo neuropatie. ANCA-asociované vaskulitídy (ako GPA) postihujú hlavne dýchacie cesty a obličky; granulomatózne lézie alebo vaskulitické krvácania sa však niekedy môžu vyskytnúť v CNS. Behçetova choroba, autoinflamatórna vaskulitída, často vedie k trombóze venóznych sínusov alebo zápalu mozgového kmeňa, známemu ako „Neuro-Behçet“, hoci skutočná arteriálna vaskulitída pri Behçetovej chorobe je menej častá. Postihnutie centrálneho nervového systému pri Kawasakiho chorobe alebo IgA vaskulitíde (HSP) je veľmi zriedkavé, ale závažná systémová vaskulitída, ako je Takayasuova artritída (vaskulitída veľkých ciev), by mohla potenciálne narušiť cerebrálny krvný tok prostredníctvom postihnutia karotídovej artérie.
  
• Monogénne autoinflamatórne syndrómy: Rastúci zoznam genetických porúch sa môže prejaviť vaskulitídou mozgu u detí. Najvýznamnejšia je deficiencia adenosín deaminázy 2 (DADA2), ktorá je podrobne opísaná nižšie a ktorá spôsobuje PAN-podobnú vaskulitídu s cievnymi mozgovými príhodami. Ďalšie zahŕňajú vaskulitídu asociovanú s PTPN22 a polyarteritídu nodosou nesúvisiacu s ADA2 v špecifických genetických kontextoch, ale tieto sú mimoriadne zriedkavé.
  

Klinické náznaky môžu niekedy pomôcť rozlíšiť infekčné a reumatologické príčiny. Infekčná vaskulitída sa často prejavuje príznakmi infekcie, ako je horúčka, meningitída, systémové ochorenie alebo nedávna expozícia (napr. nedávne ochorenie ovčím kiahňami v post-varicella angiopatii). Laboratórne testy môžu identifikovať patogén, napríklad pozitívne testy na TBC, titry Lyme alebo VZV DNA v mozgovomiechovom moku. Naopak, primárna alebo autoimunitná vaskulitída sa môže vyvíjať pomalšie bez horúčky a môže mať iné zápalové markery alebo autoprotilátky (ako zvýšená ESR/CRP pri lupuse alebo pozitívne ANA) – hoci je potrebné poznamenať, že čistá primárna vaskulitída CNS má často normálne systémové zápalové markery. Prítomnosť systémových príznakov, ako je vyrážka, artritída alebo postihnutie obličiek, naznačuje skôr systémové ochorenie ako proces obmedzený na CNS. Ak sa identifikuje základná príčina, vaskulitída CNS je podľa definície sekundárna a liečba by sa mala zamerať na túto príčinu. Až po vylúčení infekcií, systémových reumatických ochorení, malignít a iných napodobenín možno s istotou diagnostikovať primárnu (idiopatickú) vaskulitídu CNS.

Moyamoya syndróm a hypertyreóza (diferenciálna diagnóza)

Nie všetky detské cerebrálne arteriopatie sú spôsobené zápalom. Moyamoya choroba je významná nezačervená arteriopatia, ktorá môže napodobňovať vaskulitídu CNS tým, že spôsobuje mozgové príhody u detí. Charakterizuje ju progresívne, bilaterálne zúženie alebo okluzia distálnych vnútorných karotíd a proximálnych predných a stredných mozgových tepien s vývojom siete krehkých kolaterálnych ciev v spodnej časti mozgu (klasický angiografický obraz „moyamoya“, čo znamená „oblak dymu“). Príčina primárnej Moyamoyaovej choroby je idiopatická (pravdepodobne genetická; častejšia u ázijských populácií). Syndróm Moyamoya sa však týka arteriopatie podobnej Moyamoya, ktorá sa vyskytuje sekundárne k inému ochoreniu. Bola zaznamenaná v súvislosti s ochoreniami, ako je Downov syndróm, neurofibromatóza typu 1, predchádzajúce ožiarenie lebky a niektoré hematologické poruchy. Za zmienku stojí, že Gravesova choroba (hypertyreóza) je jednou z uznávaných súvislostí: deti, najmä adolescenti, s tyreotoxickou Gravesovou chorobou môžu veľmi zriedkavo vyvinúť vaskulopatiu Moyamoya. Predpokladá sa, že nadbytok hormónov štítnej žľazy zvyšuje aktivitu sympatického nervového systému, čo môže prispievať k arteriálnej stenóze alebo kŕčom u citlivých jedincov. Preto by dieťa s nekontrolovanou hypertyreózou, ktoré má opakované TIA, bolesti hlavy alebo cievne mozgové príhody, malo byť vyšetrené na Moyamoya syndróm vyvolaný tyreotoxikózou. V hlásených prípadoch sa cerebrovaskulárne symptómy často zhodujú s hypertyreózou a môžu sa zlepšiť po dosiahnutí euthyreózy.

Rozlíšenie Moyamoya od CNS vaskulitídy: Zistenia zobrazovacích vyšetrení a klinický kontext sú kľúčové pri rozlišovaní týchto ochorení. Pri Moyamoya konvenčná angiografia typicky ukazuje bilaterálnu stenózu-oklúziu na distálnej ICA spolu s rozsiahlou kolaterálnou sieťou; neexistujú žiadne dôkazy zápalu arteriálnej steny alebo „beading” vzoru a zápalové markery sú zvyčajne normálne. Deti s Moyamoyou spojenou s Gravesovou chorobou sa často prejavujú počas tyreotoxických epizód s ischemickými cievnymi mozgovými príhodami vyvolanými hyperventiláciou alebo námahou v dôsledku zníženej cerebrovaskulárnej rezervy. Naopak, primárna CNS vaskulitída sa často prejavuje segmentovým zúžením artérií a striedavými dilatáciami na angiografii, známymi ako „korálky na niti“, spolu so zvýraznením steny ciev na MRI. Môže sa prejaviť aj subakútnym neurologickým zhoršením alebo multifokálnymi deficitmi. Liečba sa veľmi líši: Moyamoya sa nelieči imunosupresívami, ale skôr kontrolou hypertyreózy (v prípade Gravesovej choroby) a v prípade potreby chirurgickou revaskularizáciou. Pediatrické prípady Moyamoya s Gravesovou chorobou boli úspešne liečené antityreoidnými liekmi na normalizáciu hladín štítnej žľazy v kombinácii s nepriamymi chirurgickými bypassovými procedúrami, ako je encefalo-duro-arterio-synangióza, na zlepšenie cerebrálneho krvného toku. Rozpoznanie Moyamoya syndrómu v diferenciálnej diagnostike vaskulitídy CNS je kritické – najmä preto, že začatie liečby vysokými dávkami steroidov, ktoré sú vhodné pri vaskulitíde, by bolo v prípade Moyamoya zbytočné a potenciálne škodlivé. U každého dieťaťa, ktoré vykazuje príznaky intrakraniálnej arteriálnej stenózy, by lekári mali zvážiť neinflamatórne príčiny, ako je Moyamoya, najmä ak existujú rizikové faktory, ako je hypertyreóza alebo známe genetické syndrómy, spolu s vaskulitickými príčinami.

Deficit adenosín deaminázy 2 (DADA2)

Jednou zo špecifických monogénnych vaskulitíd, ktorú pediatri a reumatológovia musia mať na pamäti, je deficit adenosín deaminázy 2, často skracovaný ako DADA2. Toto zriedkavé autozomálne recesívne ochorenie (spôsobené biallelickými mutáciami v géne ADA2) bolo prvýkrát opísané v roku 2014 a v súčasnosti je uznávané ako monogénna forma polyarteritídy nodosa (PAN), ktorá sa typicky prejavuje v ranom detstve. Klinicky sa DADA2 vyznačuje kombináciou systémových vaskulitických a zápalových príznakov. Medzi bežné prejavy patria opakované horúčky a systémový zápal, livedo reticularis alebo livedo racemosa kožná vyrážka (flekatý vaskulárny vzor na koži), včasné mozgové príhody (často opakované lakunárne infarkty začínajúce v detstve), periférna neuropatia a imunologické abnormality, ako je hypogamaglobulinémia alebo cytopénia. Tieto znaky viedli k uznaniu DADA2 ako samostatnej entity spôsobujúcej detskú vaskulitídu s výrazným postihnutím CNS. V skutočnosti sa v súčasnosti predpokladá, že DADA2 predstavuje asi 25 % prípadov „idiopatických“ polyarteritis nodosa u detí. Kľúčovým rozdielom medzi DADA2 a klasickou PAN je vysoká miera cerebrovaskulárnych ochorení: viac ako polovica pacientov s DADA2 prekonala aspoň jednu ischemickú alebo hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, zatiaľ čo postihnutie CNS sa vyskytuje v menej ako 5 % tradičných prípadov PAN. Vzhľadom na tieto cievne mozgové príhody je DADA2 dôležitým faktorom, ktorý treba zohľadniť u každého dieťaťa s nevysvetliteľnými vaskulitickými infarktmi. Určité klinické náznaky, ako sú opakované cievne mozgové príhody, livedo rash a rodinná anamnéza pokrvného príbuzenstva, môžu vzbudiť podozrenie na DADA2 a mali by viesť k okamžitému vyšetreniu.

Vyšetrenia a diagnostika: Laboratórne vyšetrenia môžu podporiť diagnostiku DADA2, vrátane nízkej aktivity enzýmu ADA2 v plazme alebo identifikácie mutácií v géne ADA2 (predtým CECR1). Toto vyšetrenie by sa malo zvážiť u každého dieťaťa alebo mladého dospelého s nevysvetliteľnými cievnymi mozgovými príhodami v kontexte systémového zápalu. Včasná diagnostika je kľúčová, pretože liečbou voľby pre DADA2 je terapia protinádorovým nekrotickým faktorom (TNF), ktorá výrazne zlepšila výsledky. Inhibítory TNF (ako etanercept alebo adalimumab) preukázali pozoruhodnú účinnosť pri prevencii cievnych mozgových príhod a kontrole systémového zápalu pri DADA2. Štúdie uvádzajú drastické zníženie počtu nových infarktov po začatí blokády TNF, s zlepšením všetkých parametrov ochorenia; v mnohých prípadoch to eliminuje potrebu tradičných cytotoxických imunosupresív. Preto, ak je DADA2 potvrdená, odporúča sa okamžité začatie liečby inhibítormi TNF, čo často vedie k remisii ochorenia. Iné liečby, ako sú kortikosteroidy alebo cyklofosfamid, sú pri DADA2 zvyčajne oveľa menej účinné a nezabraňujú mozgovej príhode tak spoľahlivo ako blokáda TNF. Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek sa používa v najzávažnejších refraktérnych prípadoch (najmä u pacientov s fenotypmi zlyhania kostnej drene), ale pre väčšinu pacientov zostáva hlavnou liečbou celoživotná terapia inhibítormi TNF. Počas liečby TNF je potrebné dôsledne sledovať infekcie (najmä reaktiváciu tuberkulózy). Kľúčovým bodom pre všeobecného pediatra je rozpoznať možnosť DADA2 u dieťaťa s vaskulitickými mozgovými príhodami a odporučiť ho pediatrickému reumatológovi alebo imunológovi na vhodné genetické testovanie a cielenú liečbu.

Diagnostické vyšetrenie pri podozrení na vaskulitídu CNS

Keď je dieťa hospitalizované s podozrením na vaskulitídu CNS (napríklad predtým zdravé dieťa s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou, hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo nevysvetliteľnou encefalopatiou s zobrazovacími nálezmi vaskulárnych lézií), je potrebný systematický diagnostický prístup. Cieľom je potvrdiť prítomnosť vaskulitídy CNS (oproti napodobenine) a identifikovať akúkoľvek základnú príčinu (infekčnú, systémovú alebo genetickú), pretože to určí liečbu. Kľúčové komponenty vyšetrenia zahŕňajú:

• Neuroimaging: MRI mozgu s kontrastom je zvyčajne prvým hlavným diagnostickým testom. MRI môže odhaliť ischemické infarkty (akútne alebo chronické), krvácania alebo zápalové lézie. Niektoré charakteristiky MRI, ako napríklad leptomeningeálne zvýraznenie, môžu naznačovať vaskulitídu malých ciev (pozorovateľnú pri cPACNS), zatiaľ čo viaceré kortikálne infarkty v rôznych cievnych oblastiach môžu naznačovať embolický alebo vaskulitický proces. Ak sú výsledky MRI podozrivé alebo ak klinické podozrenie zostáva vysoké, vykoná sa cievne zobrazovanie. Magnetická rezonančná angiografia (MRA) alebo CT angiografia môžu niekedy odhaliť väčšie abnormality ciev, ale konvenčná cerebrálna angiografia zostáva zlatým štandardom pre diagnostiku veľkej alebo strednej vaskulitídy CNS vďaka svojmu vyššiemu rozlíšeniu. Na angiografii sú typickými príznakmi vaskulitídy striedajúce sa segmenty zúženia a rozšírenia artérií (beading), oblasti zužovania alebo okluzie ciev a pomalý distálny krvný tok. Normálny angiogram nevylučuje vaskulitídu, pretože vaskulitída malých ciev sa môže vyhnúť detekcii na angiografii. V praxi, ak neinvazívne zobrazovanie (MRA/CTA) vyzerá normálne, ale podozrenie pretrváva – najmä v prípade ochorenia malých ciev – mnoho centier pristupuje k konvenčnej angiografii alebo biopsii mozgu na definitívnu diagnózu. Je dôležité poznamenať, že úplne normálne MRI spolu s normálnymi vyšetreniami CSF robia primárnu vaskulitídu CNS veľmi nepravdepodobnou; v takýchto prípadoch je potrebné starostlivé prehodnotenie alternatívnych diagnóz (ako komplexná migréna, metabolické alebo genetické syndrómy cievnej mozgovej príhody atď.
  
• Lumbálna punkcia a laboratórne vyšetrenia: Takmer všetky deti s podozrením na CNS vaskulitídu by mali podstúpiť analýzu cerebrospinálnej tekutiny (CSF), pokiaľ nie je kontraindikovaná. CSF často poskytuje dôležité informácie; väčšina pediatrických prípadov CNS vaskulitídy vykazuje určité abnormality CSF, ako je lymfocytárna pleocytóza a/alebo zvýšená hladina bielkovín. Normálna CSF je pri aktívnej CNS vaskulitíde nezvyčajná a vyvracia jej existenciu, najmä ak je normálne aj MRI. Ešte dôležitejšie je, že CSF možno testovať na infekcie: napr. PCR na VZV, enterovírusy, HSV a Mycobacterium tuberculosis (Xpert TB PCR alebo kultúry), ak existuje podozrenie na tuberkulóznu meningitídu, ako aj cytológia na vylúčenie maligných buniek, ak je malignita v diferenciálnej diagnóze. Súčasne by mali krvné testy vyhodnotiť systémové príčiny a celkový zdravotný stav: kompletný krvný obraz, zápalové markery (ESR, C-reaktívny proteín), metabolický panel a markery reumatických ochorení. Hoci ESR alebo CRP môžu byť zvýšené pri systémových vaskulitídach, pri primárnej vaskulitíde CNS sú často normálne. Dôležité sú autoimunitné laboratórne vyšetrenia: panel ANA na lupus alebo iné ochorenia spojivového tkaniva, protilátky ANCA na Wegenerovu chorobu/MPA atď., protilátky proti kardiolipínu alebo beta-2 glykoproteínu na antifosfolipidový syndróm (ktorý môže spôsobiť vaskulopatiu s cievnymi mozgovými príhodami) a prípadne funkcia štítnej žľazy a protilátky, pretože ťažká tyreotoxikóza môže naznačovať Moyamoyu, ako bolo uvedené vyššie. Infekčné laboratórne vyšetrenia by sa mali objednať na základe rizika expozície: napr. Quantiferon-TB Gold alebo tuberkulínový kožný test na TBC, krvné kultúry (a echokardiogram), ak je možná infekčná endokarditída, panel respiračných vírusov alebo titry mykoplazmy, ak existuje podozrenie na predchádzajúcu infekciu, titry Lyme v endemických oblastiach, test na HIV atď. Pred diagnostikovaním primárnej reumatologickej vaskulitídy je nevyhnutné komplexné infekčné vyšetrenie.
  
• Genetické a špecializované testy: Ak príznaky pacienta naznačujú špecifický syndróm, ako je DADA2, mali by sa vykonať cielené genetické testy (napr. poslať ADA2 enzýmovú aktivitu alebo sekvenovanie génov u dieťaťa s ranými cievnymi mozgovými príhodami a systémovými príznakmi). Podobne, ak klinické náznaky poukazujú na inú monogénnu vaskulopatiu alebo trombofíliu, mali by sa zahrnúť vhodné genetické testy alebo pokročilé laboratórne vyšetrenia (napr. na poruchy zrážanlivosti). Tieto testy sa často vykonávajú súbežne s prvotnými vyšetreniami alebo v prípade, že počiatočné vyšetrenia nie sú jednoznačné.
  
• Biopsia mozgu: V určitých prípadoch sa vykonáva biopsia mozgu, aby sa potvrdila definitívna diagnóza. Táto procedúra sa zvyčajne vykonáva v prípadoch, keď existuje silné podozrenie na vaskulitídu CNS, ale angiografické vyšetrenia sú normálne alebo neprinášajú jednoznačné výsledky (čo naznačuje možnú vaskulitídu malých ciev), alebo keď sa zvažuje aj špecifická diagnóza, ako je lymfóm CNS alebo neurosarkoidóza. Leptomeningeálna alebo kortikálna biopsia postihnutej oblasti (podľa MRI lézií) môže odhaliť charakteristickú histopatológiu vaskulitídy CNS – infiltráciu zápalových buniek v stenách ciev (u detskej PACNS ide zvyčajne o lymfocytárny infiltrát bez granulómov) – a vylúčiť podobné ochorenia, ako sú infekcie alebo nádory. Biopsia mozgu sa považuje za zlatý štandard v diagnostike vaskulitídy CNS. V praxi, ak je angiografia pozitívna a konzistentná s vaskulitídou, mnohí odborníci vynechávajú biopsiu mozgu u detí (najmä pri cPACNS veľkých ciev), pretože angiografický obraz a klinický kontext môžu byť dostatočné na stanovenie diagnózy. Ak však všetky ostatné vyšetrenia sú negatívne a rozhodnutia o liečbe vyžadujú istotu, biopsia je neoceniteľná. Riziká (neurologický deficit, záchvaty) musia byť zvážené a prekonzultované s rodinou.
  

Celkovo je diagnostický prístup multidisciplinárny. Na vyšetrení spolupracujú špecialisti z oblasti detskej reumatológie, neurológie, infekčných chorôb a často aj špecialisti na cievne mozgové príhody. Mottom je „liečiť infekciu, pokiaľ nie je dokázané inak“ – čo znamená, že by sa malo agresívne hľadať a liečiť infekčné príčiny a vyhnúť sa imunosupresívnej terapii, pokiaľ nie sú infekcie primerane vylúčené. Naopak, ak je pravdepodobná zápalová vaskulitída, nemali by ste príliš dlho odkladať imunosupresívnu liečbu, pretože včasná liečba môže zabrániť nevratnému neurologickému poškodeniu. Klinickí lekári často začínajú empirickú liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov po odoslaní kritických infekčných testov (napr. kultivácie mozgovomiechového moku, PCR atď.), najmä ak sa stav dieťaťa zhoršuje, a zároveň pokračujú v hľadaní infekcie.

Počiatočná liečba a manažment

Liečba detskej vaskulitídy CNS závisí od základnej príčiny a závažnosti klinického obrazu. Kľúčové princípy zahŕňajú liečbu akéhokoľvek identifikovaného základného ochorenia, najmä infekcií, okamžité začatie imunosupresívnej liečby primárnej zápalovej vaskulitídy a poskytovanie podporná starostlivosť pri neurologických deficitov.

• Ak je identifikovaná alebo existuje silné podozrenie na infekčnú príčinu, je nevyhnutná cielená antimikrobiálna terapia. Napríklad tuberkulózna vaskulitída CNS (TB meningitída s vaskulitickými komplikáciami) sa lieči kompletným cyklom antituberkulóznej terapie, často v kombinácii s kortikosteroidmi na zmiernenie zápalu a edému. Vaskulitída VZV sa lieči vysokými dávkami acykloviru (zvyčajne intravenózne) spolu s kortikosteroidmi v niektorých prípadoch. Bakteriálna endokarditída spôsobujúca septickú embóliu vyžaduje antibiotiká a niekedy aj chirurgický zákrok. V týchto situáciách sa imunosupresia zvyčajne vyhýba alebo sa používa opatrne, pretože nesprávne použitie môže infekciu zhoršiť. Hlavným prístupom je uprednostniť liečbu základnej infekcie. Po správnom zvládnutí alebo vylúčení infekcie môže reziduálny zápal ciev, ako je postinfekčná vaskulitída, stále profitovať z protizápalovej liečby, ale toto rozhodnutie by sa malo prijať po konzultácii so špecialistami.
  
• Primárna alebo reumatologická vaskulitída CNS (neinfekčná): Pri potvrdenej alebo vysoko podozrivej primárnej vaskulitíde CNS (cPACNS) a vaskulitíde CNS sekundárnej k systémovému reumatickému ochoreniu je hlavnou liečbou imunosupresívna terapia. Liečbou prvej línie sú kortikosteroidy. Typicky sa pri akútnych závažných prejavoch (ako je cievna mozgová príhoda alebo vaskulitická encefalopatia) podáva vysoká dávka intravenózneho metylprednizolónu (napríklad 20 – 30 mg/kg/deň, až približne 1 g denne) počas 3 – 5 dní, po čom nasleduje vysoká dávka perorálneho prednizónu (približne 1 – 2 mg/kg/deň, až približne 60 mg denne). Ak je ochorenie miernejšie a zistené včas, niektorí pacienti môžu začať len s perorálnym podávaním prednizónu. Steroidy pôsobia rýchlo na zmiernenie zápalu ciev a sú často účinné pri zvrátení symptómov alebo aspoň pri zastavení progresie. Na dosiahnutie dlhodobej remisie a zníženie expozície steroidom sa však bežne používa cyklofosfamid ako liečba druhej línie alebo doplnková terapia, najmä v stredne ťažkých až ťažkých prípadoch. Cyklofosfamid (CYC) sa zvyčajne podáva vo forme mesačných intravenóznych pulzov (napr. 500–750 mg/m² na pulz) počas približne 6 mesiacov počas indukcie v kombinácii s postupným znižovaním dávky steroidov. V niektorých sériach u dospelých sa cyklofosfamid používal až 12–18 mesiacov, ale v pediatrických prípadoch sa uprednostňuje kratšia indukcia (6–7 dávok) s následným prechodom na liek šetriaci steroidy. Napríklad jeden pediatrický protokol pre cPACNS malých ciev zahŕňal kortikosteroidy plus 7 mesačných pulzov cyklofosfamidu na indukciu, potom prechod na udržiavaciu liečbu perorálnym imunosupresívom (napr. azatioprínom alebo mykofenolátom mofetilom) po dobu 1–2 rokov. Tento prístup priniesol dobré výsledky u väčšiny pacientov. Udržovacia terapia (azatioprínom, mykofenolátom alebo metotrexátom) má za cieľ zabrániť relapsu po počiatočnej agresívnej liečbe; zvyčajne trvá 1–2 roky a potom sa opatrne znižuje, ak dieťa zostáva v stabilnej remisii. Ak sa vyskytuje sekundárne autoimunitné ochorenie, ako je lupus, môžu byť potrebné ďalšie liečby špecifické pre dané ochorenie (napr. cyklofosfamid alebo rituximab pri ťažkom lupusovom cerebritise, IVIG alebo plazmaferéza pri určitých vaskulitických syndrómoch atď.) v súlade so štandardnými usmerneniami pre dané ochorenie.
  
• Biologické terapie: V refraktérnych prípadoch alebo pri špecifických ochoreniach sa zvažuje použitie biologických imunomodulátorov. Ako už bolo uvedené, inhibítory TNF-α sú liekom voľby pri vaskulitíde súvisiacej s DADA2 a môžu zachrániť život. Pri primárnej angiitíde CNS, ktorá nereaguje na steroidy/CYC, niektoré prípadové správy podporujú použitie rituximabu (anti-CD20), najmä ak existuje podozrenie na autoimunitný proces sprostredkovaný protilátkami, alebo tocilizumabu (anti-IL6) pri určitých zápalových syndrómoch CNS. Tieto rozhodnutia sa však prijímajú individuálne v každom jednotlivom prípade. Pre pediatrickú PACNS ešte neexistuje definitívna biologická liečba druhej línie, takže tieto rozhodnutia sa prijímajú v spolupráci s pediatrickými reumatológmi. Ak sa vyskytuje trombóza alebo antifosfolipidový syndróm, súčasťou liečebného plánu môže byť aj antikoagulácia.
  
• Monitorovanie a doplnková starostlivosť: Deti s vaskulitídou CNS často vyžadujú hospitalizáciu a podpornú liečbu, najmä ak utrpeli cievnu mozgovú príhodu alebo majú závažné neurologické deficity. Dôležitá je kontrola záchvatov pomocou antikonvulzív (ak sa vyskytujú záchvaty alebo ak vaskulitída postihuje kôru). V akútnych encefalopatických stavoch môžu byť potrebné neuroprotektívne opatrenia (zdvihnutie hlavy, starostlivosť na JIS v prípade zvýšeného intrakraniálneho tlaku, ak je to potrebné). Po stabilizácii sú rehabilitačné terapie (fyzioterapia, ergoterapia, logopédia) kľúčové pre obnovenie stratených funkcií. Z hľadiska monitorovania sa na posúdenie reakcie vykonávajú sériové klinické vyšetrenia a pravidelné zobrazovacie vyšetrenia. Na monitorovanie aktivity ochorenia a zabezpečenie, že sa nevyvíjajú nové lézie ciev, sa často používa sledovacie MRI/MRA zobrazovanie každých 3–6 mesiacov. Sledujú sa zápalové markery (hoci nemusia vždy odrážať aktivitu CNS, môžu pomôcť v systémových prípadoch). Veľkú časť starostlivosti tvorí aj riadenie vedľajších účinkov liekov: deti, ktoré užívajú vysoké dávky steroidov, potrebujú ochranu žalúdka, monitorovanie hladiny cukru v krvi, monitorovanie krvného tlaku a riadenie zdravia kostí; deti, ktoré užívajú cyklofosfamid, potrebujú ochranu močových ciest (mesna), hydratáciu a monitorovanie krvného obrazu atď. Rodiny by mali byť poučené o prevencii infekcií, pretože imunosupresia zvyšuje riziko.
  
• Prognóza: Výsledky liečby detskej vaskulitídy CNS sa zlepšili vďaka včasnej diagnostike a agresívnej liečbe. Mnohé deti, najmä tie s angiograficky pozitívnou neprogresívnou cPACNS (napr. postvaricellová angiopatia), prekonajú jednorazové monofázické ochorenie a pri včasnej liečbe sa zotavia s minimálnymi deficitmi. Progresívna vaskulitída CNS alebo vaskulitída malých ciev môže byť ťažšie liečiteľná, ale vo väčšine prípadov je možné dosiahnuť remisiu pomocou vhodnej liečby. Hlásené miery úmrtnosti pri vaskulitíde CNS sa líšia, ale v moderných pediatrických sériach väčšina detí prežije a značný počet z nich získa späť značnú časť funkcií. V niektorých prípadoch sa vyskytujú neurologické následky, ako je pretrvávajúca hemiparéza, kognitívne alebo akademické ťažkosti alebo epilepsia, čo zdôrazňuje dôležitosť dlhodobého sledovania a podporných služieb. Relapsy sú možné, preto deti často vyžadujú dlhodobé sledovanie reumatológom a neurológom.
  

Zhrnutie: Hospitalizácia detí s vaskulitídou CNS vyžaduje vyvážený prístup: najskôr je potrebné liečiť infekcie a ak je potvrdená alebo existuje silné podozrenie na zápalovú vaskulitídu, je potrebné začať s vysokými dávkami kortikosteroidov (v závažných alebo refraktérnych prípadoch s pridaním cyklofosfamidu). Odporúča sa včasná konzultácia s detským reumatológom a neurológom, pretože v týchto prípadoch je prospešný odborný prístup, ako je napríklad diagnostická angiografia alebo biopsia a vedenie imunosupresívnej liečby. Rovnako dôležité je zapojenie ďalších odborov do komplexnej starostlivosti, ako je rehabilitačná medicína pre zotavenie a neuropsychológia pre kognitívne hodnotenie po ochorení. Vďaka včasnej diagnóze a vhodnej liečbe môže mnoho detí s vaskulitídou CNS dosiahnuť významné zotavenie a prevenciu ďalšieho neurologického poškodenia.