Detská sarkoidóza – klinické, evolučné a terapeutické aspekty

Detská sarkoidóza je zriedkavá, ale mimoriadne náročná patológia z hľadiska včasnej diagnostiky a manažmentu, práve kvôli mnohým klinickým fenotypovým prejavom v rámci progresívneho multiorgánového postihnutia. Jej incidencia je len 2,3–11 na 100 000 osôb/rok a u detí 0,22–0,29 na 100 000 osôb/rok. Vek pri diagnostikovaní býva často medzi 13–15 rokmi, aj keď samotný začiatok ochorenia môže byť už v dojčenskom veku (1). Avšak len 70 % prípadov sa diagnostikuje u dospelých vo veku 25–40 rokov, zvyšok sa zistí u detí (2). Sarkoidóza sa zaraďuje medzi chronické imunitne sprostredkované zápalové ochorenia, ktoré vedú k infiltrácii rôznych tkanív nekarióznymi granulómami. Ústredným patogenetickým prvkom, ktorý spúšťa zápalovú imunitnú kaskádu, je stimulácia cytokínov TH1–TH17, vyvolaná dendritickými bunkami a monocyto-makrofágovým systémom prostredníctvom systému HLA triedy 2, a preto je základnou liečbou u týchto pacientov imunosupresia. Navyše, genetická zložka sarkoidózy je dnes preukázaná a zahŕňa okrem mutácií komplexu HLA triedy 2 (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3) aj chromozomálne mutácie a genetické polymorfizmy (BTNL2, ANXAII). Napriek tomu, že priebeh ochorenia je vo väčšine prípadov rozsiahly, s postihnutím jedného alebo viacerých orgánov, len 1/3 prípadov má progresívny, chronický priebeh, ostatné vykazujú samoobmedzujúci vývoj počas priemerného obdobia 1–3 rokov.

Klinický obraz pri diagnóze je charakterizovaný nešpecifickými príznakmi ako sú opakovaná horúčka, strata hmotnosti, asténia, potenie. Najčastejším prejavom je postihnutie dýchacieho systému – mierna až stredná dýchavičnosť, občasná bolesť na hrudi, chronický kašeľ. V 50 % prípadov sa progresívna pľúcna dysfunkcia prejavuje ako reštrikčná porucha v dôsledku včasného alveolitídy, ktorá prechádza do pľúcnej fibrózy. V 15 % prípadov môže obštrukčnú dysfunkciu spôsobiť kompresia dýchacích ciest intrabronchiálnym sarkoidným granulómom, zväčšenými lymfatickými uzlinami v pľúcach alebo mediastíne, prípadne rozvojom bronchiektázií. Na druhej strane, až 85 % detí s pľúcnou sarkoidózou má progresívne systémové postihnutie (1).

Hepatosplenomegália postihuje 43–49 % detí so sarkoidózou, ale klinicky významné poškodenie pečene je zriedkavé. Mierne až stredne zvýšené hladiny transamináz sú časté, no vážne pečeňové postihnutie s cirhózou a portálnou hypertenziou alebo postihnutím sleziny je u detí nezvyčajné. Periférna adenopatia môže byť detegovaná v 40–70 % prípadov, býva pohyblivá, nebolestivá a bez hnisania (1,3).

Kožné postihnutie sa môže objaviť približne u 24–40 % starších detí a až u 77 % malých detí so sarkoidózou. Niekedy má výskyt urtikáriový charakter s miernym svrbením, inokedy sa objavujú mäkké papuly červenej až žltkastofialovej farby, často lokalizované na tvári, alebo erytematózne makulárne lézie, ichthyosiformné erupcie či erytematózne nodózne prejavy najmä na končatinách, ktoré treba odlíšiť od bakteriálnych infekcií (streptokok, tuberkulóza) (1,3).

Uveitída sa môže objaviť v 39 % prípadov, no vyskytujú sa aj iné očné lézie ako rekurentná konjunktivitída a/alebo iridocyklitída. Bolesť pohybového aparátu sa vyskytuje v 15 % prípadov, niekedy je spojená s výskytom aktívnej artritídy, čo môže viesť k omylu s juvenilnou idiopatickou artritídou (JIA). Menej časté je postihnutie centrálneho a/alebo periférneho nervového systému, ktoré sa prejavuje ako periférna neuropatia, syndróm migrenóznych bolestí hlavy, meningitída a tiež srdcové postihnutie, sprevádzané patologickými šelestmi v 5 % prípadov (1).

Malé dieťa do 5 rokov môže prezentovať špecifickú formu sarkoidózy s včasným nástupom, ktorá má sporadický výskyt, autozomálne dominantné dedenie, ale bez rodinnej anamnézy, a pre ktorú je diagnosticky typická klasická triáda: ekzém, uveitída a artritída. Kožná zložka pripomínajúca ekzém, niekedy so svrbením, môže byť zamenená s alergickými kožnými ochoreniami (urtikária, atopická dermatitída) a často býva takto mylne klasifikovaná. Očné postihnutie sa objavuje vo väčšine prípadov (58–90 %) vo forme akútnej alebo chronickej uveitídy, ktorá sa môže pohybovať od izolovanej iridocyklitídy po bilaterálnu panoveitídu, a v 16 % prípadov môže viesť k slepote. Na rozdiel od uveitídy spojenej s juvenilnou idiopatickou artritídou má sarkoidózna uveitída granulomatózny charakter a postihuje skôr zadný ako predný segment oka (4).

Osteoartikulárna symptomatológia včasného nástupu sarkoidózy, udávaná s incidenciou 45–58 % prípadov, sa často prejavuje ako artralgia, menej často ako artritída. V týchto prípadoch bývajú postihnuté hlavne veľké kĺby, niekedy s výpotkom. Niekedy sa objaví tenosynovitída alebo tenosynoviálna cysta ako dôsledok granulomatózneho zápalu. Na rozdiel od JIA, sarkoidózna artritída zriedka spôsobuje kostné a kĺbové lézie alebo významnú motorickú dysfunkciu.

Ďalšou formou sarkoidózy, ktorá sa vyskytuje u malých detí, ale s autozomálne dominantným familiárnym prenosom, je Blauov syndróm. V súčasnosti bolo v tomto subtype sarkoidózy identifikovaných 18 genetických mutácií spojených s génom NOD-2 (5).

Obe formy môžu v 80–100 % prípadov viesť k invalidizujúcim následkom v oblasti očí, kĺbov alebo systémového rozšírenia: hepatosplenické postihnutie (52 %), adenopatia (42 %), príušná žľaza (13 %), pľúca (13–22 %). Zriedkavejšie bolo hlásené postihnutie srdca (perikarditída, myokarditída, intraventrikulárna trombóza), obličiek (vaskulitída) a centrálneho nervového systému.

Akútna sarkoidóza, prejavujúca sa ako Heerfordtov alebo Löfgrenov syndróm, je u detí zriedkavá a obvykle sa pozoruje u dospelých. Febrilný syndróm spojený so systémovým postihnutím, ale zároveň samoobmedzujúci priebeh pod liečbou a priaznivá prognóza, je jej charakteristickým znakom (6).

Hoci v súčasnosti neexistujú žiadne absolútne diagnostické testy ani biomarkery na skríning alebo sledovanie aktivity ochorenia, diagnóza zohľadňuje vek nástupu, sugestívny klinický obraz, ako aj histopatologické a genetické vyšetrenie (pozitivita NOD2), najmä pri včasnom nástupe sarkoidózy pred 5. rokom života (9,10). Z toho vyplýva, že pozitívna diagnóza detskej sarkoidózy je diagnózou vylúčenia a je založená – okrem vyššie uvedených klinických prejavov, špecifických pre jednotlivé formy a vek – na špecifických laboratórnych vyšetreniach, medzi ktoré patrí: imunofenotypizácia na štúdium lymfocytových línií a pomer CD4/CD8 v bronchoalveolárnej laváži; histopatologické nálezy z biopsie rôznych tkanív (koža, pečeň, lymfatické uzliny, slinné žľazy, sternálna dreň); doplňujúce zobrazovacie paraklinické vyšetrenia postihnutého orgánu (CT/MRI/EBUS/TBNA) doplnené podľa potreby oftalmologickým, kardiologickým, neurologickým, nefrologickým a pneumologickým vyšetrením (3,7). Pri zohľadnení týchto aspektov je potrebné vylúčiť patológie s granulomatóznym zápalom, ako sú tuberkulóza, lymfómy, histoplazmóza, kokcidiomykóza, aspergilóza, eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou, primárne imunodeficiencie, Crohnova choroba, bakteriálne a mykotické infekcie (8).

Pacienti s diagnostikovanou spoločnou variabilnou imunodeficienciou, ktorá môže byť tiež spojená so systémovou sarkoidózou, predstavujú špeciálnu kategóriu. Zistilo sa, že majú vyššiu predispozíciu na hepatosplenomegáliu, rekurentné infekcie a autoimunitné ochorenia v porovnaní s pacientmi bez imunodeficiencie (8). Pomer CD4/CD8 v bronchoalveolárnej laváži je tiež nižší v porovnaní s imunokompetentnými pacientmi. Navyše, CT obrazy pľúc sa odlišovali – peribronchovaskulárne noduly a mikronoduly boli častejšie u pacientov so sarkoidózou bez imunodeficiencie. V tejto skupine pacientov je monitorovanie hladín sérových imunoglobulínov mimoriadne dôležité a umožňuje individualizáciu imunosupresívnej liečby v kombinácii s intravenóznym podávaním imunoglobulínov.

Základnou liečbou sarkoidózy je imunosupresia, ktorá sa začína systémovou kortikosteroidnou terapiou, ideálne vo forme pulznej terapie, ktorá sa zameriava predovšetkým na rozsiahle a rýchlo progredujúce formy ochorenia, najmä pri ťažkom pľúcnom postihnutí a progresívnom funkčnom zhoršovaní. V prípade nereagovania ani na vysoké dávky kortizónu / rezistencie na kortikosteroidy, ich nežiaducich účinkov alebo kortikodependencie je možné použiť imunosupresívnu liečbu metotrexátom alebo azatioprínom. V refraktérnych terapeutických situáciách je možné nasadiť biologickú liečbu – anti-cytokínové látky ako sú anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6 (8). Štúdie ukazujú, že pri diagnóze 94,2 % pacientov dostáva kortikosteroidy a 48,1 % z nich je preliečených inou imunosupresívnou terapiou (11). Hoci neexistujú prediktívne prognostické markery priebehu sarkoidózy u detí, štúdie ukazujú, že pacienti diagnostikovaní pred 10. rokom života, ktorí reagovali priaznivo na kortikosteroidnú liečbu s zlepšením pľúcnych funkčných parametrov, majú v 70 % prípadov progresiu k remisii a stabilizácii v porovnaní s pacientmi diagnostikovanými v staršom veku (1). Niektoré komplikácie, ako sú kortikorezistentná pľúcna sarkoidóza, kardiálna sarkoidóza, neurosarkoidóza a/alebo multi-organové postihnutie, sú však spojené s relatívne vysokým rizikom úmrtia. U dospelých s detským nástupom sarkoidózy sa preukázalo, že v 50 % prípadov je ochorenie úplne terapeuticky kontrolované a nevyžaduje chronickú liečbu. V zvyšných prípadoch však pretrváva najmä pľúcne (47 %), okulárne (36,6 %) a hepatálne (23,3 %) postihnutie, s vlnovitým priebehom a relapsmi, 4,8 % má nekontrolované ochorenie a 1,2 % potrebuje transplantáciu pľúc (11). Záverom možno povedať, že na detskú sarkoidózu treba myslieť pri prítomnosti izolovaných príznakov orgánového postihnutia alebo klinického obrazu multiorgánového postihnutia sprevádzaného histopatologickým dôkazom granulomatózneho zápalu. Včasné zavedenie individualizovanej imunosupresívnej terapie môže výrazne zlepšiť prognózu ochorenia.

Bibliografia

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097