Hodnotenie opakujúcich sa horúčok (PFAPA/SURF a iné)

1. Úvod

Horúčka je jedným z najčastejších príznakov v pediatrii a odhaduje sa, že predstavuje približne jednu tretinu všetkých návštev detí v primárnej zdravotnej starostlivosti. U detí sa zvýšená telesná teplota definuje takto: rektálna teplota nad 37,9 °C, axilárna teplota nad 37 °C, orálna teplota nad 37,5 °C a teplota v uchu nad 37,9 °C u detí mladších ako 11 rokov a nad 37,5 °C u detí starších ako 11 rokov. V rámci pediatrickej praxe možno horúčku rozdeliť do niekoľkých typov.

Osobitnú kategóriu horúčkovitých stavov tvoria syndrómy periodických alebo opakujúcich sa horúčok, klasifikované ako autoinflamačné ochorenia. Tieto poruchy sú charakterizované nadmerným zápalom sprostredkovaným vrodeným imunitným systémom, často s genetickou predispozíciou. Na splnenie diagnostických kritérií sa musia vyskytnúť aspoň tri epizódy nevysvetliteľnej horúčky v intervaloch dlhších ako sedem dní počas šiestich mesiacov. Epizódy horúčky sú často vysoké (≥ 39 °C) a ich intervaly môžu byť pravidelné alebo nepravidelné. Medzi jednotlivými epizódami je dieťa zvyčajne v poriadku a vykazuje normálny rast. Počas horúčkových epizód sa v laboratórnych nálezoch objavuje leukocytóza a zvýšené markery akútnej fázy zápalu, ktoré sa normalizujú, keď horúčka ustúpi. Tieto syndrómy sa zvyčajne začínajú počas prvých 10 rokov života, pričom v mnohých prípadoch je pozitívna rodinná anamnéza. Úlohu v predispozícii môže zohrávať aj etnický pôvod. 

2. Patogenéza

Autozápalové ochorenia sú klinické poruchy charakterizované opakovaným alebo pretrvávajúcim zápalom (zvýšené reaktanty akútnej fázy) a nedostatočnou primárnou patogénnou úlohou adaptívnej imunity (autoreaktívne T-lymfocyty alebo autoprotilátky), ktorá je výsledkom nedostatočnej regulácie alebo dysregulácie vrodenej imunity. Tieto ochorenia sa prejavujú opakujúcimi sa epizódami systémového zápalu v dôsledku intenzívnej nešpecifickej zápalovej aktivácie bez známej alebo dostatočnej príčiny. Z patogenetického hľadiska je vrodený imunitný systém nešpecificky alebo nedostatočne aktivovaný. K vzplanutiam ochorenia môže dôjsť v dôsledku traumy, imunizácie, infekcie, stresu atď. alebo bez zjavných spúšťačov.

Autozápalové ochorenia možno rozdeliť na monogénne (t. j. vzniknuté mutáciou v jednom presne definovanom géne) a polygénne. Do druhej skupiny patria stavy s klinickými a biologickými znakmi autoinflamačných ochorení a bez známeho kauzálneho génu alebo génov (napríklad syndróm PFAPA, Schnitzlerov syndróm, systémová juvenilná idiopatická artritída), ako aj niektoré multifaktoriálne poruchy, ktoré sú polygénne, t. j. definované komplexnými interakciami viacerých genetických faktorov a faktorov prostredia, pričom nevykazujú znaky mendelovského modelu dedičnosti (napríklad dna, Behçetova choroba).

Väčšina známych monogénnych autoinflamačných ochorení sú v skutočnosti inflammasomatózy, pretože sú výsledkom mutácií v génoch pre zložky inflammasómu. Inflammasomopatie sú výsledkom mutácií génov spojených so zložkami inflammasómov, intracelulárnych multiproteínových komplexov, ktoré sa tvoria v cytoplazme granulocytov a makrofágov ako odpoveď na tzv. signály nebezpečenstva. Nebezpečné signály sú v skutočnosti rôzne extracelulárne molekuly pochádzajúce z mikroorganizmov alebo poškodených buniek. Väzbou na príslušné receptory spúšťajú zápalovú kaskádu pozostávajúcu z dvoch krokov: prvý krok, „signál 1“, sprostredkovaný nukleárnym faktorom kappa B (NF-kB), a druhý krok, „signál 2“, ktorý vedie k tvorbe inflammasómu. „Signál 1“ spúšťa transkripciu zložiek inflammasómu, prointerleukínu 18 a prointerleukínu 1 beta (pro-IL-1β), prekurzora interleukínu 1β (IL-1β). „Signál 2“, ako už bolo spomenuté, vedie k tvorbe inflamazómu, ktorý vedie k aktivácii kaspázy-1, ktorá transformuje pro-IL-1β na IL-1β a pro-IL-18 na IL-18. Interleukíny 1β a 18 sú aktívne formy, ktoré opúšťajú bunku a podnecujú zápal (obrázok 1).

Obrázok 1 Patogenéza inflammasomatóz. Krok 1 – väzba nebezpečných signálov na príslušné receptory. Krok 2 – transkripcia zložiek inflammasómu, prointerleukínu 18 a prointerleukínu 1 beta. Krok 3 – tvorba inflammasómu. Krok 4 – aktivácia kaspázy-1 a transformácia pro-IL-1β na IL-1β a pro-IL-18 na IL-18.

Legenda: ASC – apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruiting domain); Cox-2 – cyclooxygenase-2; DAMP – damage associated molecular pattern; IL- interleukin; IL-1Ra – interleukin-1 receptor antagonist; NK – natural killer; NOD – nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors; NF-κB – nukleárny faktor kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B buniek; PAMP – molekulárny vzor spojený s patogénom; Phl – fosfolipáza; PGE2 – prostaglandín E2; PRR – receptor rozpoznávania vzorov; PSTPIP1 – prolín-serín-threonín fosfatáza interagujúci proteín 1; TNF – tumor nekrotizujúci faktor.

Rôzne gény pre rôzne inflammasómy sú mutované pri rôznych inflammasomatózach: NRLP3 (syndrómy periodickej horúčky spojené s kryopirínom), NRLC4 (syndróm aktivácie makrofágov, syndróm enterokolitídy a sebapoškodenia), NLRP12 (FCAS2, t. j. familiárny zápalový syndróm z prechladnutia 2). Uvedené mutácie vedú k nadprodukcii prozápalových cytokínov, predovšetkým IL-1, ale aj IL6, IL-18 a TNF-α (tumor nekrotizujúci faktor α). Familiárna stredomorská horúčka je dôsledkom mutácie génu pyrín. Deficit mevalonátkinázy (predtým známy ako hyper-IgD syndróm) je tiež dôsledkom nadmernej stimulácie pyrínu a nadprodukcie IL-1. Mutácie génu TNFRSF1A tiež vedú k nadmernej aktivácii inflammasómu. Najčastejšími klinickými nálezmi pri inflammasomatózach sú horúčka (väčšinou periodická), vyrážka, serozitída, hepatosplenomegália a lymfadenopatia. Základom liečby väčšiny týchto porúch sú inhibítory IL-1.

3. Klinické prejavy

Členmi tejto skupiny porúch sú monogénne syndrómy periodickej horúčky (t. j. familiárna stredomorská horúčka, deficit mevalonátkinázy, periodická horúčka spojená s TNF-receptorom, syndrómy periodickej horúčky spojené s cyropirínom), ktoré boli v skutočnosti prvými opísanými príkladmi autoinflamačných ochorení. 

Na základe dĺžky trvania epizód možno syndrómy periodickej horúčky rozdeliť do nasledujúcich kategórií:

• Krátke epizódy (24-48 hodín): Familiárna stredomorská horúčka (FMF)
• Stredne dlhé epizódy (4-7 dní): Deficit mevalonátkinázy (MKD)
• Predĺžené epizódy: Periodický syndróm spojený s TNF receptorom (TRAPS)

V marci 2017 na konferencii o konsenze, ktorá sa konala v Janove, skupina odborníkov zložená z klinikov a genetikov stanovila nový súbor klasifikačných a klinických kritérií pre dedičné syndrómy periodickej horúčky a syndróm PFAPA. Nové kritériá, známe ako kritériá Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), sa používajú v klinickom a epidemiologickom výskume a sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. Podľa týchto kritérií musí byť pri každom ochorení potvrdená génová mutácia. Ak je génová mutácia patogénna alebo je jej patogénnosť vysoko pravdepodobná, na stanovenie diagnózy je potrebné splniť menej klinických parametrov; opačne je to v prípade, ak mutácia nie je dokázaná ako patogénna alebo je jej patogénnosť nepravdepodobná. Uvedená skupina odborníkov stanovila aj klinické kritériá, ktoré nie sú založené na testovaní génov a môžu sa používať v každodennej klinickej praxi. Keďže periodické syndrómy spojené s kryopyrínom (CAPS) sa prejavujú v širokom klinickom spektre od miernych až po závažné stavy (v poradí podľa závažnosti: familiárny chladový autoinflamačný syndróm (FCAS), Muckle-Wellsov syndróm, multisystémové zápalové ochorenie novorodenca/chronický detský neurologický kožný kĺbový syndróm (NOMID/CINCA)), sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 1 Kritériá klasifikácie Eurofever/PRINTO pre dedičné recidivujúce horúčky

Legenda: FMF: familiárna stredomorská horúčka; MKD: deficit mevalonátkinázy; TRAPS: periodický syndróm spojený s receptorom pre tumor nekrotizujúci faktor; CAPS: periodické syndrómy spojené s kryopyrínom 

Tabuľka 2 Kritériá klinickej klasifikácie Eurofever/PRINTO pre dedičné recidivujúce horúčky a PFAPA

Legenda: FMF: familiárna stredomorská horúčka; MKD: deficit mevalonátkinázy; TRAPS: periodický syndróm spojený s receptorom pre tumor nekrotizujúci faktor; CAPS: periodický syndróm spojený s kryopyrínom; PFAPA: periodická horúčka, aftózna stomatitída, faryngitída a cervikálna adenitída 

Tabuľka 3 Porovnávací pohľad na poruchy v rámci periodických syndrómov spojených s kryopyrínom

Legenda: FCAS: familiárny chladový autoinflamačný syndróm; WS: Muckle-Wellsov syndróm; NOMID/CINCA: multisystémové zápalové ochorenie novorodenca / chronický detský neurologický kožný kĺbový syndróm 

Hoci nejde o monogénne ochorenie ako ostatné uvedené stavy, syndróm PFAPA (periodická horúčka, aftózna stomatitída, faryngitída, cervikálna adenitída) je tradične členom skupiny syndrómov periodickej horúčky a v skutočnosti ide o najčastejší typ syndrómov periodickej horúčky. Zvyčajne sa začína pred piatym rokom života, pričom epizódy horúčky trvajú tri až päť dní a vyskytujú sa približne každých 28 dní. Epizódy môžu byť sprevádzané aftóznou stomatitídou, tonzilofaryngitídou a krčnou lymfadenitídou.

Syndróm nediferencovanej rekurentnej horúčky (SURF) zahŕňa rôznorodé autoinflamačné stavy, ktoré sa vyznačujú epizodickým, samovoľne sa rozvíjajúcim systémovým zápalom bez potvrdenej genetickej diagnózy. Čoraz častejšie sa identifikuje u jedincov s opakovanými horúčkami po vylúčení primárnych dedičných syndrómov periodickej horúčky a syndrómu PFAPA. Nedávne zistenia naznačujú, že SURF môže zahŕňať viaceré orgánové systémy a že značná časť postihnutých jedincov vykazuje úplnú alebo čiastočnú odpoveď na kolchicín – účinok, ktorý sa tak často nepozoruje pri syndróme PFAPA.

4. Kedy máme podozrenie na autoinflamačné ochorenie?

Keďže existuje mnoho autoinflamačných stavov, ktoré sa prejavujú širokým spektrom príznakov a symptómov, ktoré sa môžu prekrývať s príznakmi a symptómami rôznych autoimunitných ochorení a imunodeficiencií, a keďže ide o zriedkavé poruchy, je oveľa dôležitejšie vedieť, kedy je možné mať podozrenie na autoinflamačné ochorenie, ako vedieť všetko podrobne o jednej jednotke. Podozrenie by sa malo vzniesť u pacientov s periodickou a opakujúcou sa horúčkou, keď sa vylúčili infekčné, autoimunitné a malígne ochorenia. Niektoré autoinflamačné ochorenia majú prvky imunodeficiencie spôsobujúce opakované infekcie. Tiež je dobré vedieť, že niektoré autoinflamačné ochorenia sa prejavujú bez horúčky, preto neprítomnosť horúčky nie je vylučovacím kritériom.

Vek vzniku ochorenia, etnický pôvod a rodinná anamnéza sú cenné medicínske údaje. Hoci väčšina týchto ochorení začína v detstve, niektoré sa môžu prvýkrát prejaviť v dospelosti. Väčšina týchto ochorení nie je striktne geograficky alebo etnicky spojená; keďže mnohé z nich sú spôsobené de novo alebo somatickými mutáciami, v takýchto prípadoch bude rodinná anamnéza bezvýznamná. Takmer všetky autoinflamačné ochorenia môžu byť vyvolané stresom alebo infekciou; ďalšími spúšťacími faktormi môžu byť chlad, drobný úraz, tehotenstvo, menštruácia, očkovanie a cvičenie.

Zápal kože by sa mal považovať za „červenú vlajku“, pretože takmer všetky tieto poruchy postihujú kožu. Keďže zmeny nie sú patognomonické, je potrebné vykonať kožnú biopsiu. Medzi častejšie kožné prejavy patria nepuritické zmeny podobné žihľavke, refraktérne na antihistaminiká, s neutrofilnými infiltrátmi na histológii. Môžu sa vyskytovať pri CAPS a Schnitzlerovom syndróme. Pustulózne dermatózy sa vyskytujú pri Behçetovej chorobe a CRMO. Bolestivé ulcerácie a pyoderma gangrenosum sú súčasťou syndrómu PAPA a veľmi skorého zápalového ochorenia čreva. Granulomatózne zmeny sa nachádzajú pri Blauovom syndróme. Interferonopatie sú charakterizované vaskulopatiami, panikulitídou, lipoatrofiou a zmenami podobnými omrzlinám, najmä na končatinách. Plaky sú bežné u pacientov s FMF a TRAPS.

Muskuloskeletálne prejavy, ako je trvalá alebo prechodná artritída, synovitída, osteitída a osteomyelitída, najmä v prípadoch sterilného pyogénneho zápalu, by mali vyvolať podozrenie na autoinflamačný stav. Pri ťažkých formách CAPS a pri syndróme DIRA možno pozorovať deformácie kostí a paličkovitosť prstov. Lytické a sklerotické kostné lézie sú súčasťou CRMO. Monoartritída je bežná pri FMF a syndróme PAPA a polyartritída pri sJIA a deficite mevalonátkinázy. Intenzívna myalgia je charakteristická pre FMF a TRAPS.

Očné prejavy zahŕňajú konjunktivitídu, periorbitálny edém a uveitídu, ktoré sa vyskytujú vo väčšine prípadov CAPS a TRAPS. Behçet a NOMID spôsobujú najzávažnejšiu očnú patológiu, ktorá môže viesť k slepote.

Gastrointestinálne prejavy zahŕňajú bolesti brucha, hnačky, afty a slizničné ulcerácie. Peritonitída je častá pri FMF a TRAPS. Hnačka je častá pri deficite mevalonátkinázy, syndróme aktivácie makrofágov a veľmi včasnom zápalovom ochorení čreva.

Spektrum neurologických porúch je široké – vaskulitída (Behçetova choroba), strata sluchu (CAPS), psychomotorická retardácia (NOMID, interferonopatie). Kŕče sú časté pri väčšine syndrómov periodickej horúčky.

5. Počiatočné hodnotenie

Prvým krokom pri hodnotení opakujúcich sa horúčok je získanie podrobnej anamnézy, ktorá by mala obsahovať:

• Vzor horúčky (trvanie, frekvencia, periodicita a riešenie bez liečby)
• Pridružené príznaky (napr. faryngitída, afty, adenopatia, vyrážka, artralgia, bolesť brucha, únava)
• Podobné horúčkovité príhody, autoimunitné alebo autoinflamačné ochorenia v rodinnej anamnéze
• Odpoveď na antipyretiká a liečbu kortikosteroidmi
• Environmentálne expozície, nedávne infekcie a cestovná anamnéza
• Hodnotenie rastu a vývoja

Pri dôkladnom fyzikálnom vyšetrení by sa mali zistiť príznaky chronického ochorenia, lymfadenopatia, hepatosplenomegália, slizničné lézie a postihnutie kĺbov.

V prípadoch, keď horúčky majú predvídateľný cyklický priebeh, treba dôrazne zvážiť syndrómy periodických horúčok.

5.1. Vyšetrovanie v prvej línii

Cieľom vyšetrenia prvej línie pri opakujúcich sa horúčkach je vylúčiť infekčné, zápalové a hematologické príčiny. Odporúčané laboratórne testy zahŕňajú:

• Kompletný krvný obraz (CBC) s diferenciálom
• Rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) a C-reaktívny proteín (CRP)
• Sérový feritín (zvýšený pri systémovej JIA a hemofagocytujúcej lymfohistiocytóze)
• Hladiny imunoglobulínov (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Krvné kultúry počas febrilných epizód
• Analýza moču a kultivácia moču
• Funkčné testy pečene a obličiek
• Analýza stolice na okultnú krv a infekčné patogény

V závislosti od klinického podozrenia môžu byť opodstatnené ďalšie testy, ako napríklad tuberkulínový kožný test (TST) alebo test na uvoľňovanie interferónu gama (IGRA) na tuberkulózu a vírusové sérologické testy (EBV, CMV, adenovírus, enterovírus, parvovírus B19).

Počas epizód ochorenia sú bežné laboratórne abnormality, ako je leukocytóza, zvýšený CRP, zrýchlený ESR a trombocytóza. Niektorí pacienti však majú počas exacerbácií len mierne zvýšenie CRP, lymfopéniu a leukopéniu. Nevysvetliteľné zvýšenie zápalových markerov, aj keď nie sú prítomné žiadne iné príznaky, by malo vyvolať podozrenie na autoinflamačné ochorenie.

Počas vyšetrenia pacienta s podozrením na autoinflamačné ochorenie je potrebné vylúčiť infekciu, malignitu, imunodeficienciu a reumatické ochorenie. Mal by sa nariadiť rutinný laboratórny panel pozostávajúci z úplného krvného obrazu s diferenciálom a periférneho náteru, ESR, CRP, elektrolytov, močoviny, kreatinínu, LFT, vyšetrenia moču, kyseliny močovej a LDH. Počiatočné mikrobiologické vyšetrenie pozostáva z výteru z hrdla, kultivácie krvi, kultivácie moču, sérológie EBV, sérológie CMV, testu na HIV a testu na tuberkulózu. Pri úvodnom vyšetrení je dôležitý röntgen hrudníka a ultrazvuk brucha. 

Pacienti by mali byť sledovaní z hľadiska rozvoja amyloidózy monitorovaním proteinúrie a mikroalbuminúrie.

5.2. Vyšetrovania druhej úrovne

Ak je vyšetrenie prvej línie nepresvedčivé a podozrenie na autoinflamačné ochorenie pretrváva, môžu byť potrebné vyšetrenia druhej úrovne:

• Sekvenovanie novej generácie (NGS) pre panely autoinflamačných génov
• Sérový amyloid A (SAA) pre chronický zápal a riziko amyloidózy
• Rozšírený panel autoimunity (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNA)
• aspirácia kostnej drene pri podozrení na leukémiu alebo HLH

Ak sú k dispozícii, môžu sa hodnotiť proteíny SAA a S100. Negatívna odpoveď na lokalizovanú chladovú výzvu, ako je napríklad test s kockami ľadu, pomáha odlíšiť FCAS od chladovej urtikárie. U pacientov so stredne ťažkou (MWS) alebo ťažkou (NOMID/CINCA) formou ochorenia sa často vyskytuje progresívna senzorineurálna strata sluchu. V čase stanovenia diagnózy by mali všetci jedinci s CAPS podstúpiť vyšetrenie na štrbinovej lampe a vyhodnotenie sietnice. Hoci sa vysoké hladiny cirkulujúceho imunoglobulínu D kedysi považovali za kľúčový znak syndrómu Hyper IgD, majú obmedzenú diagnostickú senzitivitu a špecificitu. Naopak, zvýšené hladiny mevalonátu v moči počas vzplanutia ochorenia – spôsobené zníženou aktivitou enzýmu MVK a hromadením kyseliny mevalónovej – sú špecifickejšie pre MKD a môžu pomôcť pri potvrdení diagnózy.

Mali by sa vykonať aj imunoserologické testy (ANA, ANCA). V závislosti od príznakov a diferenciálnej diagnózy sa môžu vykonať ďalšie testy: aspirácia kĺbov (na vylúčenie septickej artritídy), biopsia kože, audiometria (ak je podozrenie na CAPS), celotelová MRI (SAPHO, CRMO), ultrazvuk srdca (FMF, TRAPS), lumbálna punkcia (CAPS) atď.

Vo vybraných prípadoch, najmä pri podozrení na systémový zápal, môžu byť opodstatnené zobrazovacie vyšetrenia, ako je echokardiografia, MRI alebo PET-CT.

Genetické testovanie zohráva kľúčovú úlohu pri diagnostike monogénnych autoinflamačných ochorení. Sekvenovanie novej generácie (NGS) umožňuje analýzu:

– Génové panely, ktoré pokrývajú viacero kandidátskych génov

– sekvenovanie celého exómu alebo celého genómu, ak je potrebná širšia analýza

Genetické varianty identifikované sekvenovaním sa klasifikujú ako:

– Patogénne (spôsobujúce ochorenie)

– Pravdepodobne patogénne

– Varianty s neistým klinickým významom

– Pravdepodobne benígne

– Benígne

Priamy diagnostický a terapeutický význam majú len patogénne a pravdepodobne patogénne varianty. Pokročilé technológie sekvenovania, ako napríklad NGS, sa stali široko rozšírenými a postupne nahradili tradičnú metódu Sangerovho sekvenovania, ktorá analyzuje gény jednotlivo. V dôsledku toho sa vo všeobecnosti uprednostňuje prístup NGS. V špecifických prípadoch – napríklad keď má pacient známe rodinné ochorenie alebo sa u neho vyskytujú charakteristické príznaky ochorenia – však môže byť nákladovo efektívnejšou možnosťou sekvenovanie jedného génu. Štandardné pokrytie NGS nemusí vždy odhaliť somatické mutácie, čo si vyžaduje hĺbkové sekvenovanie, hoci táto špecializovaná analýza nemusí byť dostupná pre všetkých poskytovateľov zdravotnej starostlivosti. Ak rutinné genetické testovanie neprinesie definitívnu diagnózu, pacienti by mali byť nasmerovaní do špecializovaných výskumných centier s odbornými znalosťami v oblasti molekulárnej diagnostiky.

Odkazy:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.