Kawasakiho choroba, Kawasakiho choroba so syndrómom aktivácie makrofágov

Kawasakiho choroba je systémová vaskulitída postihujúca stredne veľké tepny, predovšetkým u malých detí do piatich rokov. Je hlavnou príčinou získaného srdcového ochorenia u detí v rozvinutých krajinách, pretože súvisí s dilatáciou koronárnych tepien a aneuryzmami. Nedávny pokrok v poznatkoch viedol k aktualizácii odporúčaní pre diagnostiku a liečbu Kawasakiho choroby. Tento text poukazuje na najvýznamnejšie zmeny.

Najrozšírenejšie diagnostické kritériá pre Kawasakiho chorobu sú tie, ktoré stanovila Americká asociácia srdca (AHA). Okrem toho má Výbor pre výskum japonského ministerstva zdravotníctva svoj vlastný súbor kritérií.

Donedávna sa pre diagnostické kritériá klasickej formy ochorenia vyžadovala horúčka trvajúca aspoň päť dní spolu s najmenej štyrmi z nasledujúcich piatich príznakov:

– Obojstranná spojovková injekcia bez výtoku (obrázok 1)

– zmeny na sliznici ústnej dutiny (napríklad popraskané pery, malinový jazyk alebo červený hltan) (obrázok 2)

– Zmeny na končatinách (vrátane začervenania dlaní a chodidiel, edému rúk a nôh v akútnej fáze a olupovania kože okolo nechtov po akútnej fáze)

– Polymorfná vyrážka

-krčná lymfadenopatia (s lymfatickými uzlinami s priemerom najmenej 1,5 cm)

V diagnostických usmerneniach pre Kawasakiho chorobu z roku 2017 AHA uznala prebiehajúcu diskusiu o minimálnom trvaní horúčky. Zaviedla poznámku, v ktorej sa uvádza, že Kawasakiho choroba môže byť diagnostikovaná u pacientov s horúčkou trvajúcou aspoň štyri dni, ak sa u nich zároveň prejavia aspoň štyri z piatich kardinálnych príznakov. Toto bolo zdôraznené najmä v prípadoch, keď sa preukázalo začervenanie alebo opuch dlaní alebo chodidiel, prípadne opuch rúk a nôh.

V revidovaných usmerneniach pre diagnostiku a liečbu z roku 2024 je teraz horúčka trvajúca najmenej štyri dni povinným kritériom, a nie voliteľným (tabuľka 1). V dodatočnom ustanovení sa však uvádza, že skúsení lekári môžu diagnostikovať ochorenie skôr, už po troch dňoch horúčky.

Tabuľka 1. Revidované diagnostické kritériá AHA pre klasickú Kawasakiho chorobu.

Horúčka	Trvanie 4 alebo viac dní so 4 z 5 nasledujúcich faktorov:
1. Konjunktivitída	Obojstranná, bulbárna spojovková injekcia bez exsudátu
2. Lymfadenopatia	Krčné, > 1,5 cm, zvyčajne jednostranné
3. Vyrážka	Makulopapulózny, difúzny erytroderma alebo multiformný erytém
4. Zmeny na perách a ústnej sliznici	Červené, popraskané pery, jahodový jazyk alebo difúzny erytém hltana
5. Zmeny na končatinách	Erytém alebo edém dlaní a chodidiel v akútnej fáze a periunguálne olupovanie kože v subakútnej fáze

Na rozdiel od kritérií stanovených AHA sa prítomnosť horúčky počas najmenej štyroch dní nepovažuje v japonských usmerneniach za povinné kritérium (tabuľka 2). Inými slovami, u jedincov, ktorí vykazujú všetkých päť kardinálnych príznakov, ale sú buď afebrilní, alebo majú horúčku trvajúcu menej ako štyri dni (1, 2 alebo 3 dni), môže byť na základe japonských kritérií stále diagnostikovaná Kawasakiho choroba. Okrem toho podľa týchto usmernení možno u pacientov so štyrmi kardinálnymi príznakmi diagnostikovať Kawasakiho chorobu, ak sa pri echokardiografii alebo koronarografii odhalí aneuryzma alebo dilatácia koronárnych ciev.

Tabuľka 2. Diagnostické kritériá Kawasakiho choroby stanovené Výskumným výborom japonského ministerstva zdravotníctva.

	Hlavné príznaky (aspoň 5 z nasledujúcich)
1. Horúčka	Trvanie 5 alebo viac dní
2. Konjunktivitída	Bilaterálne
3. Zmeny na ústnej sliznici	Difúzna injekcia, jahodový jazyk alebo popraskané pery
4. Vyrážka
5. Zmeny na končatinách	Začervenanie a opuch dlaní a chodidiel; rekonvalescenčná fáza: olupovanie kože na končekoch prstov
6. Akútna nesupuratívna krčná lymfadenopatia	Priemer viac ako 1,5 cm

Obrázok 1 Bulbárna injekcia spojovky bez exsudátu šetriaca limbus.

Obrázok 2 Červené pery a jahodový jazyk.

Medzi ďalšie klinické príznaky, ktoré môžu byť prítomné, ale nie sú zahrnuté v hlavných diagnostických kritériách, patrí artritída, gastrointestinálne postihnutie, podráždenosť, letargia, neurologické prejavy, kašeľ a nádcha. Kawasakiho choroba by sa mala zvážiť aj v diferenciálnej diagnostike dojčiat a detí s horúčkou trvajúcou viac ako sedem dní a nevysvetliteľnou aseptickou meningitídou.

V krajinách, kde sa rutinne podáva vakcína Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sa približne u 50 % pacientov s Kawasakiho chorobou môže objaviť indurácia, erytém alebo krusta v okolí miesta očkovania BCG (obrázok 3). Tieto nálezy môžu pomôcť podporiť diagnózu, najmä u detí mladších ako tri roky. Indurácia v okolí miesta BCG vakcinácie je charakteristickým klinickým znakom Kawasakiho choroby, hoci nie je zahrnutá v piatich hlavných kritériách AHA ani japonských smerníc. Aj keď pacienti vykazujú štyri alebo menej z piatich hlavných klinických kritérií, lekári by si mali byť vedomí, že reakcia v mieste BCG vakcinácie môže indikovať Kawasakiho chorobu.

Obrázok 3 Indurácia a erytém v okolí miesta BCG vakcinácie.

10 až 15 % pacientov s echokardiograficky potvrdenou Kawasakiho chorobou nespĺňa štandardné diagnostické kritériá. Táto podskupina pacientov sa často klasifikuje ako pacienti s „neúplnou“ alebo „atypickou“ Kawasakiho chorobou, najmä u dojčiat a detí starších ako päť rokov. AHA vypracovala usmernenia na pomoc pri diagnostike neúplnej Kawasakiho choroby a tieto kritériá sa dodnes nezmenili.

Pacienti s neúplnou Kawasakiho chorobou musia spĺňať všetky štyri nasledujúce kritériá:

1. Horúčka trvajúca päť alebo viac dní
2. Prítomnosť aspoň dvoch hlavných klinických príznakov Kawasakiho choroby
3. Hladina C-reaktívneho proteínu (CRP) vyššia ako 30 mg/l alebo rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR) vyššia ako 40 mm/h
4. Najmenej tri ďalšie laboratórne kritériá, ktoré zahŕňajú:
   • Anémia pre vek
   • Počet krvných doštičiek ≥ 450 × 10⁹/L po siedmom dni horúčky
   • Hladina albumínu ≤30 g/l
   • Zvýšená alanínotransamináza
   • Počet leukocytov ≥ 15 × 10⁹/L
   • Leukocyty v moči ≥10 na pole s vysokou intenzitou
   • Pozitívny echokardiogram

Okrem toho sa u pacientov s horúčkou trvajúcou päť alebo viac dní a dvoma alebo tromi hlavnými príznakmi Kawasakiho choroby odporúča klinické a laboratórne monitorovanie každý druhý deň, ak horúčka pretrváva. Okrem toho, ak sa pozoruje periungválne šupinatenie prstov na rukách a nohách, odporúča sa dodatočné ultrazvukové vyšetrenie srdca.

Syndróm Kawasakiho šoku a syndróm aktivácie makrofágov

V roku 2009 bola identifikovaná odlišná a závažná forma Kawasakiho choroby známa ako Kawasakiho šokový syndróm (KSS). Tento nedostatočne rozpoznaný stav sa vyskytuje približne u 5-7 % detí s Kawasakiho chorobou a je charakterizovaný systolickou hypotenziou alebo klinickými príznakmi zlej perfúzie v dôsledku kardiogénneho a/alebo distribučného šoku. Prejavuje sa zníženým kapilárnym plnením s dysfunkciou ľavej komory alebo bez nej a/alebo relatívnym objemovým preťažením, ktoré si vyžaduje podporu vazoaktívnymi liekmi.

Syndróm Kawasakiho šoku sa častejšie vyskytuje u žien, u pacientov so skorým nástupom alebo neúplnou Kawasakiho chorobou a u pacientov so závažnejšími laboratórnymi abnormalitami. Patrí k nim trombocytopénia, zvýšený C-reaktívny proteín (CRP), hyponatriémia, zvýšené transaminázy, metabolická acidóza, príznaky konzumnej koagulopatie a hypoalbuminémia. Táto skupina pacientov často vykazuje rezistenciu na liečbu intravenóznym imunoglobulínom (IVIG) a často si vyžaduje druhú dávku alebo ďalšiu liečbu, ako sú glukokortikoidy, infliximab alebo anakinra. Sú tiež vystavení vyššiemu riziku postihnutia koronárnych tepien, mitrálnej regurgitácie a dlhotrvajúcej dysfunkcie myokardu. Včasné rozpoznanie tejto komplikácie a rýchle začatie vhodnej liečby sú rozhodujúce pre zabezpečenie priaznivého výsledku.

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je ďalšou závažnou, potenciálne život ohrozujúcou komplikáciou reumatických ochorení. Je charakterizovaný nadmernou aktiváciou a proliferáciou T lymfocytov a makrofágov, čo vedie k hemofagocytárnej aktivite a hyperzápalovému stavu. Tento stav je spojený s cytopéniou, dysfunkciou pečene a koagulopatiou pripomínajúcou diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu. Charakteristickým znakom je extrémna hyperferitinémia.

Výskyt MAS pri Kawasakiho chorobe sa odhaduje na 1,1-1,9 %. V súčasnosti neexistujú štandardizované kritériá na diagnostiku MAS pri Kawasakiho chorobe (tabuľka 3). Najčastejšie používané diagnostické kritériá pre MAS sú tie, ktoré stanovili Ravelli a kol. u pacientov so systémovou juvenilnou idiopatickou artritídou (sJIA-MAS). Príležitostne sa používajú aj kritériá HLH-2004. Hoci špecifické kritériá pre MAS pri Kawasakiho chorobe chýbajú, niektorí odborníci naznačujú, že kritériá sJIA-MAS z roku 2016 môžu byť použiteľnejšie vzhľadom na ich vyššiu citlivosť a špecifickosť v porovnaní s kritériami HLH-2004. Okrem toho sa parametre zahrnuté v kritériách sJIA-MAS z roku 2016 dajú ľahko merať v krvných testoch za relatívne nízke náklady a sú široko dostupné, čo ich robí užitočnými na skríning MAS. Je pozoruhodné, že splenomegália nie je zahrnutá do kritérií sJIA-MAS z roku 2016, pretože sa bežne pozoruje pri sJIA.

Tabuľka 3. Najčastejšie používané kritériá pre diagnózu MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (5/8 kritérií)
Febrilný pacient so známou alebo podozrivou sJIA sa klasifikuje ako MAS, ak má:feritín > 684 ng/mla aspoň 2 zo 4 uvedených kritérií:	Horúčka
Relatívne zníženie počtu krvných doštičiek < 180 x 109/L	Splenomegália
Zvýšená hodnota AST > 50 U/L	Cytopénia v >2 bunkových líniách
Hypertriglyceridémia > 1,8 mmol/l	Triglyceridy > 265 mg/dl alebo fibrinogén < 150 mg/dl
Hypofibrinogenémia < 3,6 g/l	Feritín > 500 ng/ml
	Rozpustný receptor IL-2 > 2400 U/ml
	Hemofagocytóza v kostnej dreni, pečeni alebo lymfatických uzlinách
	Znížená alebo chýbajúca aktivita NK buniek

Nedostatočná diagnostika MAS u pacientov s Kawasakiho chorobou zostáva významným problémom. Odlíšenie MAS od závažných foriem Kawasakiho choroby, ako sú prípady rezistentné na IVIG, môže byť ťažké, pretože oba stavy majú spoločné znaky, ako sú pretrvávajúca horúčka, zvýšené hladiny aminotransferáz, trombocytopénia, anémia a hyperferitinémia. Niektorí výskumníci naznačujú, že rezistentné formy Kawasakiho choroby môžu predstavovať subklinickú MAS. Pre MAS sú charakteristické najmä vyššie hladiny feritínu a triglyceridov, hlbšia cytopénia a hemoragické prejavy v porovnaní s refraktérnou Kawasakiho chorobou. To naznačuje, že rezistentné formy Kawasakiho choroby by mohli predstavovať skoré štádium MAS.

Keďže MAS a refraktérna Kawasakiho choroba majú podobný závažný fenotyp a keďže viaceré štúdie naznačujú, že MAS by sa mala zvážiť u pacientov s Kawasakiho chorobou s vysokým rizikom rezistencie na IVIG, odporúča sa rutinné laboratórne vyšetrenie na MAS u mladších detí, mužov a u pacientov so zvýšenými markermi zápalu.

Nové biomarkery, ktoré môžu pomôcť pri diagnostike Kawasakiho choroby

Pri diagnostike Kawasakiho choroby môže pomôcť niekoľko zápalových markerov vrátane rýchlosti sedimentácie erytrocytov (ESR), C-reaktívneho proteínu (CRP), počtu leukocytov a trombocytov, a to buď v kombinácii s klinickými príznakmi, alebo samostatne. Tieto markery sú však vo všeobecnosti nešpecifické a môžu byť zvýšené aj pri iných stavoch zahŕňajúcich infekciu, zápal alebo autoimunitu.

Predchádzajúce štúdie ukázali, že Kawasakiho choroba je spojená so zvýšenou expresiou rôznych prozápalových cytokínov vrátane IL-6, IL-12, TNF-alfa, CXCL10 a interferónu-gama. Rutinné meranie týchto cytokínov však zatiaľ nebolo zavedené do klinickej praxe. Natriuretický peptid typu B (BNP) a jeho neaktívny štiepny produkt, N-terminálny prohormónový mozgový natriuretický peptid (NT-proBNP), sa skúmajú ako potenciálne biomarkery Kawasakiho choroby. Viaceré štúdie preukázali, že NT-proBNP má vysokú citlivosť a špecifickosť pri odlíšení Kawasakiho choroby od iných horúčkovitých ochorení. Avšak rozdiely v hladinách NT-proBNP v závislosti od veku sťažujú stanovenie definitívnej hraničnej hodnoty na odlíšenie Kawasakiho choroby od iných ochorení.

MikroRNA (miRNA) sú krátke nekódujúce molekuly RNA, ktoré sa podieľajú na regulácii génovej expresie. Spomedzi nich bola miR-233 identifikovaná ako jedna z najviac exprimovaných v sére pacientov s Kawasakiho chorobou. Hoci identifikácia jednej miRNA môže byť nedostatočná, analýza kompletného profilu expresie miRNA môže zlepšiť schopnosť odlíšiť Kawasakiho chorobu od iných horúčkovitých ochorení. V niektorých krajinách sa už používajú panely miRNA na pomoc pri diagnostike Kawasakiho choroby.

Vyššia expresia eozinofilov, ktorá sa môže po liečbe IVIG ďalej zvyšovať, bola spojená s priaznivou odpoveďou na liečbu IVIG pri Kawasakiho chorobe. To naznačuje potenciálnu ochrannú úlohu eozinofilov. Niektoré štúdie zdôraznili význam hladiny eozinofilov pri rozlišovaní Kawasakiho choroby od iných horúčkovitých ochorení, čo naznačuje, že eozinofily by sa mohli považovať za nezávislý faktor v budúcich diagnostických kritériách Kawasakiho choroby.

Inovácie v liečbe Kawasakiho choroby

Liečba Kawasakiho choroby sa riadi odporúčaniami Americkej asociácie srdca (AHA) a iniciatívy SHARE (Single Hub and Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe). Usmernenia AHA boli revidované v roku 2024, zatiaľ čo odporúčania SHARE vznikli v roku 2019.

Zmeny v počiatočných odporúčaniach liečby

Kľúčovou aktualizáciou v odporúčaniach AHA na rok 2024 je zrušenie rutinnej úvodnej liečby IVIG a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) pre všetkých pacientov. Namiesto toho by mali byť pacienti pred začatím liečby rozdelení do dvoch skupín na základe rizika vzniku aneuryzmy koronárnej tepny:

1. Pacienti so štandardným rizikom
2. Vysoko rizikoví pacienti

Pacienti v kategórii s vysokým rizikom by mali dostať intenzívnejšiu úvodnú liečbu zahŕňajúcu ďalšie lieky. Medzi pacientov s vysokým rizikom patria:

• Dojčatá mladšie ako šesť mesiacov
• Pacienti so Z-skóre pravej koronárnej tepny alebo ľavej prednej zostupnej koronárnej tepny ≥ 2,5 na úvodnom echokardiograme
• Pacienti so skóre podľa Sonovho skórovacieho systému ≥ 3 (tabuľka 4)

Tabuľka 4 Sonov skórovací systém na rozlíšenie pacientov s Kawasakiho chorobou, ktorí majú štandardné a vysoké riziko vzniku aneuryziem koronárnych tepien

Parameter	Počet bodov
Maximálne Z-skóre na úvodnom ultrazvuku srdca≥ 2	2
Vek pacienta pri nástupe horúčky <6 mesiacov	1
Ázijský pôvod	1
Počiatočné CRP≥ 13 mg/dl	1

Výklad: 0-1 (nízke riziko), 2 (stredné riziko), 3-5 (vysoké riziko). 

V prípade pacientov so štandardným rizikom AHA zachováva svoje predchádzajúce odporúčania pre počiatočnú liečbu, zatiaľ čo usmernenia SHARE naďalej odporúčajú rovnakú liečbu prvej línie pre všetkých pacientov bez stratifikácie rizika.

Liečba prvej línie pozostáva z:

• IVIG (2 g/kg, infúzia počas 8-12 hodín)
• Kyselina acetylsalicylová (ASA)
  • V usmerneniach SHARE sa odporúča 30-50 mg/kg/deň v troch alebo štyroch rozdelených dávkach.
  • Smernice AHA povoľujú vyššiu počiatočnú dávku (80-100 mg/kg/deň), kým sa pacient nestane afebrilným, potom sa dávka zníži na 3-5 mg/kg/deň.

U vysokorizikových pacientov sa v súčasnosti okrem IVIG a ASA odporúča aj tretí liek:

• Systémové glukokortikoidy (prednizolón alebo metylprednizolón, 2 mg/kg)
• ALEBO blokátor TNF-alfa (infliximab [jedna dávka] alebo etanercept [tri dávky])

Tento prírastok predstavuje najvýznamnejšiu inováciu v liečbe Kawasakiho choroby.

Liečba Kawasakiho choroby rezistentnej na IVIG

U pacientov, ktorí nereagujú na úvodnú dávku IVIG (t. j. zostávajú febrilní 36 hodín po ukončení infúzie IVIG), odporúčania AHA z roku 2024 zmenili priority liečby.

Kľúčové aktualizácie:

• Druhá dávka IVIG sa už neuprednostňuje. Namiesto toho by sa mali zvážiť alternatívne možnosti vrátane:
  • Systémové glukokortikoidy
  • Blokátory TNF-alfa (infliximab alebo etanercept)
  • Inhibítor interleukínu-1 (anakinra)
  • Cyklosporín
  • Cyklofosfamid (len pri obrovských aneuryzmách)
• Odporúčania SHARE povoľujú druhú dávku IVIG podľa uváženia lekára, ale uprednostňujú iné imunosupresívne terapie, ak zápal pretrváva napriek IVIG, glukokortikoidom a ASA.

Liečba syndrómu Kawasakiho šoku

Revidované usmernenia AHA obsahujú aj odporúčania pre Kawasakiho šokový syndróm vzhľadom na vysoké riziko rezistencie na IVIG a abnormality koronárnych artérií.

• Pacienti so syndrómom Kawasakiho šoku by mali od začiatku dostávať intenzifikovanú liečbu vrátane:
  • IVIG
  • ASA
  • Ďalší liek (buď systémový glukokortikoid alebo blokátor TNF-alfa)

Manažment aneuryziem koronárnych tepien

AHA poskytuje osobitné odporúčania pre pacientov s aneuryzmou koronárnej tepny:

• Stredne veľké aneuryzmy (Z-skóre >5, ale <10): Zvážte pridanie klopidogrelu k nízkej dávke ASA.
• Veľké aneuryzmy (Z-skóre ≥ 10 alebo vnútorný priemer ≥ 8 mm):
  • Okrem ASA a klopidogrelu zaveďte antikoagulačnú liečbu.
  • Novšie priame perorálne antikoagulanciá (DOAC) môžu byť bezpečnejšou alternatívou warfarínu alebo nízkomolekulárneho heparínu.
• Všetci pacienti s aneuryzmami by mali dostávať ďalšiu protizápalovú liečbu.

Manažment MAS pri Kawasakiho chorobe

Cieľom liečby MAS je rýchlo potlačiť systémový zápal a zabrániť poškodeniu orgánov. MAS je spojená s trombocytopéniou, ktorá môže zvýšiť riziko aneuryziem koronárnych tepien. Neexistujú však žiadne formálne usmernenia pre liečbu MAS pri Kawasakiho chorobe.

Súčasné stratégie liečby zahŕňajú:

• Vysoké dávky glukokortikoidov (30 mg/kg/deň počas troch dní, potom zníženie na 2 mg/kg/deň)
• Ak je odpoveď na glukokortikoidy nedostatočná
  • Parenterálne podávaný cyklosporín A (zmierňuje príznaky do 12-24 hodín)
  • inhibítor IL-1 (anakinra), ktorý bol účinný pri liečbe MAS a systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy (sJIA)

Existujú obavy z nadmernej liečby silnými imunosupresívnymi liekmi, pretože MAS pri Kawasakiho chorobe často dobre reaguje na imunomodulačnú liečbu bez toho, aby si vyžadovala cytotoxické látky, ktoré môžu spôsobiť hepatálne a renálne komplikácie. Správy naznačujú, že blokáda IL-1 pomocou anakinry bola účinná pri liečbe refraktérnej Kawasakiho choroby komplikovanej MAS, pričom mnohí pacienti dosiahli pozitívne výsledky použitím imunomodulátorov namiesto intenzívnej chemoterapie.

Zhrnutie kľúčových aktualizácií:

1. Stratifikácia rizika pred začatím liečby (pacienti so štandardným a vysokým rizikom).
2. Druhá dávka IVIG sa u pacientov rezistentných na IVIG už neuprednostňuje.
3. U vysokorizikových pacientov by úvodná liečba mala zahŕňať tretí liek (glukokortikoid alebo blokátor TNF-alfa).
4. KSS by sa mala okamžite liečiť intenzívnou liečbou.
5. Nové odporúčania pre liečbu aneuryziem koronárnych tepien (klopidogrel, antikoagulácia, DOAC).
6. Pri liečbe MAS sa uprednostňujú vysoké dávky glukokortikoidov, cyklosporínu a inhibítorov IL-1, pričom sa treba vyhnúť nadmernej liečbe.

Odkazy:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.