Nezvyčajná súvislosť medzi juvenilnou spondylartritídou a hepatobiliárnymi ochoreniami

Pracovisko: Oddelenie pediatrickej a dospelej reumatológie, Krajská klinická nemocnica pre urgentné prípady „Sf. Apostol Andrei“, mesto Konstanca, Rumunsko

Úvod

Celiakia (CD) je systémové ochorenie sprostredkované imunitným mechanizmom, ktoré je vyvolané lepkom a súvisiacimi prolamínmi u geneticky predisponovaných jedincov (1). Artritída predstavuje extraintestinálnu manifestáciu viacerých gastrointestinálnych ochorení vrátane zápalových ochorení čriev a celiakie. Okrem toho približne dve tretiny užívateľov nesteroidových protizápalových liekov vykazujú črevný zápal (2).

Primárna sklerotizujúca cholangitída (PSC) je chronické progresívne ochorenie neznámej etiológie, ktoré sa vyznačuje zápalom, fibrózou a remodeláciou stredných a veľkých žlčových ciest v intrahepatálnom a/alebo extrahepatálnom žlčovom systéme; môže viesť ku komplikáciám ako sú cholestáza a zlyhanie pečene (3).

Prezentácia prípadu

13-ročné dievča bolo prijaté do našej nemocnice s dvojročnou anamnézou bolestí hrudníka. MRI zobrazila zápal v oblasti kostovertebrálnych spojov T4–T7. V jej anamnéze sa nachádzala intermitentná hepatálna cytolýza počas jedného roka a kolikovité bolesti brucha, ktoré sa objavovali každé dva mesiace.

Laboratórne mala pacientka intermitentne zvýšené hodnoty C-reaktívneho proteínu (CRP), negatívne imunologické testy (reumatoidný faktor, ANA, ASMA, AMA) a slabo pozitívny výsledok na GP210. HLA-B27 bola negatívna.

Epizódy bolesti brucha sa zhodovali s vrcholmi hepatálnej cytolýzy, ktoré sa objavovali približne každých 3–6 mesiacov počas prvého roku ochorenia. Následne sa rozvinula stredne závažná a pretrvávajúca hepatálna cholestáza. Zdá sa, že abdominálne príznaky a cytolýza sa zlepšili po prísnej bezlepkovej diéte, čo vyvolalo podozrenie na celiakiu napriek seronegatívnym výsledkom na protilátky proti endomýziu a transglutamináze (viď graf). Vzhľadom na to bola v období od októbra 2022 do marca 2023 nasadená imunosupresívna liečba azatioprínom.

Dňa 14. októbra 2024 bolo vykonané cholangio-MRI, ktoré ukázalo ťažkú stenózu s poststenotickou dilatáciou na úrovni ľavého pečeňového vývodu a miernu stenózu pravého pečeňového vývodu, čo bolo v súlade so sklerotizujúcou cholangitídou. Navyše bola adolescentka pozitívna na ANCA protilátky v titri 1:80 (norma <1:20).

Bolo rozhodnuté o obnovení imunosupresívnej liečby a pokračovaní v biologickom a MRI monitorovaní.

Diskusia

Celiakia je najčastejšia autoimunitná enteropatia, ktorej klinické prejavy sa pohybujú od typického syndrómu malabsorpcie až po viaceré zdanlivo nesúvisiace extraintestinálne symptómy. U pacientov s celiakiou sa často vyskytujú aj abnormálne hodnoty pečeňových enzýmov (4), ako jeden z početných extraintestinálnych prejavov.

Hoci spektrum pečeňových prejavov spojených s celiakiou je mimoriadne široké, dve hlavné formy poškodenia pečene – kryptogénne a autoimunitné – sa zdajú byť úzko prepojené s enteropatiou citlivou na lepok. Najčastejším nálezom je kryptogénna hypertransaminázémia, pozorovaná približne u polovice neliečených pacientov s celiakiou, ako prejav miernej dysfunkcie pečene s histologickým obrazom nešpecifickej reaktívnej hepatitídy („celiakálna hepatitída“), ktorá sa upravuje po 6–12 mesiacoch prísnej bezlepkovej diéty (5,6).

Na rozdiel od kryptogénneho poškodenia pečene sa autoimunitná dysfunkcia zvyčajne po bezlepkovej diéte nezlepšuje (5).

Hoci CD často postihuje pečeň, biopsia pečene nie je potrebná na potvrdenie diagnózy celiakálnej hepatitídy alebo pečeňového ochorenia. Ochorenia pečene v CD môžu mať rozsah od miernych po ťažké hepatitídy a označujú sa ako celiakálna hepatitída. Tá sa vyznačuje portálnym a periportálnym zápalom a lobulárnym zápalom. Zápalové infiltráty sú zvyčajne mononukleárne a pozostávajú z vyzretých lymfocytov, pričom architektúra pečene zostáva zachovaná. Tieto histologické znaky sú však nešpecifické. Ďalšie nálezy na biopsii môžu zahŕňať steatózu, hyperpláziu Kupfferových buniek, fibrózu a zriedkavo cirhózu (7).

CD môže byť u niektorých pacientov spojená s artritídou; postihnutie kĺbov bolo periférne u 10 %, axiálne u 8 % a kombinované u 9 %. Artritída je zvyčajne neerozívna a môže byť oligo- alebo polyartikulárna. Kĺbové symptómy môžu predchádzať gastrointestinálnym prejavom a reagovať na bezlepkovú diétu a nesteroidné protizápalové lieky; bola pozorovaná úplná remisia príznakov a dobrý pubertálny aj intelektuálny vývin (8). Niektoré štúdie nezistili zvýšený výskyt spondyloartritídy u pacientov s CD. Naopak, bol pozorovaný zvýšený výskyt autoimunitnej tyreoiditídy, SLE, diabetes mellitus I. typu a psoriázy (9).

Rôzne hepatálne a biliárne poruchy môžu komplikovať klinický priebeh CD. Niektoré z nich môžu mať spoločné genetické faktory alebo imunitnú patogenézu, napríklad primárnu biliárnu cirhózu, primárnu sklerotizujúcu cholangitídu a autoimunitné formy hepatitídy alebo cholangitídy (10). Niektorí autori sa domnievajú, že osoby s CD sú viac náchylné na vývoj autoimunitnej hepatitídy, PBC, PSC a nealkoholového stukovatenia pečene (11). PSC a autoimunitná hepatitída sú známe ako súčasne sa vyskytujúce stavy spojené s ulceróznou kolitídou. Avšak kombinácia ulceróznej kolitídy, PSC, pečeňovej cirhózy a celiakie bola doteraz zaznamenaná len raz, a to u jednej pacientky, čo naznačuje vzácnosť takejto kombinácie komorbidít (12). Popísaný bol aj prípad autoimunitnej cholangitídy – cholestatického ochorenia pečene s biochemickými známkami cholestázy, histologickými dôkazmi zápalového poškodenia žlčových ciest a absenciou anti-mitochondriálnych protilátok – u pacienta s CD (10,13).

Ankylozujúca spondylitída (AS) je chronické systémové zápalové ochorenie postihujúce kĺby chrbtice a sakroiliakálne kĺby. Len 0,2 % pacientov s PBC malo súčasne diagnostikovanú AS (14).

Záver

Niekedy je axiálne zápalové ochorenie menej závažné ako hepatobiliárny zápal a pacient musí byť liečený multidisciplinárne, aby sa pokrylo celé spektrum postihnutia a zastavil rozvoj pridružených ochorení.

Bibliografia

1. Branski D, Troncone R, Fasano A, Celiac Disease, Nelson Textbook of pediatrics, 20^th edition
2. Ambrogio Orlando , Sara Renna, Giovanni Perricone, Mario Cottone, Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies, World J Gastroenterol, . 2009 May 28;15(20):2443-8.
3. Kowdly KV, Uptodate feb 2025
4. Francesca Marciano, Marcella Savoia, Pietro Vajro, Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms, Dig Liver Dis, 2016 Feb;48(2):112-9
5. Umberto Volta , Pathogenesis and clinical significance of liver injury in celiac disease, Clin Rev Allergy Immunol, . 2009 Feb;36(1):62-70.
6. Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray, The liver in celiac disease, Hepatology, . 2007 Nov;46(5):1650-8.
7. Maria Isabel Fiel, Thomas D. Schiano, Systemic Lupus Erythematosus, Celiac Disease, Rheumatoid Arthritis, and COVID-19, Systemic Disease and the  Liver, Surgical Pathology 16 (2023) 473–484
8. F Cottafava , D Cosso, Psoriatic arthritis and celiac disease in childhood, Pediatr Med Chir . 1991 Jul-Aug;13(4):431-3.
9. Tariq Iqbal , Mukarram A Zaidi, George A Wells, Jacob Karsh, Celiac disease arthropathy and autoimmunity study, J Gastroenterol Hepatol, . 2013 Jan;28(1):99-105.
10. Hugh James Freeman, Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease, . 2006 Mar 14;12(10):1503-8.
11. Asif Ali Hitawala  et al, Prevalence of autoimmune, cholestatic and nonalcoholic fatty liver disease in celiac disease, Eur J Gastroenterol Hepatol, . 2023 Sep 1;35(9):1030-1036.
12. Ahmad H Ali , Elizabeth J Carey , Keith D Lindor, The management of autoimmunity in patients with cholestatic liver diseases, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, . 2016;10(1):73-91.
13. Jonas F Ludvigsson , Peter Elfström, Ulrika Broomé, Anders Ekbom, Scott M Montgomery, Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study, Clin Gastroenterol Hepatol, . 2007 Jan;5(1):63-69.e1.
14. Young Mi Hong, Ki Tae Yoon, Mong Cho, Primary Biliary Cholangitis with Ankylosing Spondylitis, Korean J Gastroenterol Vol. 79 No. 6, 270-273