Príspevok Pre zdravotníckych pracovníkov

Ochorenie súvisiace s hyper IgG4

2025-11-06 - 11:19

Čo to je?

U ľudí sa protilátky delia do piatich hlavných skupín na základe ich Fc (kryštalizovateľného fragmentu) oblasti: IgM, IgD, IgE, IgA a IgG.

Samotný IgG má štyri podtriedy (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4), zoradené podľa ich relatívneho výskytu. Najrozšírenejšia je trieda IgG1, po nej nasledujú triedy IgG2, IgG3 a nakoniec IgG4, ktorá je najmenej rozšírená. V niektorých prípadoch – najmä pri chronickej alebo opakovanej expozícii antigénu – však môže v imunitnej odpovedi dominovať IgG4.

Na rozdiel od ostatných podtried IgG má IgG4 odlišné vlastnosti, ktoré viedli k jeho klasifikácii ako protizápalovej, „benígnej“ protilátky s potenciálnym prínosom pri alergických stavoch. Objavujúce sa dôkazy však naznačujú, že IgG4 môže prispievať aj k patológii ochorení pri rôznych stavoch vrátane autoimunitných ochorení (IgG4-AID), nádorovej imunológie a ochorení súvisiacich s IgG4 (IgG4-RD).

Ochorenie súvisiace s IgG4 (IgG4-RD) je multiorgánové fibrozápalové ochorenie charakterizované nádorovými léziami neznámeho pôvodu a špecifickými histopatologickými znakmi.

Aké sú príznaky?

Medzi najčastejšie postihnuté orgány patria pankreas, obličky, orbitálne adnexy, slinné žľazy a retroperitoneum.

Príznaky sa líšia v závislosti od postihnutých orgánov a závažnosti ochorenia. K postihnutiu viacerých orgánov dochádza v 60 – 90 % prípadov. Ochorenie sa zvyčajne prejavuje subakútne, často so zväčšením orgánov, a niekedy sa môže zistiť náhodne prostredníctvom zobrazovacích alebo laboratórnych testov (napr. biochemických a imunopatologických).

Tubulointersticiálna nefritída súvisiaca s IgG4-RD sa môže na zobrazovacích vyšetreniach prejaviť ako masové lézie sprevádzané akútnym alebo chronickým zlyhaním obličiek. V anamnéze sa často uvádzajú alergie, pričom približne u 40 % pacientov sa vyskytujú stavy ako atopia, bronchiálna astma alebo sinusitída. Ochorenie môže spočiatku postihovať jeden alebo viacero orgánov, ale neskôr môže zasiahnuť aj ďalšie orgány, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie.

Keďže IgG4-RD môže postihnúť takmer každý orgán, prejav symptómov je veľmi variabilný. Toto ochorenie postihuje predovšetkým starších mužov, hoci boli zdokumentované aj zriedkavé prípady u detí. Nerozpoznanie detských prípadov môže viesť k oneskoreniu liečby, čo môže viesť k horším výsledkom.

Ako sa diagnostikuje?

Diagnostika sa opiera o kombináciu klinického obrazu a histopatologických nálezov. K dispozícii sú tri hlavné diagnostické kritériá:

Kritériá Mayo Clinic HISORt na diagnostiku autoimunitnej pankreatitídy (AIP) (tabuľka 1)
Japonské kritériá komplexnej klinickej diagnostiky (CCD) pre IgG4-RD (tabuľka 2)
2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism klasifikačné kritériá pre IgG4-RD (tabuľka3)

Približne 20 % hlásených prípadov u detí spĺňa klasifikáciu IgG4-RD alebo komplexné diagnostické kritériá. Lekári musia starostlivo odlíšiť IgG4-RD od iných stavov s podobnou prezentáciou.

Tabuľka 1 – Kritériá HISORt Mayo Clinic pre diagnózu AIP
Histopatológia (vyžaduje sa jedno alebo obe kritériá)	Charakteristické prejavy v bioptickom alebo resekčnom materiáli.*
	Najmenej desať lgG4-pozitívnych plazmatických buniek na pole s vysokým výkonom v oblastiach lymfoplazmocytárneho infiltrátu.
Zobrazovanie a sérológia (3 požadované kritériá)	Difúzne zväčšený pankreas s oneskoreným a „okrajovým“ zväčšením.
	Nepravidelný pankreatický vývod.
	Zvýšená koncentrácia IgG4 v sére.
Odpoveď na liečbu steroidmi (vyžadujú sa 3 kritériá)	Nevysvetliteľné ochorenie pankreasu po kompletnom klinickom vyšetrení – vrátane vylúčenia rakoviny.
	Zvýšená koncentrácia IgG4 v sére a/alebo postihnutie extrapankreatických orgánov so zvýšeným počtom tkanivových lgG4-pozitívnych plazmatických buniek.
	Ústup alebo výrazné zlepšenie ochorenia pri liečbe steroidmi.
*To zahŕňa lymfoplazmocytárny infiltrát, „storiformnú“ fibrózu a obliterujúcu flebitídu; samotný zápalový bunkový infiltrát nie je dostatočný na splnenie tohto kritéria.(Prevzaté z Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabuľka 2 – Japonské komplexné klinické diagnostické kritériá (CCD) pre IgG-4RD

1. Klinické vyšetrenie, ktoré ukazuje charakteristické difúzne/lokalizované opuchy alebo útvary v jednom alebo viacerých orgánoch

2. Hematologické vyšetrenie ukazuje zvýšenú koncentráciu lgG4 v sére (viac ako 135 mg/dl)

3. Histopatologické vyšetrenie ukazuje:

Výrazná lymfocytárna a plazmocytárna infiltrácia a fibróza.

Infiltrácia IgG4 + plazmatických buniek: pomer IgG4 +/ IgG + buniek vyšší ako 40 % a vyšší ako 10 IgG4 + plazmatických buniek/HPF

Definitívne: 1 + 2 + 3 Pravdepodobné: 1 + 3 Pravdepodobné: 1 + 2

(Prevzaté z Nambiar S, Oliver TI. IgG4-Related Disease. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-)

Tabuľka 3 – Klasifikačné kritériá Americkej reumatologickej akadémie/Európskej ligy proti reumatizmu z roku 2019 pre ochorenia súvisiace s IgG4
Krok	Kategorické hodnotenie alebo číselná váha
Krok 1. Vstupné kritériá	Áno^balebo Nie
Charakteristické⁽-é) klinické alebo rádiologické postihnutie typického orgánu (napr. pankreasu, slinných žliaz, žlčových ciest, očnice, obličiek, pľúc, aorty, retroperitonea, pachymeningov alebo štítnej žľazy [Riedelova tyreoiditída]) ALEBO patologický dôkaz zápalového procesu sprevádzaného lymfoplazmocytárnym infiltrátom nejasnej etiológie v jednom z týchto orgánov
Krok 2. Kritériá vylúčenia: domény a položky ^c)	Áno alebo nie^d
Klinické: HorúčkaŽiadna objektívna odpoveď na glukokortikoidy
Sérologické vyšetrenie:Leukopénia a trombocytopénia bez vysvetleniaPeriférna eozinofíliaPozitívna antineutrofilná cytoplazmatická protilátka (konkrétne proti proteináze 3 alebo myeloperoxidáze)Pozitívna protilátka SSA/Ro alebo SSB/LaPozitívna dvojvláknová DNA, RNP alebo Sm protilátkaIné autoprotilátky špecifické pre dané ochorenieKryoglobulinémia
Rádiologický:Známe rádiologické nálezy podozrivé z malignity alebo infekcie, ktoré neboli dostatočne vyšetrenéRýchla rádiologická progresiaAbnormality dlhých kostí zodpovedajúce Erdheimovej-Chesterovej chorobeSplenomegália
Patologické:Bunkové infiltráty naznačujúce malignitu, ktoré neboli dostatočne vyhodnotenéMarkery zodpovedajúce zápalovému myofibroblastickému nádoruVýrazný neutrofilný zápalNekrotizujúca vaskulitídaVýrazná nekrózaPrimárne granulomatózny zápalPatologické znaky makrofágovej/histiocytárnej poruchy
Známa diagnóza:Multicentrická Castlemanova chorobaCrohnova choroba alebo ulcerózna kolitída (ak je prítomné len pankreatobiliárne ochorenie)Hashimotova tyreoiditída (ak je postihnutá len štítna žľaza)
*Ak prípad spĺňa vstupné kritériá a nespĺňa žiadne vylučujúce kritériá, prejdite na krok 3.*
Krok 3. Kritériá zaradenia: domény a položky^e
Histopatológia:Neinformatívna biopsiaHustý lymfocytárny infiltrátHustý lymfocytárny infiltrát a obliterujúca flebitídaHustý lymfocytárny infiltrát a storiformná fibróza s obliterujúcou flebitídou alebo bez nej	0+4+6+13
Imunofarbenie ^f	0-16 takto:Priradená váha je 0, ak je pomer IgG4+:IgG+ 0-40 % alebo neurčitý a počet IgG4+ buniek/hpf je 0-9^.(gPriradená hmotnosť je 7, ak pomer IgG4+:IgG+ je ≥ 41 % a počet IgG4+ buniek/hpf je 0-9 alebo neurčitý; alebo 2) pomer IgG4+:IgG+ je 0-40 % alebo neurčitý a počet IgG4+ buniek/hpf je ≥10 alebo neurčitý.Priradená hmotnosť je 14, ak 1) pomer IgG4+:IgG+ je 41-70 % a počet IgG4+ buniek/hpf je ≥10; alebo 2) pomer IgG4+:IgG+ je ≥ 71 % a počet IgG4+ buniek/hpf je 10-50.Priradená hmotnosť je 16, ak je pomer IgG4+:IgG+ ≥ 71 % a počet IgG4+ buniek/hpf je ≥ 51.
Koncentrácia IgG4 v sére:Normálne alebo neskontrolované> Normálne, ale <2× horná hranica normy2-5× horná hranica normy>5× horná hranica normy	0+4+6+11
Obojstranné slzné, príušné, podjazykové a podčeľustné žľazy:Žiadny súbor žliazJeden súbor zapojených žliazDve alebo viac súprav žliaz	0+6+14
Hrudník:Nie je začiarknuté alebo nie je prítomná žiadna z uvedených položiekPeribronchovaskulárne a septálne zhrubnutieMäkké tkanivo podobné paravertebrálnemu pásu v hrudníku	0+4+10
Pankreas a žlčový strom:Nie je začiarknuté alebo nie je prítomná žiadna z uvedených položiekDifúzne zväčšenie pankreasu (strata lobulácií)Difúzne zväčšenie pankreasu a kapsulovitý lem so zníženým zväčšenímPankreas (niektorý z vyššie uvedených) a postihnutie žlčových ciest	0+8+11+19
Obličky:Nie je začiarknuté alebo nie je prítomná žiadna z uvedených položiekHypokomplementémiaZhrubnutie obličkovej panvičky/mäkké tkanivoObojstranné oblasti s nízkou hustotou kôry obličiek	0+6+8+10
Retroperitoneum:Nie je začiarknuté alebo nie je prítomná žiadna z uvedených položiekDifúzne zhrubnutie steny brušnej aortyObvodové alebo anterolaterálne mäkké tkanivo okolo infrarenálnej aorty alebo iliakálnych tepien	0+4+8
Krok 4: Celkový počet bodov za zaradenie
*Prípad spĺňa klasifikačné kritériá pre IgG4-RD, ak sú splnené vstupné kritériá, nie sú prítomné žiadne vylučujúce kritériá a celkový počet bodov je ≥ 20.*
^aOznačuje zväčšenie alebo nádorovú masu v postihnutom orgáne s výnimkou 1) žlčových ciest, kde dochádza k zúženiu, 2) aorty, kde je typické zhrubnutie steny alebo aneuryzmatická dilatácia, a 3) pľúc, kde je bežné zhrubnutie bronchovaskulárnych zväzkov.^bAk nie sú splnené vstupné kritériá, pacient nemôže byť ďalej klasifikovaný ako pacient s ochorením súvisiacim s IgG4 (IgG4-RD).^cPosúdenie prítomnosti vylučovacích kritérií by malo byť individuálne v závislosti od klinického scenára pacienta.^dAk sú splnené vylučovacie kritériá, pacient nemôže byť ďalej klasifikovaný ako pacient s IgG4-RD.^eHodnotí sa len položka s najvyššou váhou v každej oblasti.^fBiopsie z lymfatických uzlín, slizníc gastrointestinálneho traktu a kože nie sú prijateľné na použitie pri vážení imunofarbenia.^g„Neurčitý“ sa vzťahuje na situáciu, keď patológ nie je schopný jasne kvantifikovať počet pozitívne sa farbiacich buniek v rámci infiltrátu, ale napriek tomu môže zistiť, že počet buniek je aspoň 10/high-power field (hpf). Z viacerých dôvodov, ktoré sa najčastejšie týkajú kvality imunofarbenia, patológovia niekedy nedokážu presne spočítať počet IgG4+ plazmatických buniek, ale aj napriek tomu si môžu byť istí pri zaraďovaní prípadov do príslušnej kategórie výsledkov imunofarbenia.
(Reprodukované z Wallace, Z.S et al., The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19. https://doi.org/10.1002/art.41120)

Laboratórna diagnostika

Zvýšené hladiny IgG4 v sére (> 1,4 g/l) sa pozorujú v 70-80 % prípadov.
Hladina IgG4 presahujúca dvojnásobok hornej hranice normy (>280 mg/dl) má 99 % špecifickosť pre IgG4-RD.
Zvýšené hladiny IgG4 však nie sú špecifické pre IgG4-RD; približne 5 % zdravých jedincov a 10 % pacientov s malignitami pankreasu a žlčových ciest, infekciami alebo zápalovými ochoreniami môže tiež vykazovať zvýšené hladiny IgG4.
Pacienti s postihnutím viacerých orgánov majú zvyčajne vyššie koncentrácie IgG4, hoci normálne hladiny nevylučujú ochorenie.

Rádiologická diagnostika

Samotné zobrazovacie štúdie nedokážu spoľahlivo rozlíšiť medzi malígnym a benígnym ochorením v postihnutých orgánoch.

Endoskopické postupy

Endoskopická retrográdna cholangiopankreatografia (ERCP) a endoskopický ultrazvuk (EUS) môžu byť užitočné na získanie vzoriek tkaniva na histopatologické hodnotenie.

Histopatológia

Medzi charakteristické histologické znaky IgG4-RD patria:

Lymfoplazmocytárna infiltrácia
Storiformná fibróza (charakterizovaná vírivým vzorom fibrózy)
Obliterujúca flebitída (zápal a obliterácia malých žíl)

Diferenciálne diagnózy

Je veľmi dôležité odlíšiť IgG4-RD od:

Zhubné nádory (napr. rakovina, lymfóm)
Iné zápalové alebo autoimunitné ochorenia vrátane:
- Sjögrenov syndróm
- Primárna sklerotizujúca cholangitída
- Castlemanova choroba
- Sekundárna retroperitoneálna fibróza
- Wegenerova granulomatóza (granulomatóza s polyangiitídou)
- Sarkoidóza
- Churg-Straussov syndróm (Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou)

Ako sa lieči?

Liečba sa líši v závislosti od postihnutia orgánov a závažnosti ochorenia. Medzi hlavné terapeutické stratégie patria:

Steroidy
Imunosupresíva
Chirurgický zákrok
Biologické látky

Steroidná terapia

Glukokortikoidy sú liekom prvej voľby pri IgG4-RD. Prednizolón alebo prednizón sa bežne predpisuje v dávkach od 0,5 do 2 mg/kg/deň, pričom protokoly znižovania dávok trvajú od 4 týždňov do 6 mesiacov.Steroidy sú veľmi účinné pri kontrole príznakov a progresie ochorenia, ale často dochádza k relapsom, najmä počas znižovania dávky alebo po jej vysadení.

V prípade relapsu sa zvažuje opätovné zavedenie steroidov alebo pridanie imunosupresíva.
Vysoké dávky steroidov (napr. intravenózna pulzná liečba metylprednizolónom) sú vyhradené pre ťažké alebo refraktérne prípady.

Imunosupresíva

Používa sa ako steroid šetriaci liek alebo u pacientov, ktorí nereagujú adekvátne na steroidy.

Azatioprín (0,5-2,5 mg/kg/deň) je najčastejšie predpisovaným imunosupresívom, často v kombinácii so steroidmi.
Mykofenolát mofetil (MMF) je druhým najčastejšie používaným liekom, najmä pri ochorení očnice. Kombinácia MMF a steroidov je účinná pri orbitálnych pseudotumoroch, proptóze a postihnutí slznej žľazy s minimálnym rizikom relapsu.
Medzi ďalšie menej často používané látky patria metotrexát, sirolimus a cyklosporín.

Chirurgický zákrok

Chirurgický zákrok sa používa predovšetkým pri lokalizovanom ochorení (napr. pseudotumory orbity, postihnutie žliaz alebo masy mäkkých tkanív) alebo na diagnostické účely. V niektorých prípadoch môže samotná operácia viesť k úplnej remisii bez ďalšej farmakologickej liečby.

Biologické látky

V refraktérnych prípadoch sa používajú monoklonálne protilátky ako rituximab, adalimumab, infliximab a intravenózne imunoglobulíny.

Chemoterapeutiká

V závažných prípadoch sa môže zvážiť cyklofosfamid.

Odkazy:

Rispens, T., Huijbers, M.G. The unique properties of IgG4 and its roles in health and disease. Nat Rev Immunol 23, 763–778 (2023).

Nambiar, Sudheer. and Tony I. Oliver. “IgG4-Related Disease.” StatPearls, StatPearls Publishing, 8 August 2023.

Hara S, Yoshida M, Sanada H, et al. Pediatric IgG4-related disease: a descriptive review. Expert Rev Clin Immunol. 2024;20(1):97-119.

Sapountzi, E., Kotanidou, E. P., Tsinopoulou, V.-R., Fotis, L., Fidani, L., & Galli-Tsinopoulou, A. (2025). The Management of IgG4-Related Disease in Children: A Systematic Review. Children, 12(2), 213.

Wallace, Z.S., Naden, R.P., Chari, S., Choi, H., Della-Torre, E., Dicaire, J.-F., Hart, P.A., Inoue, D., Kawano, M., Khosroshahi, A., Kubota, K., Lanzillotta, M., Okazaki, K., Perugino, C.A., Sharma, A., Saeki, T., Sekiguchi, H., Schleinitz, N., Stone, J.R., Takahashi, N., Umehara, H., Webster, G., Zen, Y., Stone, J.H. and (2020), The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 72: 7-19.