Кавасакијева болест, Кавасакијева болест са синдромом активације макрофага

Кавасакијева болест је системски васкулитис који погађа артерије средњег димензија, првенствено код деце млађе од пет година. Водећи је узрок стечених срчаних обољења код деце у развијеним земљама због повезаности са дилатацијом коронарних артерија и анеуризмама. Недавни напредак у знању довео је до ажурирања препорука за дијагнозу и лечење Кавасакијеве болести. Овај текст истиче најзначајније промене.

Најшире прихваћени дијагностички критеријуми за Кавасакијеву болест су они које је утврдило Америчко удружење за срце (AHA). Поред тога, Истраживачки комитет Министарства здравља Јапана има свој скуп критеријума.

До недавно, дијагностички критеријуми за класични облик болести захтевали су грозницу која траје најмање пет дана, заједно са најмање четири од следећих пет симптома:

– Билатерална коњунктивална ињекција без секрета (Слика 1)

– Промене на оралној слузокожи (као што су испуцале усне, малинасто обојени језик или црвенило ждрела) (Слика 2)

– Промене на екстремитетима (укључујући црвенило дланова и табана, едем руку и стопала у акутној фази и љуштење коже око ноктију након акутне фазе)

– Полиморфни осип

– Цервикална лимфаденопатија (са лимфним чворовима пречника најмање 1,5 цм)

У дијагностичким смерницама за Кавасакијеву болест из 2017. године, Америчко удружење лекара (AHA) је признало текућу дебату о минималном трајању грознице. Уведена је напомена у којој се наводи да се Кавасакијева болест може дијагностиковати код пацијената са грозницом која траје најмање четири дана ако такође показују најмање четири од пет кардиналних симптома. Ово је посебно наглашено у случајевима када је било знакова црвенила или отока дланова или табана, или едема руку и стопала.

У ревидираним смерницама за дијагностику и лечење из 2024. године, грозница која траје најмање четири дана сада је обавезни критеријум, а не опциони (Табела 1). Међутим, додатна одредба наводи да искусни клиничари могу дијагностиковати болест раније, након само три дана грознице.

Табела 1. Ревидирани AHA дијагностички критеријуми за класичну Кавасакијеву болест.

Грозница	Трајање од 4 или више дана са 4 од 5 следећих:
1. Коњунктивитис	Билатерална, булбарна коњунктивална ињекција без ексудата
2. Лимфаденопатија	Цервикални, >1,5 цм, обично једнострани
3. Осип	Макулопапуларна, дифузна еритродерма или мултиформни еритем
4. Промене на уснама и оралној слузокожи	Црвене, испуцале усне, језик боје јагоде или дифузни еритем ждрела
5. Промене у екстремитетима	Еритем или едем дланова и табана у акутној фази и перингуално љуштење коже у субакутној фази

За разлику од критеријума које је утврдила Америчка хартија од болести (AHA), присуство грознице током најмање четири дана не сматра се обавезним критеријумом у јапанским смерницама (Табела 2). Другим речима, особе које показују свих пет кардиналних симптома, али су или афебрилне или имају грозницу која траје мање од четири дана (1, 2 или 3 дана), и даље могу бити дијагностиковане са Кавасакијевом болешћу на основу јапанских критеријума. Поред тога, према овим смерницама, пацијентима са четири кардинална симптома може бити дијагностикована Кавасакијева болест ако ехокардиографија или коронарна ангиографија открију коронарну анеуризму или дилатацију.

Табела 2. Дијагностички критеријуми за Кавасакијеву болест како их је утврдио Истраживачки комитет Министарства здравља Јапана.

	Главни симптоми (најмање 5 од следећих)
1. Грозница	Трајање од 5 или више дана
2. Коњунктивитис	Билатерално
3. Промене на оралној слузокожи	Дифузна ињекција, језик боје јагоде или испуцале усне
4. Осип
5. Промене у екстремитетима	Црвенило и оток дланова и табана; фаза опоравка: љуштење коже на врховима прстију
6. Акутна несупуративна цервикална лимфаденопатија	Више од 1,5 цм у пречнику

Слика 1. Инјекција булбарне коњунктиве без ексудата, штедећи лимбус.

Слика 2 Црвене усне и језик боје јагоде.

Други клинички симптоми који могу бити присутни, али нису укључени у главне дијагностичке критеријуме, укључују артритис, гастроинтестиналне проблеме, раздражљивост, летаргију, неуролошке манифестације, кашаљ и ринореју. Кавасакијеву болест такође треба узети у обзир у диференцијалној дијагнози одојчади и деце са грозницом која траје дуже од седам дана и необјашњивим асептичним менингитисом.

У земљама где се рутински примењује вакцина Bacillus Calmette-Guérin (BCG), приближно 50% пацијената са Кавасакијевом болешћу може развити индурацију, еритем или стварање красте око места BCG вакцинације (Слика 3). Ови налази могу помоћи у потврђивању дијагнозе, посебно код деце млађе од три године. Индурација око места BCG вакцинације је карактеристична клиничка карактеристика Кавасакијеве болести, иако није укључена у пет главних критеријума ни AHA ни јапанских смерница. Чак и када пацијенти показују четири или мање од пет главних клиничких критеријума, лекари треба да буду свесни да реакција на месту BCG вакцинације може указивати на Кавасакијеву болест.

Слика 3 Индурација и еритем око места БЦГ вакцинације.

Између 10% и 15% пацијената са ехокардиографски потврђеном Кавасакијевом болешћу не испуњава стандардне дијагностичке критеријуме. Ова подгрупа пацијената се често класификује као особа са „непотпуном“ или „атипичном“ Кавасакијевом болешћу, посебно код одојчади и деце старије од пет година. Америчко удружење лекара (AHA) је утврдило смернице које помажу у дијагностиковању непотпуне Кавасакијеве болести, а ови критеријуми су остали непромењени до данас.

Пацијенти са непотпуном Кавасакијевом болешћу морају испуњавати сва четири следећа критеријума:

1. Грозница која траје пет или више дана
2. Присуство најмање два главна клиничка симптома Кавасакијеве болести
3. Ниво Ц-реактивног протеина (CRP) већи од 30 мг/л или брзина седиментације еритроцита (ESR) већа од 40 мм/х
4. Најмање три додатна лабораторијска критеријума, који укључују:
   • Анемија за узраст
   • Број тромбоцита ≥450 × 10⁹/Л након седмог дана грознице
   • Ниво албумина ≤30 г/л
   • Повишена аланин трансаминаза
   • Број леукоцита ≥15 × 10⁹/Л
   • Леукоцити у урину ≥10 по увећаном пољу
   • Позитиван ехокардиограм

Поред тога, код пацијената са грозницом која траје пет или дуже дана и два или три главна симптома Кавасакијеве болести, препоручује се клиничко и лабораторијско праћење сваког другог дана ако грозница потраје. Штавише, ако се примети перингуално љуштење прстију на рукама и ногама, саветује се додатни ултразвук срца.

Кавасакијев шок синдром и синдром активације макрофага

Године 2009, идентификован је посебан и тежак облик Кавасакијеве болести познат као Кавасакијев шок синдром (КШС). Ово недовољно препознато стање се јавља код процењених 5–7% деце са Кавасакијевом болешћу и карактерише се систолном хипотензијом или клиничким знацима лоше перфузије услед кардиогеног и/или дистрибутивног шока. Јавља се смањеним капиларним пуњењем, са или без дисфункције леве коморе и/или релативним преоптерећењем волуменом које захтева подршку вазоактивним лековима.

Кавасакијев шок синдром се чешће развија код жена, код пацијената са раним почетком или непотпуним Кавасакијевим синдромом, као и код оних са тежим лабораторијским абнормалностима. То укључује тромбоцитопенију, повишен Ц-реактивни протеин (CRP), хипонатремију, повишене трансаминазе, метаболичку ацидозу, знаке конзумптивне коагулопатије и хипоалбуминемију. Ова група пацијената често показује отпорност на интравенску имуноглобулинску (IVIG) терапију, често захтевајући другу дозу или додатне третмане као што су глукокортикоиди, инфликсимаб или анакинра. Такође имају већи ризик од захваћености коронарне артерије, митралне регургитације и продужене миокардне дисфункције. Рано препознавање ове компликације и брзо започињање одговарајућег лечења кључни су за обезбеђивање повољног исхода.

Синдром активације макрофага (МАС) је још једна озбиљна, потенцијално опасна по живот компликација реуматских болести. Карактерише га прекомерна активација и пролиферација Т лимфоцита и макрофага, што доводи до хемофагоцитне активности и хиперинфламаторног стања. Ово стање је повезано са цитопенијом, дисфункцијом јетре и коагулопатијом која подсећа на дисеминовану интраваскуларну коагулацију. Екстремна хиперферитинемија је карактеристична одлика.

Процењује се да је инциденца MAS код Кавасакијеве болести 1,1–1,9%. Тренутно не постоје стандардизовани критеријуми за дијагностиковање MAS код Кавасакијеве болести (Табела 3). Најчешће коришћени дијагностички критеријуми за MAS су они које су утврдили Равели и др. код пацијената са системским јувенилним идиопатским артритисом (сЈИА-МАС). Повремено се користе и критеријуми HLH-2004. Иако недостају специфични критеријуми за MAS код Кавасакијеве болести, неки стручњаци сугеришу да би критеријуми sJIA-MAS из 2016. године могли бити применљивији због њихове веће осетљивости и специфичности у поређењу са критеријумима HLH-2004. Штавише, параметри укључени у критеријуме sJIA-MAS из 2016. године могу се лако мерити анализама крви по релативно ниској цени и широко су доступни, што их чини корисним за скрининг MAS. Приметно је да спленомегалија није укључена у критеријуме sJIA-MAS из 2016. године јер се често примећује код sJIA.

Табела 3. Најчешће коришћени критеријуми за дијагнозу MAS

2016 sJIA-MAS	HLH-2004 (5/8 критеријума)
Фебрилни пацијент са познатим или сумњивим сЈИА се класификује као МАС ако пацијент има:феритин > 684 нг/мли најмање 2 од 4 наведена критеријума:	Грозница
Релативно смањење броја тромбоцита < 180 x 109/L	Спленомегалија
Повишен АСТ > 50 јединица/л	Цитопенија у >2 ћелијске линије
Хипертриглицеридемија > 1,8 ммол/л	Триглицериди > 265 мг/дл или фибриноген < 150 мг/дл
Хипофибриногенемија < 3,6 г/л	Феритин > 500 нг/мл
	Растворљиви IL-2 рецептор > 2400 U/mL
	Хемофагоцитоза у коштаној сржи, јетри или лимфним чворовима
	Смањена или одсутна активност НК ћелија

Недовољна дијагноза МАС код пацијената са Кавасакијевом болешћу остаје значајан изазов. Разликовање МАС од тешких облика Кавасакијеве болести, као што су случајеви отпорни на ИВИГ, може бити тешко јер оба стања деле карактеристике као што су перзистентна грозница, повишени нивои аминотрансфераза, тромбоцитопенија, анемија и хиперферитинемија. Неки истраживачи сугеришу да резистентни облици Кавасакијеве болести могу представљати субклинички МАС. Приметно је да МАС карактеришу виши нивои феритина и триглицерида, израженија цитопенија и хеморагичне манифестације у поређењу са рефракторном Кавасакијевом болешћу. Ово сугерише да би резистентни облици Кавасакијеве болести могли представљати рану фазу МАС.

Пошто МАС и рефракторна Кавасакијева болест деле сличан тешки фенотип, и пошто вишеструке студије указују да МАС треба узети у обзир код пацијената са Кавасакијевом болешћу са високим ризиком од резистенције на ИВИГ, препоручује се рутински лабораторијски скрининг за МАС код млађе деце, мушкараца и оних са повишеним маркерима упале.

Нови биомаркери који могу помоћи у дијагнози Кавасакијеве болести

Неколико инфламаторних маркера, укључујући брзину седиментације еритроцита (СЕ), Ц-реактивни протеин (ЦРП), број леукоцита и број тромбоцита, могу помоћи у дијагнози Кавасакијеве болести, било у комбинацији са клиничким симптомима или независно. Међутим, ови маркери су генерално неспецифични и могу бити повишени и у другим стањима која укључују инфекцију, упалу или аутоимуност.

Претходне студије су показале да је Кавасакијева болест повезана са повећаном експресијом различитих проинфламаторних цитокина, укључујући IL-6, IL-12, TNF-алфа, CXCL10 и интерферон-гама. Међутим, рутинско мерење ових цитокина још увек није примењено у клиничкој пракси. Натриуретски пептид Б-типа (BNP) и његов неактивни производ разлагања, N-терминални прохормон мождани натриуретски пептид (NT-proBNP), истражују се као потенцијални биомаркери за Кавасакијеву болест. Неколико студија је показало да NT-proBNP има високу осетљивост и специфичност у разликовању Кавасакијеве болести од других фебрилних болести. Међутим, варијације у нивоима NT-proBNP на основу старости отежавају утврђивање дефинитивне граничне вредности за разликовање Кавасакијеве болести од других стања.

МикроРНК (миРНК) су кратки, некодирајући молекули РНК који учествују у регулацији експресије гена. Међу њима, miR-233 је идентификована као једна од најекспресованијих у серуму пацијената са Кавасакијевом болешћу. Иако идентификација једне miRNA може бити недовољна, анализа комплетног профила експресије miRNA може побољшати способност разликовања Кавасакијеве болести од других фебрилних болести. У неким земљама, miRNA панели се већ користе као помоћ у дијагнози Кавасакијеве болести.

Већа експресија еозинофила, која се може додатно повећати након третмана IVIG-ом, повезана је са повољним одговором на IVIG терапију код Кавасакијеве болести. Ово указује на потенцијалну заштитну улогу еозинофила. Неке студије су истакле важност нивоа еозинофила у разликовању Кавасакијеве болести од других фебрилних болести, што указује да би се еозинофили могли сматрати независним фактором у будућим дијагностичким критеријумима за Кавасакијеву болест.

Иновације у лечењу Кавасакијеве болести

Лечење Кавасакијеве болести прати препоруке Америчког удружења за срце (AHA) и SHARE иницијативе (Јединствено средиште и приступна тачка за педијатријску реуматологију у Европи). Смернице AHA су ревидиране 2024. године, док су SHARE препоруке успостављене 2019. године.

Промене у препорукама за почетно лечење

Кључно ажурирање у препорукама Америчке здравствене асоцијације (AHA) из 2024. године јесте укидање рутинског почетног лечења IVIG-ом и ацетилсалицилном киселином (ASA) за све пацијенте. Уместо тога, пре почетка лечења, пацијенте треба категорисати у две групе на основу ризика од развоја анеуризме коронарне артерије:

1. Пацијенти са стандардним ризиком
2. Пацијенти са високим ризиком

Пацијенти у категорији високог ризика треба да приме интензивнију почетну терапију која укључује додатне лекове. Пацијенти високог ризика укључују:

• Одојчад млађа од шест месеци
• Пацијенти са Z-скором десне коронарне артерије или леве предње силазне коронарне артерије ≥ 2,5 на њиховом почетном ехокардиограму
• Пацијенти са скором на Соновом систему бодовања ≥ 3 (Табела 4)

Табела 4. Сон систем бодовања за разликовање пацијената са Кавасакијевом болешћу који имају стандардни и висок ризик за развој анеуризми коронарних артерија

Параметар	Број поена
Максимални Z-скор на почетном ултразвуку срца≥2	2
Старост пацијента при појави грознице <6 месеци	1
Азијско порекло	1
Почетни ЦРП≥13 мг/дл	1

Тумачење: 0-1 (низак ризик), 2 (умерен ризик), 3-5 (висок ризик).

За пацијенте са стандардним ризиком, AHA задржава своје претходне препоруке за почетно лечење, док SHARE смернице и даље препоручују исти третман прве линије за све пацијенте, без стратификације ризика.

Прва линија лечења се састоји од:

• IVIG (2 г/кг, инфузирано током 8–12 сати)
• Ацетилсалицилна киселина (АСА)
  • SHARE смернице препоручују 30–50 мг/кг/дан у три или четири подељене дозе.
  • Смернице Америчке хематолошке асоцијације (AHA) дозвољавају већу почетну дозу (80–100 мг/кг/дан) док пацијент не постане афебрилан, након чега се доза смањује на 3–5 мг/кг/дан.

За пацијенте са високим ризиком, сада се препоручује трећи лек поред IVIG-а и ASA:

• Системски глукокортикоиди (преднизолон или метилпреднизолон, 2 мг/кг)
• ИЛИ блокатор TNF-алфа (инфликсимаб [једнократна доза] или етанерцепт [три дозе])

Овај додатак представља најзначајнију иновацију у лечењу Кавасакијеве болести.

Лечење Кавасакијеве болести отпорне на IVIG

За пацијенте који не реагују на почетну дозу IVIG-а (тј. остају фебрилни 36 сати након завршетка инфузије IVIG-а), препоруке AHA из 2024. године су промениле приоритете лечења.

Кључна ажурирања:

• Друга доза IVIG-а више није пожељна.Уместо тога, требало би размотрити алтернативне опције, укључујући:
  • Системски глукокортикоиди
  • TNF-алфа блокатори(инфликсимаб или етанерцепт)
  • Инхибитор интерлеукина-1(анакинра)
  • Циклоспорин
  • Циклофосфамид(само за џиновске анеуризме)
• SHARE препоруке дозвољавају другу дозу IVIG-а по нахођењу лекара, али дају приоритет другим имуносупресивним терапијама ако упала потраје упркос IVIG-у, глукокортикоидима и ASA.

Лечење Кавасакијевог шок синдрома

Ревидиране смернице АХА такође укључују препоруке за Кавасакијев шок синдром због високог ризика од резистенције на ИВИГ и абнормалности коронарних артерија.

• Пацијенти са Кавасакијевим шок синдромом треба да примају интензивирану терапију од самог почетка, укључујући:
  • ИВИГ
  • АСА
  • Додатни лек (или системски глукокортикоид или блокатор TNF-алфа)

Лечење анеуризми коронарних артерија

Америчка здравствена асоцијација (AHA) даје специфичне препоруке за пацијенте са анеуризмом коронарних артерија:

• Анеуризме средње величине (Z-скор >5 али <10): Размотрите додавање клопидогрела ниској дози АСА.
• Велике анеуризме (Z-скор ≥10 или унутрашњи пречник ≥8 mm):
  • Увести антикоагулантну терапију поред АСА и клопидогрела.
  • Новији директни орални антикоагуланси (DOACs) могу бити безбеднија алтернатива варфарину или хепарину мале молекулске тежине.
• Сви пацијенти са анеуризмама треба да примају додатну антиинфламаторну терапију.

Лечење МАС код Кавасакијеве болести

Циљ лечења MAS је брзо сузбијање системске упале и спречавање оштећења органа. MAS је повезан са тромбоцитопенијом, што може повећати ризик од анеуризми коронарних артерија. Међутим, не постоје формалне смернице за лечење MAS код Кавасакијеве болести.

Тренутне стратегије лечења укључују:

• Високе дозе глукокортикоида(30 мг/кг/дан током три дана, затим смањено на 2 мг/кг/дан)
• Ако је одговор на глукокортикоиде неадекватан:
  • Парентерални циклоспорин А(смањује симптоме у року од 12-24 сата)
  • Инхибитор ИЛ-1 (анакинра), који је био ефикасан у лечењу МАС и системског јувенилног идиопатског артритиса (сЈИА)

Постоји забринутост због прекомерног лечења снажним имуносупресивним лековима, јер MAS код Кавасакијеве болести често добро реагује на имуномодулаторну терапију без потребе за цитотоксичним агенсима који могу изазвати компликације на јетри и бубрезима. Извештаји указују да је блокада IL-1 анакинром била ефикасна у лечењу рефракторне Кавасакијеве болести компликоване MAS, при чему су многи пацијенти постигли позитивне исходе користећи имуномодулаторе уместо интензивне хемотерапије.

Резиме кључних ажурирања:

1. Стратификација ризика пре почетка лечења(пацијенти са стандардним ризиком у односу на пацијенте са високим ризиком).
2. Друга доза IVIG-а више није пожељназа пацијенте отпорне на IVIG.
3. За пацијенте са високим ризиком, почетна терапија треба да укључује трећи лек(глукокортикоид или блокатор TNF-алфа).
4. КСС треба одмах лечити интензивираном терапијом.
5. Нове препоруке за лечење анеуризми коронарних артерија(клопидогрел, антикоагулација, ДОАК).
6. MAS третман даје приоритет високим дозама глукокортикоида, циклоспорина и инхибитора IL-1, избегавајући прекомерно лечење.

Референце:

Ayusawa M, Sonobe T, Uemura S, Ogawa S, Nakamura Y, Kiyosawa N et al.; Kawasaki Disease Research Committee. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease (the 5th revised edition). Pediatr Int. 2005;47(2):232-4.

Chen Y, Ding YY, Ren Y, Cao L, Xu QQ, Sun L et al. Identification of differentially expressed microRNAs in acute Kawasaki disease. Mol Med Rep. 2018;17(1):932-938.

Corinaldesi E, Fabi M, Scalabrini I, Praticò ER, Andreozzi L, Torcetta F et al. Kawasaki Disease Complicated with Macrophage Activation Syndrome: The Importance of Prompt Diagnosis and Treatment–Three Case Reports. Rheumato. 2023;3(4):201-209.

de Graeff N, Groot N, Ozen S, Eleftheriou D, Avcin T, Bader-Meunier B et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019;58:672-82. 

Fukushige J, Takahashi N, Ueda Y, Ueda K. Incidence and clinical features of incomplete Kawasaki disease. Acta Paediatr. 1994;83(10):1057-60. 

Gamez-Gonzalez LB, Moribe-Quintero I, Cisneros-Castolo M, Varela-Ortiz J, Muñoz-Ramírez M, Garrido-García M, Yamazaki-Nakashimada M. Kawasaki disease shock syndrome: Unique and severe subtype of Kawasaki disease. Pediatr Int. 2018;60(9):781-790. 

Han SB, Lee SY, Jeong DC, Kang JH. Should 2016 Criteria for Macrophage Activation Syndrome be applied in children with Kawasaki disease, as well as with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis? Ann Rheum Dis. 2016;75(7):e44.

Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020;22(1):29-44. 

Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-31.

Jone PN, Tremoulet A, Choueiter N, Dominguez SR, Harahsheh AS, Mitani Y et al.; American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; and Council on Clinical Cardiology. Update on Diagnosis and Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, Frazer JR, Pancheri J, Tremoulet AH et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e783-9.

Kuo HC. Diagnosis, Progress, and Treatment Update of Kawasaki Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13948. 

Lin KH, Chang SS, Yu CW, Lin SC, Liu SC, Chao HY et al. Usefulness of natriuretic peptide for the diagnosis of Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(4):e006703.

Liu X, Zhou K, Hua Y, Wu M, Liu L, Shao S et al. Neurological involvement in Kawasaki disease: a retrospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2020;18(1):61.

Liu XP, Huang YS, Xia HB, Sun Y, Lang XL, Li QZ et al. A Nomogram Model Identifies Eosinophilic Frequencies to Powerfully Discriminate Kawasaki Disease From Febrile Infections. Front Pediatr. 2020;8:559389.

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M et al. American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; and Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e927-e999.

Muise A, Tallett SE, Silverman ED. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003;112(6 Pt 1):e495. 

Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-76.

Schulert GS, Grom AA. Macrophage activation syndrome and cytokine-directed therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277-92.

Son MBF, Gauvreau K, Tremoulet AH, Lo M, Baker AL, de Ferranti S et al. Risk Model Development and Validation for Prediction of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease in a North American Population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319.

Uehara R, Igarashi H, Yashiro M, Nakamura Y, Yanagawa H. Kawasaki disease patients with redness or crust formation at the Bacille Calmette-Guérin inoculation site. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(5):430-3.

Wang Y, Wang W, Gong F, Fu S, Zhang Q, Hu J et al. Evaluation of intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in relation to Th1/Th2 cytokine profiles in patients with Kawasaki disease. Arthritis Rheum. 2013;65(3):805-14.