Када упала крене неконтролисано: Препознавање и лечење МАС код педијатријских хоспитализованих пацијената

Дефиниција и патофизиологија

Синдром активације макрофага (МАС) је тешко хиперинфламаторно стање које настаје услед неконтролисане активације имуних ћелија, углавном Т лимфоцита и макрофага, што покреће „цитокинску олују“. Препознаје се као део секундарног спектра хемофагоцитне лимфохистиоцитозе (ХЛХ). Код МАС-а, поремећај регулаторних механизама имуног система доводи до значајног ослобађања цитокина (као што су интерферон-γ, интерлеукин-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и ТНФ-α), који се манифестују као дуготрајна грозница, системска упала и дисфункција више органа. Хистолошки, МАС је повезан са хемофагоцитозом (где макрофаги гутају крвне ћелије); међутим, овај налаз није осетљив нити специфичан за МАС, јер може бити одсутан у раним фазама МАС-а, а може се јавити и код других тешких инфламаторних стања која нису повезана са МАС-ом.

Основни окидачи за МАС укључују тешке инфекције, малигнитете или реуматске болести које доводе до имунолошке дисрегулације. У педијатрији, системски јувенилни идиопатски артритис (сЈИА) је најчешће повезано стање. Ипак, МАС може такође да компликује системски еритематозни лупус (СЛЕ), Кавасакијеву болест, јувенилни дерматомиозитис и друге аутоимуне или аутоинфламаторне болести. Практични оквир је „модел прага“, који сугерише да се МАС јавља када се три фактора – генетска предиспозиција, основно инфламаторно стање и окидач који изазива појаву (често инфекција) – комбинују да би превазишли праг за хиперинфламацију. Приметно је да постоји генетско преклапање између примарне (фамилијарне) ХЛХ и МАС; на пример, око 40% деце са сЈИА која касније развију МАС имају хетерозиготне мутације у познатим ХЛХ генима, што указује на делимичну генетску подложност. У суштини, МАС представља имунолошку катастрофу где ослабљена цитотоксична функција CD8^+ Т ћелија/NK ћелија (као што је примећено код фамилијарне HLH) доводи до перзистентне имунолошке активације и прекомерног ослобађања цитокина, што изазива упалу и оштећење ткива.

Клинички, МАС се манифестује као хиперинфламаторно стање слично шоку. Деца се обично суочавају са перзистентним високим температурама, често уз хепатоспленомегалију, лимфаденопатију и брзу прогресију до мултиорганске дисфункције ако се не лечи. Класична „МАС тријада“ укључује дуготрајну грозницу, цитопеније и спленомегалију. Упала је толико јака да може довести до дисеминоване интраваскуларне коагулације (ДИК), оштећења јетре и дисфункције централног нервног система (ЦНС), као што су енцефалопатија или напади услед инфламаторне повреде. МАС представља једно од најхитнијих педијатријских реуматолошких стања; ако се брзо не идентификује и не лечи, има пријављену стопу смртности између 8% и 22%. Стога, рана дијагноза и интервенција су неопходни за заустављање хиперинфламаторног одговора и спречавање неповратног оштећења органа.

Веза са HLH (хемофагоцитном лимфохистиоцитозом)

МАС се најбоље сматра подтипом секундарног ХЛХ, који дели значајно преклапање патофизиологије и клиничких карактеристика. ХЛХ је општи термин за синдроме које карактерише тешка имунолошка активација, било примарна или секундарна. Примарни ХЛХ, често називан фамилијарним ХЛХ, је генетско стање које се обично манифестује у детињству, а резултат је биалелних мутација у генима који утичу на перфорин-посредовани цитолитички пут, као што су PRF1 и UNC13D. Ове мутације ометају способност цитотоксичних Т ћелија и NK ћелија да елиминишу циљне ћелије, што доводи до прекомерне активације макрофага и ослобађања цитокина. Насупрот томе, секундарни ХЛХ, познат као стечени ХЛХ, може се манифестовати у било ком узрасту и генерално настаје као последица друге болести, првенствено тешких инфекција (као што су Епштејн Бвин или друге вирусне болести), карцинома (посебно лимфома) или аутоимуних болести. МАС се посебно односи на секундарни ХЛХ у контексту реуматских болести, као што су системски јувенилни идиопатски артритис (сЈИА) или лупус. Стога, реуматолози користе термин MAS да би описали HLH, који настаје као компликација аутоимуних или аутоинфламаторних болести.

Иако се основни узроци могу разликовати, клиничка презентација MAS веома подсећа на друге типове HLH. Због имунолошке дисрегулације, оба стања карактеришу перзистентне високе температуре, цитопеније, органомегалија, коагулопатија и високо повишени нивои феритина. Практичан начин да се разликују јесте контекст. На пример, одојчету са биалелним PRF1 мутацијама дијагностикује се фамилијарни HLH, док се десетогодишњак са системским јувенилним идиопатским артритисом (сЈИА) који развија симптоме HLH класификује као да има „MAS“. Штавише, примарни HLH се обично акутно јавља у раном детињству.

Насупрот томе, МАС је чешћи код пацијената са познатим инфламаторним болестима и понекад може бити у корелацији са погоршањем болести или спољашњим окидачем (као што је нова инфекција). Поред тога, у клиничким условима, интензивисти и хематолози често сваки стечени случај називају „ХЛХ“, док реуматолози преферирају термин „МАС“ за сличне цитокинске олује код деце са реуматолошким поремећајима. Ипак, што се тиче клиничког лечења, МАС и секундарни ХЛХ могу се лечити слично, фокусирајући се на ублажавање хиперинфламације и решавање основног узрока болести.

Кључно је разумети да МАС није једини узрок секундарног ХЛХ код деце. Код хоспитализованих педијатријских пацијената, ХЛХ може настати и од тешких инфекција, често названих хемофагоцитни синдром повезан са инфекцијом (ИАХС), или од малигнитета, познатих као ХЛХ повезан са малигнитетом. Главни пример је ХЛХ изазван ЕПВ-ом, који се може манифестовати код претходно здравог детета које је доживело тешку вирусну инфекцију. МАС се може посматрати као реуматолошки екстрем спектра секундарног ХЛХ, делећи исте тешке имунолошке дисфункције које се виде код ХЛХ повезаног са инфекцијом или малигнитетом, али се јављају усред хроничне упале (као што је Стиллова болест или лупус). Због овог преклапања, дијагностички критеријуми и протоколи лечења за ХЛХ, првобитно развијени за примарни ХЛХ, често се примењују на случајеве МАС, иако са неким специфичним прилагођавањима. Одржавање високог нивоа сумње и предузимање раних акција је од виталног значаја, било да се назива „МАС“ или „ХЛХ“, јер оба стања могу брзо ескалирати до фаталне мултиорганске инсуфицијенције.

Када треба размотрити МАС?

МАС се често манифестује слично као и друге озбиљне болести, што захтева од лекара да буду пажљиви на његове индикаторе у различитим ситуацијама. Здравствени радници треба да буду посебно опрезни у вези са МАС/ХЛХ код хоспитализоване деце у следећим околностима:

Препозната реуматска болест са наглим погоршањем: Свако дете са постојећим аутоимуним или аутоинфламаторним поремећајем (као што су сЈИА, системски лупус еритематозни ринитис или Кавасакијева болест) које показује необјашњиво погоршање упркос одговарајућем лечењу треба да се процени на САС. На пример, дете са сЈИА које се побољшавало уз помоћ лекова, али потом развија високу температуру, смањење крвне слике и проблеме са јетром, вероватније ће доживети САС него само типично погоршање болести. Већина педијатријских појава САС настаје када се основно реуматолошко стање погорша или погорша, често изазвано пратећом инфекцијом или променама у терапији. Клиничари користе термин „окултни САС“ да би означили САС у развоју који још није испунио све дијагностичке критеријуме; Ова идеја истиче ризик да се МАС развија непримећено и да се погрешно схвати као једноставан „лош напад“ или инфекција ако нисмо пажљиви. На пример, скоро 30% погоршања сЈИА може указивати на скривени МАС, а око 7% случајева Кавасакијеве болести отпорне на ИВИГ може прећи у очигледни МАС ако се не препозна. Кључна ствар: ако реуматолошки пацијент у болници има континуирану грозницу, цитопеније или дисфункцију органа која је несразмерна њиховој типичној активности болести, размотрите МАС чак и ако још увек не испуњава све дијагностичке критеријуме.

Перзистентна непопуштајућа грозница са цитопенијом и дисфункцијом органа (слична сепси): МАС треба узети у обзир у диференцијалној дијагнози код сваког детета са необјашњивом перзистентном грозницом, панцитопенијом, повишеним инфламаторним маркерима и знацима отказивања органа (као што су коагулопатија, хепатитис и неуролошке промене), чак и ако не постоји претходна дијагноза. Клинички, МАС може у почетку да подсећа на тешку сепсу или септички шок због присуства грознице, шока и дисеминоване интраваскуларне коагулације (ДИК). Међутим, знаци као што су изузетно високи нивои феритина, пад брзине седиментације еритроцита (СЕ) (због потрошње фибриногена) и одсуство фокалног бактеријског извора требало би да покрену сумњу на хиперинфламаторни синдром. Важно је напоменути да се МАС може јавити код критично болесне деце са инфекцијама као компликација сепсе. Студије код педијатријских популација на интензивној нези указују да подскуп деце са „хиперферитинемијском сепсом“ (сепса са нивоима феритина који прелазе 500 нг/мл) испуњава критеријуме за ХЛХ/МАС; једна анализа је открила да се МАС развио код 21% деце са хиперферитинемијском сепсом, у поређењу са 4% оних без високог феритина. Ова деца често показују образац хепатобилијарне дисфункције и коагулопатије и могу имати користи од имуномодулаторне терапије уз антимикробни третман. Практично говорећи, ако се претпостављени пацијент са сепсом не побољшава стандардним лечењем и показује карактеристике као што су нивои феритина већи од 2–3000 нг/мл, цитопеније и ДИК, препоручљиво је проширити дијагностичку обраду како би се укључио ХЛХ/МАС и размотрити започињање терапије за хиперинфламацију (нпр. стероиди или анакинра) уз наставак лечења инфекције.

Новонастала хиперинфламаторна болест (диференцијал FUO или MIS-C): Повремено, МАС/ХЛХ је почетна презентација основног реуматолошког или генетског стања. На пример, тинејџер са претходно недијагностикованим лупусом може се јавити у одељење хитне помоћи са пуним МАС-ом, грозницом, коагулопатијом, енцефалопатијом и високим феритином – тек након прегледа се дијагностикује системски лупус еритематозни лупус (са МАС као почетном манифестацијом). Слично томе, код неке деце са новонасталим сЈИА је примећено да развијају МАС веома рано у току болести (чак и при презентацији). Стога, МАС треба укључити у диференцијалну дијагнозу грознице непознатог порекла са цитопенијама и високим инфламаторним маркерима. Други контекст је МИС-Ц (мултисистемски инфламаторни синдром код деце) повезан са COVID-19, који дели клиничко преклапање са МАС/ХЛХ (нпр. грозница, хиперферитинемија, повреда органа). МИС-Ц је другачији, али стручњаци истичу дијагностичко преклапање и наглашавају будност. Пацијенти са МИС-Ц са изузетно високим феритином или перзистентном грозницом могу манифестовати хиперинфламацију сличну МАС-у. Код сваког детета са хиперинфламаторним налазима (грозница, повишен CRP/феритин, захваћеност више органа) – било да је означено као MIS-C, тешка EBV инфекција или „нерешена сепса“ – лекари треба да размотре MAS, посебно ако стандардне терапије не дају побољшање резултата.

Укратко, размотрите МАС/ХЛХ код сваког педијатријског пацијента са перзистентном необјашњивом грозницом, цитопенијама (посебно падом броја тромбоцита), хипотензијом или шоком праћеним повишеним инфламаторним маркерима, повишеним нивоима јетрених ензима, коагулопатијом/ДИЦ-ом и изузетно високим нивоом феритина. Ови црвени знаци се често појављују пре него што се МАС у потпуности препозна. Пошто рани МАС може бити суптилан, рутинске лабораторијске анализе (комплетна крвна слика, функција јетре, фибриноген, феритин) су препоручљиве у сценаријима високог ризика, као што је пацијент на интензивној нези са продуженом грозницом или познатим погоршањем реуматске болести. Препоручује се укључивање реуматолога/хематолога чим се посумња на МАС, чак и ако нису испуњени сви критеријуми; лечење може бити потребно започети пре дијагностичке потврде у тешким случајевима како би се спречило погоршање.

Примери пацијената:

Случај 1: МАС код детета са системским ЈИА. Дечачић стар 9 година са системским јувенилним идиопатским артритисом примљен је са двонедељном анамнезом свакодневних грозница, пролазног осипа и артритиса. Почео је са високим дозама напроксена и ниским дозама кортикостероида због претпостављеног сЈИА. Петог дана болничког лечења, упркос почетном побољшању, развио је рецидивирајуће грознице до 40°C, летаргију и нове модрице на кожи. Лабораторијска анализа сада показује број тромбоцита од 90×10^9/Л (смањење са 300×10^9/Л недељу дана раније), АСТ 150 У/Л (повишен са скоро нормале), феритин на 12.000 нг/мл (значајно повећање са 800 нг/мл при пријему) и фибриноген на 1,2 г/Л (смањење са 4 г/Л). Такође има пораст нивоа Д-димера и има хипотензију са тахикардијом. Хемокултуре остају негативне, а није идентификован инфективни извор. С обзиром на комбинацију перзистентне грознице, нових цитопенија, коагулопатије и хиперферитинемије, тим за негу препознаје ово као синдром активације макрофага који компликује сЈИА. Пацијент је пребачен на одељење интензивне неге новог типа ради лечења. Лечење почиње одмах интравенском пулсном терапијом метилпреднизолоном и циклоспорином, док се антибиотици широког спектра настављају док се инфекција дефинитивно не искључи. Крива грознице се изравнава током наредних 48 сати, а хемодинамика се побољшава. До недељу дана, феритин и ензими јетре имају тенденцију пада, а крвна слика се опоравља. Овај случај илуструје класичну МАС презентацију код сЈИА – акутно погоршање током погоршања болести, са драматичним променама у лабораторијским резултатима (посебно феритина и тромбоцита) и брзим одговором на имуносупресивну терапију након што је започета.

Случај 2: МАС код лупусног нападa изазваног инфекцијом. Петнаестогодишња девојчица са системским еритематозним лупусом (пСЛЕ) на умереној имуносупресивној терапији (микофенолат и ниске дозе стероида) примљена је са грозницом, осипом и акутним артритисом, што покреће забринутост због могућности погоршања лупуса у односу на инфекцију. Дијагностикована јој је инфекција грипом Б и почиње лечење антивирусним лековима и повећаним дозама стероида. Међутим, током наредних неколико дана, њени симптоми се погоршавају: перзистентне високе температуре, јака главобоља и конфузија, заједно са новим крварењем слузокоже (цурење десни). Лабораторијски тестови указују на погоршање панцитопеније (леукоцити 1,5×10^9/L, хемоглобин 8 g/dL, тромбоцити 50×10^9/L), ALT/AST око 200–300 U/L, триглицериди 300 mg/dL и феритин 8.500 ng/mL. Њен aPTT је продужен, а фибриноген је смањен на 1,0 g/L. С обзиром на комбинацију погоршања лупуса и инфекције, сумња се на цитокинску олују. Аспирација коштане сржи потврђује хемофагоцитозу. Ова клиничка слика је дијагностичка за МАС секундарни системски лупус еритематозни дерматит (СЛЕ), вероватно изазван вирусном инфекцијом. Пацијенткиња је пребачена на одељење интензивне неге ради пажљивог праћења, где јој се дају високе дозе глукокортикоида и интравенски имуноглобулин. Због прогресивних симптома ЦНС-а (поспаност, нејасан говор) који указују на могућу енцефалопатију повезану са МАС, тим додаје циклофосфамид (за контролу лупусних погоршања) и анакинру (антагонист ИЛ-1 рецептора) за управљање хиперинфламацијом. Пацијенткиња се стабилизује током следеће недеље: температура јој се повлачи, а ментално стање се побољшава како се нивои феритина и цитокина смањују. Отпуштена је након три недеље на режиму постепеног смањења дозе стероида. Овај случај истиче да МАС може да компликује реуматолошке болести попут лупуса, посебно уз присуство инфекције, што наглашава потребу за агресивном имунотерапијом уз стандардне третмане лупуса када се развије МАС.

Ови случајеви служе као илустрације, јер се индивидуални третман пацијената може разликовати. Кључне карактеристике укључују контекст познатог погоршања болести или инфекције, брзе лабораторијске промене (цитопеније, висок феритин, низак фибриноген) и потребу за хитним имуносупресивним лечењем.

Дијагностички алати и критеријуми класификације

Дијагностиковање MAS захтева интеграцију клиничке процене са утврђеним критеријумима и системима бодовања. Ниједан тест није патогномонични, али постоји неколико дијагностичких оквира који помажу у идентификацији MAS/HLH код деце:

Дијагностички критеријуми HLH-2004: Критеријуми HLH-2004, које је првобитно развило Друштво за хистиоците за примарни HLH, широко су примењени на секундарни HLH и MAS. За дијагнозу је потребно 5 од 8 критеријума: (1) грозница ≥38,5°C; (2) спленомегалија; (3) цитопеније које погађају ≥2 од 3 лозе (хемоглобин <90 г/Л, тромбоцити <100×10^9/Л, неутрофили <1,0×10^9/Л); (4) хипертриглицеридемија (TG ≥265 мг/дЛ) и/или хипофибриногенемија (фибриноген ≤1,5 ​​г/Л); (5) хемофагоцитоза на биопсији коштане сржи, слезине или лимфних чворова; (6) ниска или одсутна активност NK ћелија; (7) феритин ≥500 нг/мл; (8) повишен растворљиви IL-2 рецептор (sCD25) ≥2400 U/мл. Ови критеријуми су специфични, али могу недостајати осетљивост за MAS. На пример, пацијенти са МАС често показују висок број тромбоцита у раној фази болести (посебно ако долазе из стања упале као што је активни сЈИА) и можда још увек не показују хемофагоцитозу, што би их могло спречити да у почетку испуне 5 од 8 критеријума. Строга примена HLH-2004 критеријума може одложити дијагнозу код MAS док синдром не напредује. Ипак, ови критеријуми остају камен темељац за препознавање HLH/MAS и осигуравање да се размотре и друге могуће дијагнозе. У пракси, HLH-2004 критеријуми су најкориснији када се дете јави са јасном хиперинфламаторном сликом, што подстиче на разматрање да ли достиже праг за започињање потпуне терапије лечења усмерене на HLH.

2016 МАС класификацијски критеријуми (за сЈИА): Пошто HLH-2004 није био намењен пацијентима са реуматским болестима, педијатријски реуматолози су развили скуп критеријума за класификацију посебно за MAS који компликује sJIA. Код детета са познатим или сумњивим sJIA, MAS се сматра присутним ако пацијент показује перзистентну грозницу и ниво феритина >684 нг/мл, заједно са најмање 2 од следећа четири критеријума:

1. Број тромбоцита ≤ 181 × 10^9/L (тромбоцитопенија).

2. АСТ > 48 јединица/л (повишени ензими јетре).

3. Триглицериди > 156 мг/дл.

4. Фибриноген ≤ 360 мг/дл (хипофибриногенемија).

Ове граничне вредности су изведене из педијатријских података како би се разликовао MAS од активног погоршања сЈИА. Они намерно искључују тестове попут NK функције или sCD25 и фокусирају се на лако доступне лабораторијске резултате. Критеријуми из 2016. године су се показали као веома специфични (~95–99%) и умерено осетљиви (~73–85%) у валидационим кохортама. Они чине дијагностиковање MAS изводљивијим у реалном времену на одељењима јер се ослањају на стандардне лабораторијске резултате (комбинарна крвна слика, феритин, тестови јетре, липиди, фибриноген). Важно је запамтити да ако је пацијент већ на блокаторима цитокина (инхибитори IL-1 или IL-6 за сЈИА), типична грозница или лабораторијски обрасци могу бити пригушени, што значи да се MAS може јавити без грознице или са мање приметним променама у лабораторијским резултатима. Стога, иако су ови критеријуми користан водич, клиничари би и даље требало да реагују на сваку јаку сумњу на MAS (чак и ако нису испуњени сви прагови) – посебно зато што одлагање може бити фатално. Поред тога, кључно је напоменути да су критеријуми за МАС из 2016. године формално валидирани само за сЈИА (и, проширењем, АОСД код одраслих), а не за МАС код других болести. Друге реуматске болести могу захтевати различите прагове; на пример, предложени су прелиминарни дијагностички критеријуми за МАС код системског лупуса лупуса (који укључују карактеристике као што су захваћеност ЦНС-а и виши ЛДХ, итд.) јер лупус МАС може имати суптилне разлике. Међутим, генерално, свако дете са аутоимуном болешћу које отелотворује дух критеријума за МАС код сЈИА (висок феритин и цитопенија, итд.) треба третирати као МАС након искључивања имитатора, без обзира на специфичан контекст болести.

ХСкор (скор хемофагоцитног синдрома): HScore је систем бодовања развијен 2014. године (Fardet et al.) за квантификовање вероватноће да пацијент има HLH/MAS, првенствено се користи код секундарног HLH (укључујући одрасле). Додељује вредности поена различитим параметрима: познатој имуносупресији, температури, органомегалији, броју цитопенија, нивоу триглицерида, фибриногену, серумском феритину, нивоу AST и присуству хемофагоцитозе на аспирату коштане сржи. На пример, у HScore-у, грозница изнад 39,4°C доноси 49 поена, спленомегалија 38 поена, а нивои феритина изнад 6000 ng/mL 50 поена, између осталог. Након сумирања поена, резултат од ≥169 одговара око 93% осетљивости и 86% специфичности за дијагностиковање HLH/MAS (у оригиналној популацији студије). ХСкор има предност што укључује делимичну експресију карактеристика (нпр. додељује неке поене за цитопенију са 2 лозе и више поена за цитопенију са 3 лозе, уместо да користи критеријум „све или ништа“). Такође не захтева функцију НК ћелија или нивое ИЛ-2 рецептора, што га чини практичним када ти специјализовани тестови нису доступни. Педијатријска евалуација је сугерисала да ХСкор може бити осетљивији за МАС код деце него критеријуми HLH-2004. Током пандемије COVID-19, ХСкор је такође добио на популарности за идентификацију хиперинфламације у стањима као што су МИС-Ц и цитокинска олуја COVID-19. Многи клиничари сматрају да је ХСкор користан као алат за подршку; на пример, веома висок ХСкор може појачати одлуку о агресивном лечењу. Међутим, као и сваки систем бодовања, требало би да допуни клиничку процену, а не да је замени.

Практични приступ: Код хоспитализованог детета за које се сумња на MAS, разумно је истовремено применити више од једног од горе наведених алата. Један је проверити да ли су испуњени критеријуми HLH-2004 за формалну дијагнозу, користити критеријуме MAS из 2016. ако је sJIA део диференцијалне дијагнозе, па чак и израчунати HScore за квантификовање вероватноће. Ови алати се допуњују; на пример, једна студија сугерише да коришћење HLH-2004 и HScore заједно побољшава дијагностичку тачност код деце. На крају крајева, ниједан скуп критеријума не може обухватити сваки случај. Клиничарима се саветује да лече предстојећи MAS на основу клиничких разлога („покренута хиперинфламација“) чак и ако нису сви захтеви у потпуности испуњени, и не би требало да захтевају хистолошки доказ хемофагоцитозе пре почетка терапије. Поновљене процене и лабораторијски тестови током времена су неопходни; понекад ће гранични случај данас испунити критеријуме сутра како се појављују нови подаци или се болест развија, али чекање на то може бити опасно ако је дете критично болесно.

(Погледајте Табелу 1 испод за поређење критеријума HLH-2004, 2016 MAS и HScore.)

Параметар	HLH-2004 критеријуми (5 од 8)	2016 МАС критеријуми (сЈИА контекст)	Допринос HScore-у (поени)
Грозница	≥ 38,5°C (перзистентно)	Висока температура (мора бити присутна)	Температура 38,4–39,4°C = 33; >39,4°C = 49 поена
Спленомегалија	Присутно (обавезно међу 5/8)	Често присутне (хепатомегалија или спленомегалија честе, али не и у формалним критеријумима)	Органомегалија: хепатомегалија или спленомегалија = 23; оба = 38 поена
Цитопеније (≥2 реда)	Хб < 90 г/л, Тромбоцити <100×10^9/л, АНЦ <1,0×10^9/л	Тромбоцити ≤ 181×10^9/л (један критеријум)	Цитопеније: 2 линије = 24; 3 линије = 34 поена
Феритин	≥ 500 нг/мл	Феритин > 684 нг/мл (обавезно)	2000–6000 нг/мЛ = 35; >6000 нг/мЛ = 50 поена
Триглицериди	≥ 265 мг/дл (≥3 ммол/л)	> 156 мг/дл (1,78 ммол/л) (један критеријум)	1,5–4,0 ммол/л = 44; >4,0 ммол/л = 64 поена
Фибриноген	≤ 1,5 г/л (150 мг/дл)	≤ 360 мг/дл (3,6 г/л) (један критеријум)	>2,5 г/л = 0; ≤2,5 г/л = 30 поена
АСТ (јетрени ензими)	(Није у критеријумима; ензими јетре често повишени)	> 48 U/L (један критеријум)	≥ 30 јединица/л = 19 поена
Хемофагоцитоза	Обавезно ако се броји према 5/8 (ако се види на коштаној сржи/слезини/безнападним лученим судовима)	Није потребно (искључено из MAS критеријума)	Присутно на коштаној сржи = 35 поена
sCD25 (IL-2Rα)	≥ 2400 јединица/мл	Не користи се у критеријумима	(Није укључено у HScore)
Активност NK ћелија	Ниско или одсутно	Не користи се у критеријумима	(Није укључено у HScore)
Додатни фактори	–	– (имплицитно, контекст је sJIA)	Имуносупресовани пацијент = 18 поена
Праг дијагнозе	5 од осам критеријуми	Феритин >684 + ≥2 од 4 критеријума	ХСкор ≥ 169 (≈90% вероватноће)

Табела 1: Поређење кључних дијагностичких критеријума/алата за HLH/MAS у педијатрији. Критеријуми HLH-2004 су општи и захтевају инвазивне или специјализоване тестове (NK функција, sCD25) који нису лако доступни у свим центрима. Критеријуми MAS из 2016. фокусирају се на децу са sJIA, користећи висок ниво феритина и комбинацију уобичајених лабораторијских тестова за бржу идентификацију. HScore је калкулатор заснован на бодовима који може да укључи делимичне критеријуме и различите контексте. У пракси, ови алати треба да се користе уз клиничку процену; испуњавање свих критеријума није потребно за почетак лечења код критично болесног детета за које се сумња на MAS. Скраћенице: Hb = хемоглобин; ANC = апсолутни број неутрофила; sCD25 = растворљиви IL-2 рецептор α; NK = природне ћелије убице.

Дијагностички биомаркери и лабораторијски налази

Неколико лабораторијских абнормалности је карактеристично за MAS и може помоћи у дијагнози и праћењу. Кључни биомаркери укључују:

Феритин: Хиперферитинемија је карактеристичан лабораторијски налаз код MAS. Феритин, реактант акутне фазе и протеин за складиштење гвожђа, често расте до изузетно високих нивоа као део MAS цитокинске олује. Док је ниво феритина већи од 500 нг/мл део критеријума за HLH, MAS обично укључује хиљаде нивоа феритина. Већина педијатријских пацијената са MAS има нивое феритина који прелазе 1000 нг/мл, а многи ће прећи 10.000 нг/мл. Ниво феритина изнад 10.000 нг/мл је веома осетљив и специфичан за HLH/MAS и често се сматра патогномоничним у одговарајућем клиничком контексту. Изузетно висок феритин (више од 100.000 нг/мл) више указује на примарни HLH или основни генетски/имунолошки синдром и требало би да подстакне процену наследних предиспозиција. Праћење нивоа феритина може бити корисно: брзо повећање феритина често сигнализира појаву MAS, а смањење феритина током терапије генерално је у корелацији са одговором на лечење. (Имајте на уму да феритин није специфичан – може бити повишен код системске инфекције, отказивања јетре, малигнитета итд. – али нивои у десетинама хиљада су неуобичајени ван HLH/MAS.)

Комплетна крвна слика (ККС): Цитопеније су кључна карактеристика. MAS обично доводи до смањења у најмање две од три лозе, често највише утичући на тромбоците и бела крвна зрнца. Тромбоцитопенија је посебно честа и често је прва цитопенија која се примећује. Нагли пад броја тромбоцита код детета са текућом упалом требало би снажно да указује на MAS. Леукопенија (неутропенија) и анемија се развијају како MAS напредује због супресије коштане сржи посредоване цитокинима и хемофагоцитозе. Праћење трендова је информативно; на пример, тромбоцити који се спуштају од високо-нормалних до ниских распона код пацијента са сЈИА могу сигнализирати MAS чак и пре него што достигну приметно ниске вредности. У пракси, број тромбоцита од ≤100–150×10^9/L код болесног, фебрилног детета изазива значајну забринутост због MAS, посебно ако је претходно био повишен због упале. Хемоглобин може пасти због анемије упале или хеморагије (повезано са DIC). Неутропенија (<1,0×10^9/L) је често каснији налаз, али је укључена у критеријуме HLH. Клиничари би такође требало да прегледају периферни размаз ако се сумња на МАС и да потраже шистоците (ако је присутан ДИК/ТМА) или атипичне лимфоците (ако је вирусни окидач).

Инфламаторни маркери (CRP, SE) и реактанти акутне фазе: МАС ствара парадоксални инфламаторни профил. Ц-реактивни протеин (CRP) је обично значајно повишен, што одражава интензивну упалу. Насупрот томе, брзина седиментације еритроцита (ESR) често нагло опада када се развије MAS. Овај парадокс (висок CRP, али ниска SER) настаје зато што се фибриноген, значајан фактор SE, троши у коагулопатији MAS. Пад SE код пацијента чији CRP остаје висок је класичан показатељ MAS. Остали реактанти акутне фазе: сам фибриноген је низак (често <150–300 мг/дл јер се користи у хиперкоагулацији), а албумин је низак (негативни реактант акутне фазе који настаје услед хемофагоцитне потрошње). Д-димер и продукти разградње фибрина су типично повишени због текуће DIC (дикалцитозе). ЛДХ (лактат дехидрогеназа) је обично висок, што указује на оштећење ткива и хемофагоцитозу. Прокалцитонин такође може бити повишен, што може помешати MAS са бактеријском сепсом, тако да овај маркер није дискриминаторан.

Тестови функције јетре: Повишења јетрених ензима су стандардна. АСТ и АЛТ су често умерено повишени (АСТ има тенденцију да порасте раније). Веома високе трансаминазе (нпр. од више стотина до хиљада) могу се јавити ако постоји некроза јетре услед ХЛХ или исхемијског оштећења услед шока. Билирубин се може повећати због дисфункције јетре или хемофагоцитне хемолизе. МАС такође може довести до хепатомегалије и, ретко, фулминантне инсуфицијенције јетре. Због своје распрострањености, захваћеност јетре се одражава у дијагностичким критеријумима (нпр. АСТ > 48 У/Л у МАС критеријумима). Лактат се може повећати ако је хепатични клиренс оштећен или у случајевима шока. Коагулопатија (продужено ПТ/ПТТ, низак фибриноген) је делимично проблем хепатичне синтетике, а делимично ДИК; указује на тешку болест и често је паралелна са високим феритином.

Панел триглицерида и липида: МАС често укључује хипертриглицеридемију због промена у метаболизму липида изазваних цитокинима и хемофагоцитних ефеката на јетру. Триглицериди преко 265 мг/дл (3 ммол/л) испуњавају критеријуме ХЛХ, али МАС је често повезан са још блажим повишењима (нпр. 150–200 мг/дл) која и даље указују на абнормалност. Хипертриглицеридемија код МАС корелира са тежином болести и дисфункцијом јетре, што резултира смањеним клиренсом липида. Нивои холестерола су често ниски (због ефеката акутне фазе), а ХДЛ је типично смањен. Ово служи као важан показатељ код фебрилног детета: неочекивано висок ниво триглицерида на гладно требало би да подстакне разматрање ХЛХ/МАС у диференцијалној дијагнози.

Маркери коагулације: ДИК је стандард код МАС, што резултира продуженим ПТ/ПТТ временом, повишеним Д-димером, ниским фибриногеном и повремено тромбоцитопенијом несразмерном само супресији коштане сржи. Ниво фибриногена испод 1,5 г/Л (150 мг/дЛ) или брзи пад фибриногена је забрињавајући. Клинички, пацијенти могу показивати манифестације крварења (као што су крварење из слузокоже, петехије итд.) због конзумптивне коагулопатије. Приближно 20% пацијената са МАС доживљава значајно крварење или хеморагичне компликације. Стога је праћење параметара коагулације кључно за дијагнозу и супортивну негу (нпр. замена фибриногена или плазме по потреби).

Растворљиви ИЛ-2 рецептор (сЦД25) и ИЛ-18: sCD25 (такође познат као растворљиви IL-2 рецептор α или sIL-2R) је маркер активације Т-ћелија који је типично значајно повишен код HLH/MAS, често више пута изнад граничне вредности од 2400 U/mL која се користи у HLH критеријумима. Укључен је у HLH-2004 критеријуме, али је генерално лабораторија за слање у друге лабораторије са дужим временом обраде, што га чини мање корисним у акутним условима у неким центрима. Када је доступан, изузетно висок ниво sCD25 може подржати дијагнозу. IL-18 је још један цитокин изузетно повишен код MAS, посебно код MAS повезаног са sJIA. Нивои у десетинама хиљада pg/mL се пријављују код активног MAS, што је далеко више него код других хиперинфламаторних стања, што IL-18 чини обећавајућим биомаркером. Неки специјализовани центри могу мерити IL-18 како би помогли у разликовању MAS од септичког шока или активног лупуса, на пример. Међутим, тестирање IL-18 још увек није рутинско свуда. IL-6 и IL-10 су такође повишени у већини случајева MAS; Висок однос IL-10:IL-6 је примећен као потенцијални дискриминатор између HLH и обичне сепсе, јер је IL-10 (антиинфламаторни цитокин) значајно повишен код HLH. Ови интерлеукини нису део стандардних критеријума, али помажу у потврђивању природе цитокинске олује ако се мере. CXCL9 (хемокин индукован интерфероном-γ) и sCD163 (маркер активације макрофага) су два додатна специјализована биомаркера која корелирају са активношћу MAS. Они се углавном користе у истраживањима или специфичним лабораторијама за праћење активности интерферона-γ (CXCL9) или активације макрофага (sCD163). Укратко, док феритин и рутинске лабораторијске анализе пружају основу за дијагнозу MAS, цитокински и имуни маркери (sCD25, IL-18, IL-1, IL-6, IL-10, нивои интерферона-γ, итд.) су све више препознати по свом патофизиолошком значају и могу постати клинички доступнији ускоро.

Аспирација коштане сржи: Иако није серумски „биомаркер“, помињање студија коштане сржи је оправдано. Аспират или биопсија коштане сржи који показују хемофагоцитозу (макрофаги који захватају еритроците, леукоците или тромбоците) могу подржати дијагнозу HLH/MAS. Међутим, хемофагоцитоза је често одсутна рано у MAS; једна серија ју је пронашла у само 60% случајева сЈИА/MAS при дијагнози. Супротно томе, може се јавити код тешке сепсе или других стања (макрофаги се могу активирати код било ког пацијента са инфламаторним процесом на интензивној нези). Дакле, негативна коштана срж не искључује MAS, а позитивна коштана срж се мора тумачити у контексту. Преглед коштане сржи је користан у искључивању других узрока (као што су леукемија или малигнитет) и истраживању инфекције (као што су леишманија или хистоплазма, које могу изазвати HLH). Ако постоји јака сумња на MAS, не треба чекати резултат коштане сржи да би се започела терапија. Ако је дијагноза нејасна, студија коштане сржи је често део обраде док се истовремено започиње лечење.

У пракси, комбинација ових маркера – на пример, ниво феритина већи од 5000 нг/мл, повишен Д-димер са потрошњом фибриногена, повишен АСТ, пад тромбоцита испод 100.000 и висок ЛДХ – слика убедљиву слику МАС код фебрилног детета. Образац и констелација абнормалности, а не било који појединачни лабораторијски резултат, потврђују дијагнозу. Серијски лабораторијски тестови су често информативнији од једнократног „снимака“, јер трендови (погоршање цитопенија, пораст феритина, пад фибриногена) могу указивати на МАС током 1 до 3 дана. Рано препознавање овог обрасца омогућава брзу терапију, која може драматично преокренути многе од ових абнормалности у року од 1 до 3 дана.

Прва линија лечења MAS код хоспитализоване деце

МАС је медицинска хитна ситуација, а лечење има два главна циља: (1) смањити хиперинфламацију која узрокује оштећење органа и (2) отклонити или елиминисати фактор који изазива (инфекцију, погоршање болести итд.). Пошто не постоје рандомизована испитивања за педијатријски МАС (ретко и хетерогено стање), тренутне препоруке се ослањају на консензус стручњака и успешне серије случајева. Лечење се обично одвија на интензивној нези или у специјализованом окружењу. Терапија прве линије за МАС код деце укључује:

Високе дозе кортикостероида: Кортикостероиди су камен темељац лечења МАС због својих широких антиинфламаторних и имуносупресивних ефеката. Интравенозни пулсни метилпреднизолон се често користи; типичан режим је 30 мг/кг/дан интравенозно (до 1 грама) током 3 до 5 дана. Како се детету стање побољшава, након овог пулсирања често следи смањење дозе интравенских или оралних стероида (нпр. високе дозе преднизона дневно). Стероиди помажу у сузбијању активације Т-ћелија и стабилизацији активације ендотела и макрофага. Познати су по свом брзом дејству. У многим случајевима, сами стероиди могу изазвати ремисију МАС ако се примене рано. Дексаметазон је алтернатива (протокол HLH-94 користи дексаметазон почевши од 10 мг/м²/дан и постепено га смањује), а неки протоколи интензивне неге могу користити високе дозе дексаметазона за бољу пенетрацију у ЦНС ако су присутни неуролошки симптоми. Разлике између ова два су мале; важно је да се да брза, адекватно висока доза стероида. Потребна је честа поновна процена; Ако нема побољшања у року од 24-48 сати од примене стероида, треба одмах увести додатне терапије.

Циклоспорин А (CSA): Циклоспорин, инхибитор калцинеурина који циља функцију Т-ћелија, често се користи као додатни лек прве линије код MAS. Посебно га препоручују педијатријски реуматолози за MAS повезан са sJIA. CSA, који се обично дозира у дози од приближно 2–7 мг/кг/дан у подељеним дозама до циљних терапијских најнижих нивоа, може се започети уз стероиде ако је MAS тежак или додати ако је одговор на стероиде недовољан. CSA инхибира активацију Т-лимфоцита и може помоћи у смањењу каскаде цитокина, посебно сузбијањем производње IL-2 и интерферона-γ. У једној студији из Индије, 39% пацијената са MAS примило је комбинацију стероида и CSA као почетну терапију, што је дало добре исходе. Практичан режим може укључивати интравенску пулсну терапију метилпреднизолоном, након чега следи CSA у дози од 2-5 мг/кг/дан почевши од 1. дана. Међутим, CSA носи ризике, као што су нефротоксичност и хипертензија, што захтева пажљиво праћење. Многи центри у САД замењују циклоспорин анакинром, блокатором ИЛ-1, као терапијом прве линије за сЈИА-МАС због повољног безбедносног профила анакинре. Избор често зависи од искуства лекара и клиничког сценарија.

Блокада интерлеукина-1 (Анакинра): Анакинра, антагонист ИЛ-1 рецептора, постала је неопходна терапија за МАС, посебно у контексту сЈИА или Стилове болести, где ИЛ-1 игра кључну улогу као цитокин. Иако се традиционално сматрао терапијом „друге линије“ или додатком за рефракторне случајеве, многи стручњаци сада препоручују употребу анакинре рано у лечењу МАС. Може се започети уз стероиде (па чак и уместо циклоспорина) како би се ефикасније бавила упалом. Анакинра се примењује свакодневно (типична доза се креће од 2 до 10 мг/кг с.ц. или интравенски, са вишим дозама или учесталошћу у критичним ситуацијама). Извештаји и серије случајева документовали су изванредне одговоре на анакинру код рефракторне МАС. Циљање ИЛ-1 може брзо преокренути грозницу и хиперферитинемију код МАС повезане са сЈИА. Многи педијатријски центри сада укључују анакинру у свој режим прве линије за МАС (на пример, интравенски метилпреднизолон плус анакинра, са или без ЦСА). Анакинра је релативно безбедна (главна брига је ризик од инфекције), што је прихватљиво с обзиром на то да су пацијенти са MAS често већ инфицирани или у ризику. Ако анакинра није доступна или је контраиндикована, може се размотрити блокатор IL-6 као што је тоцилизумаб, иако се блокада IL-6 генерално сматра мање ефикасном од блокаде IL-1 у тешким случајевима MAS.

Интравенски имуноглобулин (IVIG): ИВИГ се понекад користи код МАС, посебно када се сумња на инфективни окидач или код ХЛХ повезане са инфекцијом. ИВИГ може модулирати имуни систем, обезбедити пасивни имунитет и помоћи у неутрализацији патогена. Код деце, МАС и инфекција често коегзистирају, што чини ИВИГ разумним додатком док се чекају специфичне вирусне студије или када се у диференцијалној фази разматра аутоимуни процес попут Кавасакијеве болести. Дозе се крећу од 1-2 г/кг (слично онима које се користе код Кавасакијеве болести или имунске тромбоцитопеније). У једној серији, око 19% пацијената са МАС је у почетку примало ИВИГ плус стероиде. Иако сам ИВИГ обично није довољан за МАС, може се комбиновати са стероидима у благим случајевима, углавном ако постоји дијагностичка несигурност (на пример, ако није јасно да ли је у питању МАС или тешка ЕПВ инфекција, ИВИГ би потенцијално могао помоћи код оба). Због свог ниског профила нежељених ефеката, ИВИГ се често додаје емпиријски током акутне фазе.

Третирајте основни окидач: Уз имуносупресивну терапију, обратите пажњу на сваки идентификовани окидач или истовремени проблем. Ово укључује употребу антибиотика широког спектра ако је бактеријска сепса проблем (многе манифестације МАС подсећају на сепсу и могу коегзистирати), антивирусну терапију ако је у питању вирус попут ЕПВ, ЦМВ или грипа, и лечење погоршања реуматолошке болести (нпр. високе дозе кортикостероида су корисне за погоршање лупуса или Стилове болести, а циклофосфамид може бити неопходан за катастрофално погоршање лупуса итд.). Претпоставимо да се сматра да је одређени лек изазвао МАС (на пример, неки случајеви МАС код сЈИА су повезани са НСАИЛ или метотрексатом); тај лек треба прекинути. У суштини, оптимизујте лечење основне болести (што често укључује повећање имуносупресије током погоршања) и подржите пацијента кроз било какве инфекције или отказивање органа. Тесна координација између интензивиста, реуматолога, хематолога и специјалиста за инфективне болести је неопходна. Смернице EULAR/ACR 2022 истичу важност раног мултидисциплинарног уноса и истовременог управљања окидачима (нпр. започињање антимикробних лекова уз истовремено лечење HLH).

Подржавајућа нега: Деца са МАС су обично веома болесна и често им је потребна подршка на нивоу интензивне неге. То укључује агресивну хемодинамску подршку (течности и вазопресори ако су у шоку), респираторну подршку (потенцијално механичку вентилацију ако се развије АРДС) и будно праћење. Подршка крвним производима је често неопходна – нпр. трансфузије за тешку анемију, тромбоцити за ризик од крварења и плазма или криопреципитат за коагулопатију. Корекција коагулопатије концентратима фибриногена или криопреципитатом може бити спасоносна у случајевима крварења. У тешким случајевима може бити потребно лечење компликација као што су повишен интракранијални притисак (ако дође до захваћености ЦНС-а), терапија замене бубрежне функције за акутно оштећење бубрега или чак ЕЦМО (екстракорпорална мембранска оксигенација) за рефракторни шок. Сваки систем органа мора бити подржан док имунотерапија има времена да делује. Добра вест је да се, када се хиперинфламација стави под контролу, функција органа често опоравља.

Ако се горе наведене мере (стероиди ± CSA, ± анакинра, ± IVIG) примене брзо, многа деца ће показати побољшање у року од неколико дана. Снижење температуре, пораст броја тромбоцита и смањење феритина указују на ефикасан третман. Пажљиво свакодневно праћење лабораторијских резултата је неопходно за процену одговора. Терапија се затим може пажљиво смањивати током недеља до месеци, обично прелазећи на оралне стероиде.

Ватростални МАС: Неки пацијенти се неће побољшати након прве линије лечења или се чак могу погоршати (перзистентно критично стање, све веће отказивање органа). У таквим случајевима, терапије друге линије се ескалирају. Традиционално, протокол HLH-94 (етопозид + дексаметазон ± циклоспорин) се користи за рефракторну или тешку HLH и може се применити и на MAS. Етопозид (цитотоксични хемотерапијски агенс) ефикасно елиминише активиране Т ћелије и макрофаге. Посебно је индикован ако се сумња на HLH изазван EBV-ом (јер побољшава преживљавање код EBV-HLH уклањањем инфицираних Т ћелија). Многи хематолози заговарају додавање етопозида рано у фулминантном случају, чак и ако је у питању MAS, посебно ако постоји захваћеност централног нервног система или отказивање органа опасно по живот. Међутим, етопозид може изазвати супресију коштане сржи и дугорочну токсичност, па га реуматолози често резервишу за истински рефракторну MAS. Друге опције друге линије укључују антитимоцитни глобулин (АТГ) (за елиминацију Т ћелија у широком спектру), веће дозе анакинре или прелазак на други инхибитор цитокина (нпр. инхибитор ИЛ-6 тоцилизумаб или блокатор ИФН-γ емапалумаб, ако је доступан), и плазмафереза ​​у одређеним ситуацијама ради уклањања цитокина. Ритуксимаб (анти-ЦД20) се користи ако ЕПВ покреће ХЛХ да елиминише Б ћелије које садрже вирус. Нове терапије за рефракторне случајеве укључују ЈАК инхибиторе попут руксолитиниба (за смањење сигнализације цитокина у широком спектру) и средства која везују ИЛ-18. Ако се испостави да пацијент има примарни ХЛХ или познати генетски синдром, трансплантација хематопоетских матичних ћелија је дефинитивни лек, али ово је дугорочна стратегија и није део акутног лечења.

За педијатре у болничким условима који лече МАС, кључне су хитне акције: идентификовати синдром, брзо започети са високим дозама стероида (а понекад и циклоспорина или анакинре), консултовати специјалисте и пружити темељну супортивну негу. Придржавање ових смерница често може контролисати хиперинфламацију пре него што дође до неповратне штете. Рана интервенција значајно смањује стопу смртности од МАС. План лечења треба периодично преиспитати (најмање сваких 24–48 сати) и интензивирати ако пацијент не показује побољшање. Време је кључно – деца која доживљавају фулминантни МАС могу развити шок и мултиорганску инсуфицијенцију у року од неколико дана, па се терапија прве линије примењује емпиријски, поред кревета, уместо да се чека исцрпна потврда. Ова проактивна и агресивна стратегија, заснована на ажурираним критеријумима и биомаркерима поменутим раније, представља најбољу прилику за повољан исход код деце са МАС.

Референце и додатна литература могу бити доступни:

1. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. (2016). 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A EULAR/ACR/PRINTO Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatology, 68(3): 566–576. DOI: 10.1002/art.39332

2. Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, et al. (2023). The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis & Rheumatology, 75(10): 1714–1732. DOI: 10.1002/art.42636

3. Baldo F, Erkens RGA, Mizuta M, et al. (2025). Current Treatment in Macrophage Activation Syndrome Worldwide: A Systematic Literature Review to Inform the METAPHOR Project. Rheumatology (Oxford), 64(1): 32–44. DOI: 10.1093/rheumatology/keae391

4. Lee J, Bae KS, Rhim JW, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment. Children (Basel), 11(7): 755. DOI: 10.3390/children11070755

5. Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, et al. (2024). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome: Two Rare Sides of the Same Devastating Coin. Advances in Rheumatology, 64: 28. DOI: 10.1186/s42358-024-00370-2

6. Gámez-González LB, Murata C, García-Silva J, et al. (2024). Macrophage Activation Syndrome in MIS-C. Pediatrics, 154(6): e2024066780. DOI: 10.1542/peds.2024-066780

7. Abdirakhmanova A, Sazonov V, Mukusheva Z, et al. (2021). Macrophage Activation Syndrome in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Diagnostic Aspects. Frontiers in Medicine, 8: 681875. DOI: 10.3389/fmed.2021.681875

8. Canna SW & Marsh RA (2020). Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (including Macrophage Activation Syndrome). Blood, 135(16): 1332–1343. DOI: 10.1182/blood.2019000936

9. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Critical Care Medicine, 50(5): 860–872. DOI: 10.1097/CCM.0000000000005361

10. Minoia F, Bovis F, Davì S, et al. (2019). Development and Initial Validation of the MS Score for Diagnosis of MAS in Systemic JIA. Annals of the Rheumatic Diseases, 78(10): 1357–1362. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215211

11. Reiff DD & Cron RQ (2021). Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and MIS-C. ACR Open Rheumatology, 3(12): 820–826. DOI: 10.1002/acr2.11331

12. Weiss ES, Girard‐Guyonvarc’h C, Holzinger D, et al. (2018). Interleukin-18 Diagnostically Distinguishes and Pathogenically Promotes Human and Murine Macrophage Activation Syndrome. Blood, 131(13): 1442–1455. DOI: 10.1182/blood-2017-12-820852

13. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS (2020). Silencing the Cytokine Storm: The Use of Intravenous Anakinra in HLH/MAS. The Lancet Rheumatology, 2(6): e358–e367. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30096-5

14. Schulert GS & Grom AA (2015). Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies. Annual Review of Medicine, 66: 145–159. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-012806

15. Behrens EM & Koretzky GA (2017). Review: Cytokine Storm Syndrome – Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology, 69(6): 1135–1143. DOI: 10.1002/art.40071

16. Benevenuta C, Mussinatto I, El-Demerdash A, et al. (2023). Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children (Review). Experimental and Therapeutic Medicine, 26(3): 423. DOI: 10.3892/etm.2023.12122

17. Dong Y, Wang T, Wu H (2024). Heterogeneity of Macrophage Activation Syndrome and Treatment Progression. Frontiers in Immunology, 15: 1389710. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1389710

18. El-Miedany Y, El-Deriny G, Mortada M, et al. (2022). Egyptian Consensus on Diagnosis and Treat-to-Target Management of Macrophage Activation Syndrome in Children. Egyptian Rheumatology and Rehabilitation, 49: 36. DOI: 10.1186/s43166-022-00135-z

19. Henderson LA & Cron RQ (2020). Macrophage Activation Syndrome and Secondary HLH in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatric Drugs, 22(1): 29–44. DOI: 10.1007/s40272-019-00367-120. Crayne CB & Cron RQ (2020). Pediatric Macrophage Activation Syndrome: Recognizing the Tip of the Iceberg. European Journal of Rheumatology, 7(Suppl 1): S13–S20. DOI: 10.5152/eurjrheum.2019.19150