Педијатријска тромботична микроангиопатија (ТМА) и синдром антифосфолипидних антитела (АПЛА): Клинички преглед хоспитализованих пацијената

Увод

Тромботична микроангиопатија (TMA) и синдром антифосфолипидних антитела (APLA, такође назван антифосфолипидни синдром или APS) су различити тромботички поремећаји који могу да погоде децу са тешким, животно угрожавајућим исходима. TMA се карактерише микроангиопатском хемолитичком анемијом, тромбоцитопенијом и исхемијом органа изазваном микротромбима у капиларима и артериолима. АПЛА је аутоимуно стање које повећава ризик од крвних угрушака, при чему се тромботички догађаји (артеријски или венски) јављају у присуству перзистентних антифосфолипидних антитела. Оба стања су ретка код деце, али захтевају брзо препознавање и лечење. Овај сажетак истиче педијатријску епидемиологију, клиничке знаке, дијагностичке методе, стратегије лечења и тренутке када је потребно укључити педијатријске реуматологе и друге специјалисте како би се упутили пружаоци примарне болничке неге.

Тромботична микроангиопатија код деце

Епидемиологија и клиничка презентација

TMA код деце најчешће је изазван хемолитичко-уремичким синдромом (ХУС). Типични ХУС (ХУС повезан са Е. коли која производи шига токсин, STEC-HUS) чини велику већину педијатријских случајева (приближно 90%). Он првенствено погађа малу децу, са вршном учесталошћу код оних млађих од 5 година и медијаном старости од око 3 године, често након продрома крваве дијареје. Хемолитичко-уремични синдром повезан са Streptococcus pneumoniae (Sp-HUS) водећи је узрок атипичног, недијарејског хемолитичко-уремичног синдрома (HUS) код деце, чинећи приближно 5% случајева, и обично се јавља у комбинацији са инвазивним пнеумококним инфекцијама (нпр. пнеумонијом или менингитисом). Хемолитичко-уремични синдром посредован комплементом (атипични ХУС) и други ретки генетски узрочници (нпр. дефекти у метаболизму кобаламина, мутације DGKE) чине преосталих око 5% педијатријских ХУС-а. Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП), изазвана дефицитом ADAMTS13, изузетно је ретка у детињству, са годишњом учесталошћу од око 0,2 на милион. Када се ТТП јави у педијатрији, обично се манифестује током адолесценције, а случајеви са почетком у детињству чине мање од 10% свих случајева ТТП-а.

Клинички, педијатријски ТМА се обично манифестује тријадом микроангиопатске хемолитичке анемије (МАХА), тромбоцитопеније и оштећења органа (често акутно оштећење бубрега). Деца са ХУС-ом изазваним Е. коли често показују умор, бледило и петехије/модрице неколико дана након дијарејске болести, са напредовањем ка олигурији или едему због акутне бубрежне инсуфицијенције. Неуролошки симптоми (конвулзије, промењена свест) су ређи код ХУС-а, али могу бити алармантан знак за ТТП. ТТП се класично карактерише израженијим неуролошким укључивањем (главобоља, конфузија, мождани удар, конвулзије) и блажим обликом бубрежне инсуфицијенције. Температура може бити присутна код ТТП-а, али потпуна „пентада“ (МАХА, тромбоцитопенија, АКИ, температура, неуролошки знаци) је често непотпуна. Специфични ХУС треба узети у обзир код младог детета са пнеумококном сепсом или пнеумонијом које развије хемолизу и бубрежну инсуфицијенцију. ТМА повезана са трансплантацијом је још један контекст — деца која су подвргнута трансплантацији хематопоетских матичних ћелија или чврстих органа могу развити ТМА као компликацију, обично током боравка у болници.

Дијагностички поступак и диференцијална дијагноза

Почетна процена детета са сумњом на тромботичку микроангиопатију (TMA) треба да даје приоритет потврђивању микроангиопатског процеса и хитној диференцијацији различитих етиологија TMA. Кључни тестови укључују потпуну крвну слику (у очекивању анемије и тромбоцитопеније), периферни размаз крви (шистоцити и фрагментација еритроцита потврђују МАХА), лабораторијске тестове за хемолизу (повишена лактат дехидрогеназа, низак хаптоглобин, повишен индиректни билирубин и негативан директан Кумбсов тест) и тестове бубрежне функције (уреа и креатинин). Брза процена за ХУС повезан са токсином Шига је кључна — пошаљите културу столице или ПЦР за токсин Шига ако постоји историја дијареје. Ако је присутна пнеумонија или инвазивна пнеумококна инфекција, тестирајте на ХУС повезан са Streptococcus pneumoniae (нпр. Кумбсов тест је често позитиван због изложености Т-антигену у Sp-HUS). Активност ADAMTS13 треба хитно послати ради процене ТТП; ако је активност веома ниска (<10%) уз инхибитор, то потврђује дијагнозу имуног ТТП. Испитивање комплемента (укључујући нивое C3 и C4 и скрининг на аутоантитела на фактор H) и генетичко тестирање на мутације у генима који регулишу комплемент могу бити индиковани ако се сумња на атипични ХУС. Међутим, за ове резултате је обично потребно више времена. У критично оболелих случајевима не одлагати терапију чекајући ове потврђујуће тестове – уместо тога започети прелиминарни третман заснован на највероватнијој дијагнози (видети Лечење).

Диференцијална дијагноза педијатријске ТМА обухвата и друге стања која изазивају МАХА или тромбоцитопенију:

●  Распршена интраваскуларна коагулација (DIC) и тромботска микроангиопатија (TMA) могу довести до микроангиопатске хемолизе и исхемије органа. DIC (која често настаје услед сепсе, малигнитета или трауме) карактерише коагулопатија (продужени PT/PTT, низак фибриноген, висок D-димер), што обично није значајно у примарној TMA. У ТМА, испитивања коагулације су углавном нормална или само благе абнормалности.

●  Тешка хипертензија: малигна хипертензија или криза склеродермијских бубрега код деце може изазвати микроангиопатске промене и бубрежну инсуфицијенцију. Праћење крвног притиска је од пресудне важности; хипертензивна ТМА се побољшава контролом крвног притиска, а не плазмаферезом или блокадом комплемента.

●  Аутоимуна хемолиза са тромбоцитопенијом: Евансова болест (аутоимуна хемолитична анемија плус имуна тромбоцитопенија) може имитирати тромботичку микроангиопатију (ТМА) са анемијом и ниским бројем тромбоцита; међутим, периферни размаз у Евансовој болести показује сфероците без шистоцита, а Кумбсов тест је позитиван (за разлику од масивне аутоимуне хемолитичне анемије, МАХА).

●  Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH) може изазвати цитопеније и отказивање органа, али се разликује по екстремној хиперферитинијемији, грозницама и налазима хемофагоцитозе – и обично не изазива макроангиопастичну хемолитичку анемију (MAHA) са шистоцитима.

●  Акутни гломерулонефритис/васкулитис: Болести као што су акутни гломерулонефритис, акутни пост-инфективни гломерулонефритис, васкулитис повезан са АНЦА или лупусни нефритис могу довести до бубрежне инсуфицијенције, карактерисане хематуријом, протеинуријом и одређеном хемолизом. Могу чак изазвати и секундарни ТМА, али примарне карактеристике (нпр. имунолошки маркери, налази бубрежне биопсије) помажу у њиховој идентификацији.

●  Остали: Трансфузијске реакције или поремећаји згрушавања (као што је хеморагична тромбоцитопенија изазвана хепарином) могу довести до тромбоцитопеније и хемолизе (HIT може изазвати тромбозе са ниским бројем тромбоцита, али обично не МАХА). Метаболички поремећаји (нпр. наследни дефект кобаламина C) могу довести до понављајућих ТМА код дојенчади – анамнеза лошег раста или неуролошких проблема може захтевати метаболичко испитивање.

У пракси је разликовање ТТП од типичног ХУС-а критична рана одлука: ТТП може бити брзо фатална без плазмаферезе, док се типични СТЕЦ-ХУС лечи подржавајућим мерама. Показатељи који указују на ТТП укључују изражене неуролошке симптоме, минимални продромални период са дијарејом и старије дете или тинејџера; показатељи за ХУС укључују недавну болест праћену дијарејом или познату пнеумококну инфекцију и преовлађујућу оштећеност бубрега. У случају несигурности, емпиријски лечити као ТТП (са плазмаферезом) уз настављање дијагностичког процеса, јер пропуштање ТТП-а може бити фатално.

Лабораторијски налази и дијагностичке студије

Хематолошки лабораторијски налази у ТМА класично показују доказе микроангиопатске хемолитичке анемије: шистоците на размазу, повишен ЛДХ, низак хаптоглобин и негативан директан антиглобулински тест (Кумбс). Тромбоцитопенија је обично значајна (са бројем тромбоцита често <50–100×10^9/L). Коагулациони тестови су обично уобичајени у примарној ТМА, што помаже у диференцијацији од ДИК. Код пнеумококног ХУС-а, директан Кумбсов тест може бити позитиван због полиагрегације (активације Томсена-Фриденрејховог антигена на еритроцитима). Тестови бубрежне функције обично откривају акутну бубрежну повреду у већини случајева ХУС-а (повишени БУН/Кр, метаболичка ацидоза и хиперкалемија у тешким случајевима). Хематурија и протеинурија су обично присутне у уриналizi код HUS-а.

Специјализовани тестови указују на етиологију: активност ADAMTS13 <10% потврђује ТТП (са тестом инхибитора који указује на стечену ТТП). Нивои комплемента (низак C3, низак CH50) могу указивати на комплемент-посредовани аHUS, иако нормални нивои то не искључују; генетски панели за гене који регулишу комплемент (CFH, CFI, MCP итд.) или тестови за антитела против фактора H могу помоћи у идентификацији узрока аHUS-а, али се често не спроводе након акутног лечења. Нивои витамина Б12 или метилмалонске киселине могу се проверити код дојенчади како би се искључили метаболички узроци ТМА (нпр. дефект кобаламина Ц). Ако се сумња на системску болест, релевантни лабораторијски тестови, као што су АНА, анти-дсДНК (за СЛЕ) или АНКА (за васкулитис), треба послати паралелно.

Снимање се усмерава према укључености органа. Ултразвук бубрега може показати акутну бубрежну повреду, али је обично неспецифичан, често приказујући увећане и ехогене бубреге при акутној бубрежној повреди (АБП). Ако су присутни неуролошки знаци, оправдано је неуроимажинг (ЦТ/МРИ мозга) ради процене можданог удара или крварења. У ТТП или ХУС са тешком хипертензијом, снимање мозга може такође да процени синдром реверзибилне задње енцефалопатије (PRES). Код тромботичке микроангиопатије повезане са трансплантацијом (ТМА), биопсија трансплантираног органа (нпр. бубрега) може открити тромбе у микроциркулацији. Иако нису дијагностички, налази снимања могу помоћи у процењивању компликација (нпр. ехокардиографија за срчану инсуфицијенцију при тешкој хипертензији или за откривање срчаних тромба у ТТП). На крају крајева, дијагноза ТМА заснива се на лабораторијским налазима; снимање служи као допуна за процену компликација.

Акутно управљање и стратегије лечења

Лечење педијатријске ТМА мора да почне пре потврђивања узрока, на основу примарне клиничке сумње, јер је рана интервенција од кључног значаја. Кључни акутни третмани укључују:

●  Подржавајућа нега за све облике ТМА: Ово укључује агресивну контролу крвног притиска, корекцију неравнотеже течности и електролита и трансфузијску подршку. Трансфузије еритроцита се дају при тешкој анемији. Трансфузије тромбоцита се избегавају у ТТП осим ако не дође до крварења опасног по живот, јер могу погоршати тромбозу. Код ХУС-а је прецизно управљање течностима од пресудне важности; многа деца захтевају дијализу (перитонеалну или хемодијализу) због АКИ. Избегавати нефротоксичне лекове и, ако је потребно, рано размотрити супституцију бубрежне функције.

●  Плазмафереза (PLEX): Ако се сумња на ТТП (или ако се атипични ХУС и ТТП не могу одмах разликовати код критично оболелог детета), одмах започети дневну плазмаферезу. ПЛЕКС уклања аутоантитела против ADAMTS13 и допуњује ензим ADAMTS13. Код стечене ТТП-а истовремено треба додати кортикостероиде у високим дозама (нпр. интравенозни метилпреднизолон). Ритуксимаб се често користи код цитопеничне пурпуре и тромботичне тромбоцитопеничне пурпуре за сузбијање антитела код адолесцената. Подаци о адолесцентима у педијатрији одражавају праксу код одраслих. За наследну ТТП (урођену недостатак ADAMTS13, познат и као Упшоу-Шулманова болест), инфузије плазме (FFP) могу се користити као алтернатива плазмаферези, јер аутоантитела нису присутна; плазма обезбеђује недостајући ADAMTS13.

●  Екулизумаб: За атипични ХУС посредован комплементом, екулизумаб (моноклонско антитело против C5) је терапија првог избора. Ако клиничка слика указује на aHUS (одсуство дијареје, негативан тест на Шигу, нормални нивои ADAMTS13, докази дисрегулације комплемента или породична историја), екулизумаб треба започети што је пре могуће. Рана примена екулизумаба драматично је побољшала исходе код aHUS-а, заустављајући тромботичку микроангиопатију (TMA) и убрзавајући опоравак бубрега. Екулизумаб се обично наставља примењивати на сваке 2–3 недеље током најмање неколико месеци; неки пацијенти могу захтевати дугорочно одржавање ради спречавања рецидива. (Напомена: Обезбедити менингококну вакцинацију пре или истовремено са применом екулизумаба због ризика од инфекције.)

●  Подржавајућа нега код STEC-HUS: Не постоји специфичан антидот за типични HUS; лечење је подржавајуће. Антибиотици се генерално избегавају код акутног дијарејског хемолитичко-уремичног синдрома (HUS) због забринутости да би се повећала ослобађање токсина, осим у специфичним сценаријима као што је сепса. Рана дијализа за уремију или преоптерећење течностима, уз трансфузије по потреби, представљају основне стубове лечења. Већина деце са STEC-HUS-ом ће опоравити бубрежну функцију уз подржавајућу негу, иако мањина може доживети остатку бубрежног оштећења. Код Sp-HUS-а, лечење је такође углавном подржавајуће (одговарајући антибиотици за пнеумококну инфекцију плус подршка интензивне неге); неки центри су успешно користили екулизумаб у тешким случајевима Sp-HUS-а за контролу активације комплемента, али докази су још у развоју.

●  Додатне терапије: Код одраслих пацијената са ТТП, каплацизумаб (модулатор протеазе која разграђује vWF) се користи за брзо ублажавање формирања микротромба. Искуство у педијатрији је ограничено, али се шири; серије случајева указују да је каплацизумаб безбедан и да може убрзати опоравак броја тромбоцита код деце са имуном ТТП. Његова примена у педијатријској ТТП може се размотрити у рефрактерним или тешким случајевима у консултацији са хематологом. За рефрактерну комплементарну ТМА која не реагује на екулизумаб могу се размотрити неки експериментални инхибитори комплемента или имуносупресивне стратегије (нпр. плазмафереза ради уклањања аутоантитела против фактора Х комплемента).

Мониторинг: Деца са ТМА треба у почетку да буду на одељењу интензивне неге (ИН) или у окружењу са сталним надзором. Пратите дневне лабораторијске налазе (ЦБЦ, ЛДХ, хемијски параметари) како бисте проценили хемолизу и функцију органа. Терапијска плазмафереза се наставља код ТТП-а док се број тромбоцита и ЛДХ не нормализују најмање 2 дана и док се не побољша ниво АДАМТС13. За HUS пратите статус течности и функцију бубрега; дијализа се постепено укида како се функција бубрега враћа.

Индикације за консултацију реуматолога и мултидисциплинарну негу

Педијатријски ТМА често захтева тимски приступ. Рано укључивање нефрологије је од суштинског значаја, посебно код ХУС-а, за управљање дијализом и дугорочним праћењем бубрега. Хематологија се обично консултује за ТТП или нејасну хемолитичку анемију; они координишу плазмаферезу и специјалистичко лабораторијско тестирање. Педијатријска реуматологија треба да буде укључена ако се сумња или потврди основни аутоимуни процес. На пример, ТМА може настати у системском лупусу еритематозусу (СЛЕ) или антифосфолипидном синдрому, а реуматологија ће помоћи у управљању имуносупресијом ако је ТМА део аутоимуног обољења. У катастрофалном АПС-у, реткој и фулминантној форми АПС-а која изазива микротромбе у више органа, тромботична микроангиопатија (ТМА) може бити једна од карактеристика; допринос реуматологије је кључан за имуномодулаторну терапију у овом контексту.

Поред тога, реуматологија може помоћи у разјашњавању сложених случајева, као што је ТМА са позитивним АНА или другим аутоимуним маркерима. Потребни су и други стручњаци: интензивна нега за подршку на јединици интензивне неге, неурологија за укљученост централног нервног система (као што су мождани удар или напади), и тим за трансплантацију за ТМА повезану са трансплантацијом. Мулидисциплинарне визите су корисне због преплитања области; на пример, дете са атипичним ХУС-ом може захтевати услуге нефролога за плазмаферезу и дијализу, хематолога за одобрење екулизумаба и реуматолога ако испитивања открију аутоимуну етиологију, као што је дисрегулација комплемента, што захтева генетичко саветовање.

Прогноза и праћење

●  Исходи код педијатријског ТМА значајно су се побољшали уз савремене терапије; међутим, прогностички критеријуми варирају у зависности од етиологије.

●  STEC-HUS: Већина деце преживи акутну епизоду, а стопе смртности су ниске у искусним центрима. Исходи у погледу бубрега су генерално добри, иако око 30% може имати дугорочне последице по бубреге (хипертензију, смањени ГФР). Бубрежна инсуфицијенција у завршној фази је релативно ретка (1–3% у савременим серијама). Сви пацијенти са STEC-HUS захтевају праћење код нефролога ради контроле крвног притиска, функције бубрега и протеина у урини, јер се хронична бубрежна болест може манифестовати касније.

●  Strep pneumo-HUS: Историјски гледано, имао је лошије исходе од типичног HUS-а. Старији извештаји су бележили акутну смртност од око 12% и дугорочно оштећење бубрега код отприлике 30% преживелих. Међутим, нови подаци указују да ако нема менингитиса, смртност може бити ниска и до неколико процената. Ипак, Sp-HUS се и даље сматра тешком болешћу. Ови пацијенти захтевају блиско праћење опоравка бубрега; некима може бити потребна продужена дијализа или процена за трансплантацију ако бубрежна инсуфицијенција траје. Понављање Sp-HUS-а је ретко (повезано са новом инвазивном пнеумококном инфекцијом), а одговарајућа вакцинација против пнеумокока је суштинска превентивна мера.

●  aHUS посредован комплементом: Пре инхибитора комплемента, aHUS је имао лошу прогнозу – већина је прогресирала у терминалну бубрежну болест или је умрла у року од годину дана од дијагнозе. Са екулизумабом, исходи су драматично побољшали: ремисија ТМА се постиже у већини случајева, а многа деца доживљавају значајно опорављање бубрежне функције. Стопа рецидива је ниска током терапије. Међутим, прекид екулизумаба може довести до ризика од рецидива, посебно код оних са специфичним генетским мутацијама. Дугорочна прогноза зависи од опоравка бубрега; нека деца и даље напредују до хроничне бубрежне болести. Потребан је доживотни надзор нефролога, а многи остају на екулизумабу (или дуготрајнијем агенсу равулизумабу) неограничено време како би се спречили рецидиви. Породицама користи генетичко саветовање, јер се мутације које изазивају aHUS могу наследити.

●  ТТП: Нелечена ТТП је често фатална (>90% смртности), али уз брзу терапију плазмаферезом, опстанак сада прелази 80–90%. Исходи код деце су слични као и код одраслих када се лече агресивно. Стечена имунолошка ТТП може да се понови (нарочито у првој години или две); неки центри превентивно користе ритуксимаб или одржавајућу имуносупресију да спрече рецидиве. Деца са наследном ТТП захтевају доживотне профилактичке инфузије плазме (или нове терапије као што је рекомбинантни АДАМТС13 када је доступан) ради спречавања епизода. Неуролошки дефицити услед ТТП (мождани удар, итд.) могу изазвати трајну морбидитет, па су неуроразвојни мониторинг и рехабилитационе услуге од суштинског значаја за оне са укључењем ЦНС. Сви који су преживели ТТП треба да буду под надзором због знакова рецидива и да имају план за периодичну проверу активности АДАМТС13.

●  Остали ТМА: Код ТМА повезаног са малигнитетом или трансплантацијом, прогноза зависи од лечења основног покретача (нпр. прекид лекова који су изазвали болест, лечење одбацивања). Ови случајеви могу имати висок ниво морбидитета због укупне критичне болести. Прогноза је резервисана, а дугорочно праћење се обично спроводи у оквиру одговарајуће специјалности (онкологија или тим за трансплантацију).

У свим педијатријским ТМА, прелазак неге како пацијенти одрастају је кључан. Педијатријски пацијенти са хроничним облицима ТМА (нпр. aHUS, наследни ТТП) мораће да пређу код лекара за одрасле који су упознати са овим ретким поремећајима. Рано укључивање координације неге, едукације пацијената и група за подршку (где су доступне) може побољшати дугорочне исходе.

Синдром антифосфолипидних антитела код деце

Епидемиологија и клиничка презентација

Синдром антифосфолипидних антитела (АПЛА/АПС) код деце је ретка појава. Иако је инциденца АПС код одраслих приближно 2 на 100.000 годишње, број случајева АПС код деце је много мањи (тачна инциденца није позната). Једна велика дечја болница идентификовала је само 21 случај АПС код деце у периоду од скоро 20 година, што указује на његову реткост. Педијатријски АПС може бити примарен (када се јавља самостално) или секундаран у односу на неку другу болест. Секундарни АПС је чешћи код деце, обично се јавља у контексту системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) који почиње у детињству. У једној серији случајева скоро половина педијатријских пацијената са АПС-ом имала је претходну дијагнозу лупуса. Медијана старости при постављању дијагнозе је у адолесценцији (средином до крајем тинејџерских година) – АПС је изузетно редак пре пубертета. Међутим, антифосфолипидска антитела могу бити привремено откривена код млађе деце (често након инфекција) без изазивања тромбозе.

Деца са АПС-ом клинички се јављају са тромбоемболичким догађајима. Венозна тромбоемболија (ВТЕ) је честа појава; могу се јавити тромбоза дубоких вена екстремитета и плућна емболија, понекад изазване факторима као што су употреба централних венских катетера или имобилност. Артеријске тромбозе се такође јављају у педијатријском АПС-у, нарочито мождани удари. Исхемични мождани удар је честа манифестација АПС-а код адолесцената, па чак и код деце школског узраста, често изазивајући сумњу на основни синдром аПЛ, посебно ако нису присутни конвенционални фактори ризика за мождани удар. Други артеријски догађаји, као што је миокардни инфаркт, ретки су код деце (осим у сложеним случајевима или код оних са дуготрајном болешћу). Млађа деца (<10 година) са АПС-ом су ретка, али пријављени случајеви укључују тромбозе бубрежне вене или церебралне синусове венске тромбозе, често у вези са катастрофалним АПС-ом или истовременим инфекцијама.

Поред очигледних угрушака, деца са АПС-ом често показују манифестације које нису део званичних критеријума, а које могу упозорити лекаре. До две трећине показује симптоме као што су хронична тромбоцитопенија, Кумбс-позитивна хемолитична анемија или ретикуларна ливедо на кожи. Ретикуларна ливедо (пегав љубичасти васкуларни образац на кожи) је класичан, али неспецифичан налаз који, у присуству тромбозе, треба да изазове сумњу на АПС. Друге потенцијалне манифестације могу укључивати мигрене, нападе или хореју (приписује се нероваскуларној повреди повезаној са aPL), као и, у неким случајевима, задебљање срчаних залистака или регургитацију (ендокардитис Либмана–Сакса), како се примећује на ехокардиограмима пацијената са лупусом и aPL. Важно је напоменути да, пошто је морбидитет у трудноћи један од критеријума за АПС код одраслих, адолесценткиње са АПС-ом могу имати историју необјашњеног губитка фетуса или компликација у трудноћи. Иако се ово ретко примењује у педијатрији, може се јавити код старијих тинејџерки.

Катастрофални антифосфолипидни синдром (CAPS) је акутна, животно угрожавајућа варијанта у којој се у кратком временском периоду у више органа развијају тромбозе малих крвних судова. Ретко се јавља код деце, али су описани појединачни случајеви. Деца са КАПС-ом показују вишеорганску инсуфицијенцију – на пример, истовремено респираторно задихање (плућне емболије), бубрежну инсуфицијенцију, оштећење јетре, инфаркте централног нервног система и некрозу коже – често изазвано основним стањем као што је инфекција. КАПС има високу стопу смртности и захтева хитну терапију (погледајте доле).

Дијагностичка процена и диференцијална дијагноза

Дијагностиковање АПС код детета захтева висок ниво сумње. Свако дете или адолесенат са неизазваном тромбозом или можданим ударом, посебно ако су присутни аутоимуни знаци као што су осип или артритис, треба проценити на синдром антифосфолипидних антитела. Ревидирани Сапоро/Сиднејски критеријуми за класификацију (који се користе код одраслих) примењују се и на децу, при чему је потребан најмање један клинички догађај (васкуларна тромбоза или морбидитет у трудноћи) плус перзистентни лабораторијски докази антитела на фосфолипиде у два одвојена наврата у размаку од најмање 12 недеља. Критеријуми везани за трудноћу ретко се примењују на педијатријске пацијенте, па је примарни фокус на тромбози. Тестирање на антифосфолипидска антитела обухвата испитивање лупус антикоагуланса (ЛА), антитела на кардиолипин (aCL, IgG и IgM) и анти-β2-гликопротеин I (anti-β2GPI, IgG и IgM). За дијагнозу је потребно да бар један од ових тестова буде позитиван у умереном до високом титеру или да покаже јак позитиван резултат; ниски титери или транзијентни позитивни резултати нису довољни. Код деце ови антитела могу привремено порасти након инфекција, посебно вирусних болести, а затим нестати. Стога је поновни позитиван тест 12 недеља касније од суштинског значаја за потврду „праве“ АПС, а не привремене позитивности аПЛ.

Испитивање хоспитализованог детета са сумњом на АПС усмерено је на потврђивање тромбозе и процену секундарних узрока. Кључни кораци укључују:

●  Снимање за потврду тромбозе: користити одговарајуће прегледе (нпр. Доплер ултразвук за тромбозу дубоких вена доњих екстремитета, ЦТ ангиографију за плућну емболију, МРИ/МРА за церебралну тромбозу или мождани удар). У случају можданог удара, такође процените интракардијалне изворе (као што је ехокардиограм за кардијалне тромбе или лезије на залистићима) као део дијагностичког процеса, јер APS може довести до болести залистака или интракардијалног тромба.

●  Панel антитела против фосфолипида: Упутити на тестирање LA, aCL и анти-β2GPI. Имајте у виду да акутна фаза болести или текућа антикоагулациона терапија могу утицати на неке тестове (нпр. тестирање на лупус анкоагулант може бити поремећено хепарином или повишеним Ц-реактивним протеином). Ако постоји јака сумња на дијагнозу АПС, али су почетни тестови негативни, они треба да се понове након прекида антикоагулантне терапије и када је дете стабилно. Такође, ако су почетни тестови позитивни, не заборавите да их поновите након 12 недеља како бисте испунили критеријуме. Међутим, не одлажите лечење чекајући поновне тестове – у међувремену може бити постављена прелиминарна дијагноза АПС ако је клиничка сумња висока.

●  Процена примарне болести: Пошто су многи педијатријски случајеви АПС повезани са лупусом, тестирајте на АНА, dsДНК и друге маркере лупуса (као што су нивои комплемента). Слично томе, распитајте се и прегледајте све друге аутоимуне симптоме (нпр. артритис, осип, усне чиреве) који могу указивати на СЛЕ. Ако је лупус потврђен, АПС се сматра секундарним, а терапија мора обухватити и системски лупус еритематозус (СЛЕ).

●  Испитивање тромбофилије: размотрите скрининг за друге протромботичке поремећаје који могу коекзистирати или имитирати АПС, посебно у случајевима идиопатских тромбоза. Ово може укључивати процену нивоа протеина Ц и С и антитромбина, тестирање на мутације гена фактора V Лејден или протромбина, као и испитивање хиперхомоцистеинемије, између осталог. У пракси се свеобухватан панел за тромбофилију не спроводи увек у акутним случајевима; међутим, у случајевима непровоциране тромбозе разумно је проверити уобичајене наследне факторе. Када је реч о адолесцентима, распитајте се о употреби оралних контрацептива, јер су контрацептиви који садрже естроген фактор ризика за настанак угрушака и контраиндиковани су код АПС.

●  Диференцијалне дијагнозе: Када процењујете дете са тромбозом и позитивним aPL, узмите у обзир:

○  Провокована тромбоза: Многи педијатријски угрушци настају због централних венских катетера, трауме, хируршких захвата или продужене непокретности. Иако присуство таквих окидача не искључује АПС, идиопатски угрушци су показатељнији. Ако је присутан познати јак провоцирајући фактор (нпр. катетер дуготрајног боравка), опрез је потребан при означавању као АПС, осим ако антитела касније не остану позитивна.

○  Наслеђене тромбофилије, као што су мутације фактора V Leiden или гена протромбина, могу довести до тромбозе код тинејџера; међутим, оне обично не узрокују позитивност антитела. Међутим, могу постојати истовремено.

○  Тромбоцитопенија изазвана хепарином (ХИТ): Код хоспитализованих адолесцената који примају хепарин, ХИТ може довести до тромбоза праћених тромбоцитопенијом; антихепаринска антитела треба тестирати ако се временски оквир и изложеност поклапају. Међутим, ХИТ не би објаснио позитивне аCL или β2GPI.

○  Тромботичке микроангиопатије: ТМА (као што је горе описано) може довести до тромбоза у више органа и чак изазвати позитиван лупус антикоагулант (продужено ПТТ) у неким ситуацијама. Ако је присутна микроангиопатска хемолиза, узмите у обзир ТТП/ХУС у односу на катастрофални антифосфолипидни синдром (КАПС) као диференцијалну дијагнозу. Разликовање КАПС-а од ТТП-а може бити изазовно – КАПС често има познату претходну историју АПС-а или СЛЕ и генерално захтева и антикоагулацију и имуносупресију, док се код ТТП-а фокус ставља на плазмаферезу.

○  Остале васкулопатије: Деца са васкулитисом (као што су Кавасакијева болест или полиартеритис нодоза) могу развити тромбозе или анеуризме, али се њихов лабораторијски профил разликује. Мутилисистемски упални синдром повезан са COVID-19 (MIS-C) повезан је са тромбозама и привременом позитивношћу на аПЛ у неким случајевима, али је потпуна слика АПС-а (перзистентна антитела, хронични ризик) обично одсутна.

Укратко, за дијагнозу педијатријског АПС-а потребно је показати постојаност антифосфолипидних антитела и повезати их са клиничким тромботским догађајима. Због своје реткости, ова дијагноза је често дијагноза искључењем, постављена након искључивања других хиперкоагулабилних узрока и обично у консултацији са педијатријским реуматологом или хематологом који је упознат са антифосфолипидним синдромом (АПС).

Лабораторијска испитивања и снимање

Тестирање на антифосфолипидна антитела: Лабораторијски показатељ синдрома антифосфолипидних антитела (APLAS) је присуство једног или више антифосфолипидних антитела у најмање два наврата. Тестови укључују:

Лупус антикоагуланс (ЛА): Ово је функционални тест коагулације (обично тест разређеног отрова змије Расела или тест заснован на ПТТ са зависношћу од фосфолипида). Парадоксално, ЛА продужава време коагулације зависно од фосфолипида in vitro, али изазива тромбозу in vivo. Код деце са АПС, ЛА је често позитиван; међутим, могу се јавити лажно позитивни резултати (нпр. код акутних инфекција).

Антикардиолипинска (aCL) антитела: Мере се ЕЛИЗА методом (изотипови IgG и IgM). Средњи до високи титри (>40 GPL или MPL, или изнад 99. процентила) сматрају се позитивним према критеријумима. Ниски титри могу бити транзијентни или клинички незначајни.

Антитела на β2 гликопротеин I такође се мере ЕЛИЗА методом (ИгГ и ИгМ). Оне често корелирају са позитивношћу на аCL, посебно у аутоимуном АПС. Високи титри (опет >99. процентиле) су значајни.

Важно је напоменути да многи „позитивни aPL“ резултати код деце не значе тачну дијагнозу APS. Привремени aCL или LA могу се јавити након вирусних инфекција или чак код до 10% здраве деце. Стога су од суштинског значаја упорна позитивност и одговарајући клинички контекст. У пракси, ако хоспитализовано дете има позитиван тест на aPL након тромботског догађаја, препоручује се понављање теста 12 недеља касније (као амбулантски пацијент) како би се потврдила упорност, док се у међувремену лечи тромбоза.

Општи лабораторијски налази: У педијатријском АПС-у, остали лабораторијски тестови одражавају последице тромбоза или основне болести. На пример, дете са АПС-ом секундарним у односу на лупус може показивати анемију хроничне болести или хемолитичку анемију, леукопенију или тромбоцитопенију (често благу). Тромбоцитопенија је честа у педијатријском АПС-у (иако је обично умерена, са бројем тромбоцита од 100–150×10^9/L). Маркери упале (ЕСР, ЦРП) могу бити повишени ако је основна упална болест активна или ако је тромбоза изазвала оштећење ткива. Ако постоји сумња на CAPS, лабораторијски налази за ДИК (фибриноген, Д-димер, МНО) могу бити веома високи јер CAPS може наликовати ДИК-у.

Снимање ради откривања тромбоза је од пресудне важности за дијагнозу и праћење. У зависности од локације, то може да обухвати: Доплер ултразвук за тромбозу дубоких вена (ТБВ) или тромбозу бубрежне вене на екстремитетима, ехокардиографију за интракардијалне тромбе или лезије на залистићима, КТ или МР ангиографију за плућне или церебралне крвне судове и МРИ за исхемију мозга. Код деце са можданим ударом, МРИ мозга често показује исхемичне инфаркте у артеријским територијама; ако је у вези са АПС-ом, могу бити докази претходних тихих инфарката или промена у белој супстанци. Нека деца са рецидивним АПС-ом могу бити подвргнута надзорном снимању (нпр. периодичним ехокардиографијама за праћење прогресије болести залистака или скрининг ултразвуцима ако су у високом ризику од одређених угрушака). Међутим, ово се процењује од случаја до случаја.

Друге студије: Код секундарног АПС-а, тестови у вези са примарном болешћу (нпр. серолошки тестови на лупус) биће позитивни и упућују на терапију. Антитела на нуклеус (АНА) су позитивна код већине пацијената са АПС-ом повезаним са лупусом. Поред тога, директан Кумбсов тест може бити позитиван код оних са аутоимуном хемолизом (једна од манифестација АПС-а која није међу критеријумима). Биопсије су ретко потребне за дијагнозу; међутим, код катастрофалног АПС-а биопсија захваћеног ткива (као што је кожа или бубрег) може открити тромбозу малих крвних судова, што може потврдити дијагнозу у недоумичним случајевима.

Акутно лечење и терапија

Лечење педијатријског АПС-а углавном се заснива на смерницама за одрасле, уз прилагођавања прилагођена педијатријском контексту. Кључни принципи обухватају антикоагулацију при тромбози, избегавање окидача који могу довести до поновног настанка и лечење свих основних аутоимуних болести.

Лечење акутне тромбозе: Код детета са АПС и акутним тромботским догађајем, хитна антикоагулација је од суштинског значаја. Обично се за лечење венске или артеријске тромбозе почиње са нефракционисаним хепарином или поткожном применом хепарина нискомолекуларне тежине (LMWH, нпр. еноксапарин). Хепарин нуди предност брзе реверзибилности и једноставног праћења, што је корисно када постоји висок ризик од крварења (нпр. велики мождани удар са ризиком од хеморагичне трансформације). LMWH се често преферира код деце због практичности и поузданог дозирања. Тромболиза (tPA) је резервисана за масивне, животно угрожавајуће тромбозе, као што је масивна плућна емболија (PE) са хемодинамским колапсом или акутни исхемијски мождани удар у критичном суду, у веома раном периоду. Међутим, антикоагулација је генерално довољна за већину угрушака повезаних са АПС.

Након почетног лечења хепарином, стандардна дугорочна терапија подразумева прелазак на

антагонист витамина К (варфарин) ради одржавања INR вредности од 2,0–3,0. Вarfarin ефикасно спречава понављање и венских и артеријских догађаја код АПС и остаје стандард лечења за одрасле са АПС. Код педијатријских пацијената, лечење варфарином представља изазов због променљиве исхране и тешкоћа са честим узимањем узорака крви; међутим, то је изводљиво код старије деце и тинејџера. Код млађе деце или када варфарин није практичан, настављају се инјекције нискомолекуларног хепарина (LMWH) или се чак користи аспирин (у неким ситуацијама ниског ризика) као алтернатива. Међутим, они могу бити мање ефикасни код АПС-а високог ризика. У току су истраживања директних оралних антикоагуланса (ДОАК) у АПС-у; тренутна упутства за одрасле не препоручују ДОАК (као што је ривароксабан) код АПС-а високог ризика (посебно код „трипле-позитивних“ пацијената) због лошијих исхода. Код деце употреба ДОАК-а у АПС-у није добро проучена и обично се избегава код познатог АПС-а. Међутим, може се размотрити појединачно за једнократне венске догађаје са нискорисичним профилом антитела када варфарин није изводљив.

Лечење секундарне АПС: Ако дете има АПС као последицу системског лупуса еритематодеса (СЛЕ) или неке друге аутоимуне болести, лечење те болести је од кључног значаја. Код лупуса, то подразумева имуносупресију ради контроле активности болести (нпр. кортикостероиди, хидроксихлорокин, имуносупресиви). Хидроксихлорохин (HCQ) заслужује посебно поменање – код одраслих са АПС (посебно оних са лупусом), показано је да HCQ пружа заштитне антикоагулантне и ендотелне користи, чиме се смањује ризик од тромбозе. Педијатријски реуматолози на сличан начин прописују HCQ деци са лупусом или позитивношћу на аПЛ, јер је то лечење ниског ризика и вероватно корисно. Свако дете са СЛЕ и антифосфолипидним антителима треба да прима ХЦК осим ако не постоје контраиндикације.

Третман катастрофалног АПС (CAPS): CAPS захтева агресиван комбиновани приступ који се често назива „тројна терапија“: 1) Антикоагулација (обично континуирана интравенозна инфузија хепарина); 2) Кортикостероиди у високим дозама (за ублажавање цитокинеске олује и аутоимуног одговора, нпр. метилпреднизолон 1 г дневно у IV пулсовима); и 3) плазмафереза и/или интравенозни имуноглобулин (IVIG) за уклањање или неутрализацију антифосфолипидних антитела. Поред тога, додаје се циклофосфамид ако се CAPS јави код пацијента са лупусом или ако постоји основни покретач, као што је погоршање. Новија додатна средства у рефрактерном CAPS-у укључују ритуксимаб (за исцрпљивање Б-ћелија које производе антитела) и екулизумаб (за заустављање комплемент-посредоване микротромбозе која се јавља у CAPS-у). У педијатријском CAPS-у, извештаји о случајевима су показали одређени успех са овим приступима, али смртност остаје висока. Лечење треба спроводити на јединици интензивне неге уз мултидисциплинарни приступ (реуматологија, хематологија, интензивна нега). Остале додатне мере: Аспирин у ниским дозама се понекад користи уз антикоагулантну терапију, посебно код артеријских догађаја или ако постоје поновљена спонтана побачаја (код старијих тинејџерки). Код деце са само лабораторијском позитивношћу на aPL али без тромбозе („носиоци aPL“), може се размотрити профилактички аспирин ако имају друге факторе ризика; међутим, генерално, не примењујемо антикоагулантну терапију док се не догоди тромботски догађај. Ако дете са aPL пролази кроз ситуације високог ризика (хирургија, продужена имобилизација), може се користити краткотрајна профилактичка терапија хепарином или аспирином како би се спречила провокована тромбоза. Модификације начина живота и превентивне мере су од суштинског значаја за адолесценте са АПС. Треба да избегавају пушење и контрацептивне препарате који садрже естроген (због повећаног ризика од тромбозе). Ако је потребна контрацепција, препоручују се методе које садрже само прогестин или интраутерински уређаји (ИУУ). Тинејџерима такође треба саветовати о одржавању здраве телесне тежине и остајању активним (уз избегавање дехидратације током дугих летова итд.), јер ове опште мере помажу у смањењу ризика од тромбозе.

Када консултовати реуматологију и мултидисциплинарну негу

Педијатријска реуматологија треба да буде укључена рано у случајевима потврђеног или сумњивог АПС. Због преклапања са лупусом и другим реуматским болестима, реуматолози могу помоћи у тумачењу тестова на антитела и вођењу имуномодулаторне терапије када је то неопходно. Они ће такође играти кључну улогу у дугорочној нези и праћењу АПС, посебно ако се разматра имуносупресивна терапија или критеријуми за прекид антикоагулантне терапије. У болничком окружењу, консултујте реуматологе за свако дете са документованим антифосфолипидним антителима и тромбозом, или за свако дете са тромбозом и знаковима аутоимуног обољења (чак и ако АПС још није потврђена). Реуматологија може помоћи у утврђивању да ли су критеријуми испуњени и координисати неопходна накнадна испитивања ради праћења перзистенције аФЛ.

Хематологија је још једна суштинска консултативна грана. Педијатријски хематолози су стручњаци за вођење антикоагулационе терапије код деце и често заједно воде пацијенте са АПС-ом, јер неки центри АПС-у приступају првенствено као хематолошком поремећају. Консултација са хематологом је неопходна за смернице о употреби варфарина у односу на нискомолекуларни хепарин (НМХ), праћење антикоагулације и решавање специјализованих сценарија, као што су истовремена тромбоцитопенија или поремећаји згрушавања. У случајевима катастрофалног АПС-а, хематологија ће бити укључена у управљање плазмаферезом и обезбеђивање трансфузије крвних производа.

Мултидисциплинарни приступ је од кључног значаја за АПС, јер може да погађа практично сваки орган. У зависности од манифестације, укључите неврологију за лечење можданог удара и неурорехабилитацију, нефрологију за АПС нефропатију или тромбозу бубрежне вене (или потребу за дијализом код КАПС-а), кардиологију за лезије срчаних залистака или пулмоналну хипертензију, и акушерство/гинекологију за труднице или саветовање о контрацепцији и пубертету. Чак и у оквиру реуматологије, APS може имати користи од заједничког приступа одрасле и педијатријске реуматологије када пацијент прелази на збрињавање у одраслом добу.

Стална координација је такође од суштинског значаја за планирање отпуста, укључујући организовање амбулантног праћења антикоагулантне терапије (много педијатријских центара има медицинске сестре или фармацеуте у клиникама за антикоагулантну терапију), добијање одобрења осигурања за лекове као што су еноксапарин или варфарин и едукацију породице. Подршка социјалних радника и апотеке је вредна јер обезбеђује приступ терапији и придржавање исте.

Прогноза и дугорочно праћење

Иако је педијатријски АПС хроничан и може значајно утицати на живот, многа деца могу да напредују уз одговарајуће лечење. Поновљена тромбоза представља значајан проблем; у једној серији, скоро 43% пацијената са педијатријским АПС-ом имало је поновљене крвне угрушке током праћења од око 6 година, што је често било повезано са субтерапеутском антикоагулацијом или неправилним придржавањем терапији. Ово наглашава потребу за строгом придржавањем протокола антикоагулације и редовним праћењем. Са правилном антикоагулацијом, стопа понављања може бити минимизована.

Дугорочна антикоагулација се генерално препоручује неколико година, а често и доживотно, посебно ако дете има „APS високог ризика“ (артеријска тромбоза, вишеструки догађаји или троструко позитивни антитела). Ако се донесе одлука о прекиду варфарина након једног провоцираног догађаја, то треба учинити у сарадњи са специјалистима и уз веома блиско праћење; углавном, антифосфолипидска антитела треба поново проверити. Ако остану јако позитивна, већина би наставила антикоагулацију на неодређено време.

Деца са АПС захтевају редовне контроле код реуматолога (или хематолога) ради праћења нових симптома и управљања лечењем. Код секундарног АПС, контрола примарне болести (нпр. одржавање СЛЕ у ремисији) је кључна за смањење даљег оштећења — активан лупус може повећати ризик од тромбозе. Временом се може нагомилати хронична оштећења; на пример, неки пацијенти могу развити хроничну инсуфицијенцију дубоких вена услед ДВТ-а или когнитивне последице услед можданих удара. Индекс оштећења за тромботски антифосфолипидни синдром (DIAPS) коришћен је у истраживањима за квантификацију оштећења органа код пацијената са АПС-ом; чак и педијатријски пацијенти могу временом нагомилати оштећења, што наглашава важност превенције и ране интервенције.

Прелазак на одраслу негу је кључни аспект управљања педијатријским АПС-ом. Када ови пацијенти достигну одраслу добу, морају да пређу код реуматолога или хематолога за одрасле који ће наставити њихову негу. Овај прелазак треба пажљиво испланирати како би се осигурало да су нови лекари добро информисани о историји пацијента. Адолесценти треба постепено да се едукују да преузму одговорност за управљање својом болешћу (на пример, учећи како да управљају антикоагулантном терапијом, разумејући интеракцију варфарина са исхраном/лековима итд.).

Прогноза код педијатријског АПС варира: они са секундарним АПС (лупус) могу имати више континуиране активности болести и укључености органа (што потенцијално доводи до више компликација), док дете са примарним АПС чије су тромбозе добро контролисане може уживати у дугим асимптоматским периодима. Стопа смртности педијатријског АПС није добро дефинисана због његове реткости. Ипак, она је несумњиво нижа него што је виђено у историјским кохортама одраслих пацијената са АПС-ом, осим у случајевима катастрофалног АПС-а. Катастрофални АПС је повезан са високом стопом смртности (~30–50% чак и уз терапију код одраслих); подаци из педијатрије су ограничени, али то је тешко стање које захтева агресиван третман.

Укратко, педијатријски АПС је хронично стање које захтева дугорочно праћење ради управљања антикоагулацијом, праћење статуса антитела (иако аПЛ често остају позитивни неограничено), и скрининг за нове манифестације (нпр. дете са АПС-ом треба периодично проверавати хипертензију, протеинурију итд., јер аПЛ могу изазвати микроваскуларна оштећења бубрега чак и без очигледних клиничких догађаја). Са пажљивом негом, деца са АПС-ом могу да воде активан живот, али ће им временом бити потребне сталне мере предострожности и сарадња између педијатријских и одраслих специјалиста.

Закључак

TMA и APLA код деце представљају изазовне дијагнозе са високим ризиком које захтевају благовремено препознавање и координисан приступ заснован на доказима. Педијатријске TMA су најчешће повезане са HUS синдромима, што захтева подржавајућу негу и понекад специјализоване терапије (плазмаферезу или инхибицију комплемента). Насупрот томе, педијатријски APS је ретка аутоимуна коагулопатија која захтева антикоагулацију и често имуномодулацију. Лекари прве линије у болничком лечењу треба да одрже висок индекс сумње на ове стања код критично оболеле деце са тромбоцитопенијом, хемолизом или тромбозом и да одмах покрену одговарајућу дијагностику и лечење. Рано укључивање педијатријских супспецијалиста, укључујући нефрологе, хематологе и реуматологе, између осталих, кључно је за оптимизацију исхода. Са напретком као што је екулизумаб за аHUS и унапређеним протоколима за ТТП и АПС, прогноза за погођену децу се наставља побољшавати, али дугорочно праћење и мултидисциплинарна нега остају од суштинског значаја за управљање овим сложеним синдромима и њиховим последицама.

Референце и даља литература:

1. Loirat C. et al. (2016) – Pediatric Nephrology.

Међународни консензус о лечењу атипичног хемолитичко-уремичког синдрома (aHUS) код деце.

●  Сажетак: Глобални панел педијатријских нефролога је утврдио смернице за дијагностиковање и лечење атипичног хемолитичко-уремичког синдрома (aHUS) код деце. Он наглашава важност брзог искључивања других тромботичких микроангиопатија (као што су ТТП путем тестирања на ADAMTS13 и STEC-HUS) и раног покретања терапије инхибицијом комплемента. Консензус одражава драматично побољшање исхода уз екулизумаб, први ефикасни лек који блокира комплемент, који је „драматично променио изгледе“ за ову некада често фаталну болест.

●  Кључна клиничка порука: Хитна дијагностика и лечење су од пресудне важности – одмах тестирајте активност ADAMTS13 и шига токсин како бисте разликовали aHUS од ТТП или типичног ХУС-а, а затим без одлагања започните терапију екулизумабом ако се сумња на aHUS. Плазмафереза, која се некада сматрала леком првог избора, сада се сматра приступом друге линије у односу на циљану терапију. Препоруке такође постављају нерешена питања (нпр. оптимално трајање лечења) и позивају на даља истраживања.

●  Релевантност: Педијатри-стационари и реуматолози се сусрећу са случајевима ТМА у којима је брза диференцијација кључна за спасавање живота. Овај консензус пружа дијагностички алгоритам и план лечења за педијатријски aHUS, наглашавајући да рана блокада комплемента може спасити органе и живот. Он усмерава болничаре у координацији хитне дијагностике (тестови ADAMTS13, студије инфекција) и увођењу екулизумаба, у консултацији са специјалистима, како би се побољшали исходи код деце са aHUS-ом.

2. Greenbaum L.A. et al. (2016) – Kidney International.

Кључно испитивање екулизумаба у педијатријском aHUS.

●  Резиме: У овој студији отвореног типа друге фазе процењиван је екулизумаб примењен по тежинској формули код двадесет двоје деце (узраста од 5 месеци до 17 година) са атипичним ХУС-ом. Након 26 недеља, већина је показала потпун одговор на тромботичку микроангиопатију, са нормализованим бројем крвних плочица и побољшаном бубрежном функцијом. Важно је напоменути да је 9 од 11 деце која су била на дијализи на почетку студије могло да прекине дијализу након терапије екулизумабом. Није се појавила нова безбедносна забринутост (без менингококних инфекција или смртних случајева).

●  Кључна клиничка порука: Екулизумаб се показао као веома ефикасан и безбедан код деце са аHUS, изазивајући хематолошку ремисију и побољшавајући или очувајући функцију бубрега у већини случајева. Студија подржава праксу ране, непосредне примене екулизумаба код педијатријског aHUS, уместо плазмаферезе. Аутори закључују да је непосредно започињање терапије екулизумабом по постављању дијагнозе оправдано код деце, имајући у виду значајне користи.

●  Значијност: Ова прекретничка студија потврђује тренутну праксу лечења деце са аHUS-ом у болничким условима. Она пружа болничком особљу уверење да екулизумаб може да преокрене ТМА и спречи терминалну бубрежну инсуфицијенцију код деце. Педијатријски реуматолози и нефролози користе ове доказе да би залагали за благовремени приступ инхибицији комплемента код хоспитализоване деце са аHUS-ом, а такође служе као основа за праћење током терапије (вакцинација против менингокока и знаци побољшања).

3. Walsh P.R. & Johnson S. (2018) – Archives of Disease in Childhood.

Преглед ХУС-а код деце (STEC-ХУС, aHUS и други).

●  Резиме: Овај преглед са најважнијим информацијама излаже три примарна облика хемолитичко-уремичног синдрома у педијатрији: типични ХУС посредован шига токсином, атипични ХУС посредован комплементом и ХУС повезан са Streptococcus pneumoniae. Разматра најновије стратегије лечења за сваки од њих и прати како се област трансформисала открићем улоге комплемента у aHUS-у и „зором“ терапије инхибицијом комплемента. Аутори пружају практичне смернице од продрома (крваве дијареје) до фулминантног ХУС-а, укључујући када започети плазмаферезу, дијализу или екулизумаб.

●  Кључна клиничка порука: Подржавајућа терапија (контрола волумена, регулација крвног притиска, дијализа по потреби) остаје темељ лечења типичног ХУС-а изазваног Е. коли, јер ниједна специфична антитоксинска терапија није показала ефикасност. Антибиотици се генерално избегавају током фазе дијареје због потенцијала да погоршају ослобађање токсина. Насупрот томе, код атипичног ХУС-а, чланак наглашава да је екулизумаб стандард неге, пошто је значајно побољшао исходе код aHUS-а. Такође истиче пнеумококни ХУС, препоручујући антибиотску терапију инвазивне инфекције и указујући на потребу за терапијом усмереном на комплемент у тешким случајевима.

●  Релевантност: Педијатри стационара често лече децу са ХУС-ом након дијарејних болести; овај преглед пружа прецизне алгоритме лечења и указује на упозоравајуће знаке атипичног ХУС-а. Педијатријски реуматолози имају користи од дискусије о ХУС-у посредованом комплементом, јер могу заједно да воде ове пацијенте. Све у свему, овај рад пружа клиничарима практичне, ажуриране приступе за лечење ХУС-а на одељењима, од подршке на јединицама интензивне неге до одлучивања када укључити супспецијалисте за плазмаферезу или екулизумаб.

4. Танака К. et al. (2021) – Pediatric Nephrology.

Равулизумаб (дугорочни инхибитор C5) у педијатријском aHUS.

●  Сажетак: Ова студија је испитивала 10 деце са aHUS-ом који су пребачени са хроничне терапије екулизумабом на равулизумаб, дугоделујући инхибитор комплемента C5. Дозирање сваких 4–8 недеља (уместо сваке две недеље са екулизумабом) одржало је ремисију болести. Током 52 недеље функција бубрега остала је стабилна или се побољшала, а хематолошки параметри остали су у нормалним вредностима. Ниједан пацијент није захтевао нову дијализу, нити су се појавили нови безбедносни проблеми (нпр. менингококне инфекције).

●  Кључна клиничка порука: Равулизумаб је ефикасан и безбедан код деце са aHUS-ом, пружајући одрживу контролу ТМА са много погоднијим интервалом дозирања. То значи мање инфузија (на сваких 1–2 месеца у односу на сваке две недеље), што може смањити терет лечења за породице уз одржавање истог нивоа контроле болести. Сви пацијенти у испитивању остали су на или испод свог почетног стадијума хроничне бубрежне болести током целог трајања студије.

●  Значење: За болничке тимове и специјалисте реуматологије/нефрологије, овај развој догађаја значи да се деца на инхибицији комплемента могу пребацити на погоднији режим лечења без угрожавања безбедности или ефикасности. Болнице могу очекивати мање посета за инфузије и бољу придржаваност терапији. Приликом покретања блокаде комплемента у новом случају aHUS-а или одржавања дугорочног плана терапије, равулизумаб нуди привлачну опцију која може побољшати квалитет живота педијатријских пацијената уз обезбеђивање континуиране супресије ТМА.

5. Taylor A. et al. (2024) – Blood Advances.

Каплацизумаб у педијатријском ТТП (истраживање регистрационог регистра Велике Британије).

●  Сажетак: Ова мултицентрична британска студија извештава о 16 деце и адолесцената са имуном ТТП-ом који су примали каплацизумаб (супстанцу против фон Вилебрандовог фактора) уз стандардну плазмафорез и имуносупресију. Четири пацијента су била млађа од 12 година, укључујући једног малог детета. Каплацизумаб је даван свакодневно, у нижој дози за најмлађу децу, и у свим случајевима постигнут је брз опоравак броја тромбоцита (медијана 5,5 дана). Контрола болести је била одлична: ниједан пацијент није имао рефрактерну ТТП, а током праћења догодио се само један рецидив. Једно дете је имало тешко крварење из носа које је контролисано привременим прекидом давања каплацизумаба, али није било крварења опасних по живот.

●  Кључна клиничка порука: Каплацизумаб представља прекретницу у лечењу ТТП-а, а ова студија показује његову ефикасност и очигледну безбедност и код педијатријских пацијената. Деца лечена овим приступом доживела су бржу резолуцију епизода ТТП-а и захтевала мање сесија плазмаферезе у поређењу са историјским искуствима, што одражава резултате испитивања на одраслима. Главна нуспојава лека — крварење — била је управљива. Ово подржава употребу каплацизумаба код деце ≥40 кг (одобрено код адолесцената) и чак ван одобрене индикације код мање деце са тешким ТТП-ом, у комбинацији са плазмаферезом и стероидима, ради побољшања исхода.

●  Значијност: Педијатријски ТТП је ретка, али животно угрожавајућа болест; ова студија пружа сигурност болничком особљу да се каплацизумаб може користити код деце за контролу ТТП-а и скраћивање боравка на јединици интензивне неге. За педијатријске реуматологе који лече ТТП секундарну у односу на лупус или друге аутоимуне болести, каплацизумаб нуди циљану терапију за заустављање микротромботског процеса. У пракси, то значи да болнички тимови могу постићи бржу нормализацију тромбоцита и евентуално скратити дане плазмаферезе, што је „посебно релевантно у педијатријској нези“ где дуготрајни поступци на јединици интензивне неге имају значајан утицај.

6. Wincup C. & Ioannou Y. (2018) – Frontiers in Pediatrics.

Разлике између APS-а који почиње у детињству и APS-а код одраслих.

●  Сажетак: Овај преглед упоређује педијатријски антифосфолипидни синдром (АФС) са АФС-ом одраслих у погледу епидемиологије, клиничких карактеристика и лечења. За разлику од АФС-а одраслих, који преовлађује код жена, АФС у детињству има уравнотеженију поделу по полу. Деца су склонија да имају секундарни АПС услед лупуса и често се јављају са тромбозама у ЦНС (мождани удар) или хематолошким манифестацијама (тромбоцитопенија, хемолитичка анемија), уместо акушерских компликација које се виде код одраслих. Важно је напоменути да деца са АПС имају већи ризик од рецидивног тромбоемболизма него одрасли. Аутори истичу недостатак испитивања специфичних за децу, што указује да се лечење деце углавном заснива на протоколима за одрасле. Дугорочна антикоагулација се обично препоручује након прве тромбозе, али то мора бити уравнотежено са разматрањима везаним за животни стил (нпр. ограничења у вези са контактним спортовима).

●  Кључна клиничка порука: Педијатријски АПС није само „АПС одраслих у малим пацијентима“. Он има карактеристичне особине – на пример, дете са АПС-ом има већу вероватноћу да има основни лупус и да доживи манифестације које нису критеријумске, као што су мигрена, хореа или ливедо. Лечење треба да буде проактивно у спречавању поновних крвних угрушака (често неограничена антикоагулација након било које озбиљне тромбозе). Ипак, лекари морају прилагодити терапију потребама детета у расту (праћење варфарина код тинејџера може бити изазовно, а употреба хепарина мале молекуларне тежине или новијих антикоагуланса може се разматрати од случаја до случаја). Додатни третмани, као што су нискодознасни аспирин или хидроксихлорокин, који су стандардни у лечењу одраслих са АПС и СЛЕ, показују потенцијалне користи код деце, али нема доказа из педијатријских испитивања.

●  Релевантност: Овај чланак служи као вредан водич за педијатријске реуматологе и болничаре, наглашавајући да критеријуми и третмани преузети од одраслих можда не важе у потпуности за децу. Позива на повећану свест о АПС-у у педијатрији (на пример, тинејџерски дечак са можданим ударом може имати АПС иако је овај поремећај ређи код мушкараца) и истиче значај мултидисциплинарног приступа. За болничко лечење, наглашава се значај прецизног управљања антикоагулансима код деце и опреза због понављене тромбозе код педијатријских пацијената са АПС.

7. Nageswara Rao A. et al. (2017) – Blood Coagulation & Fibrinolysis.

Серија Мајо клинике о исходима педијатријског АПС-а.

●  Сажетак: Ова 20-годишња ретроспективна анализа из терцијарног центра описала је 17 деце са дијагнозом АПС (медијана старости ~15 година при првој тромбози). Непосредно више од половине имало је примарни АПС (без системске болести), док је код осталих био повезан са лупусом или другим стањима. У току медијаног праћења од ~4 године, 59% је имало рецидивну или прогресивну тромбозу, што је знатно више него што се обично извештава код одраслих. Већина рецидива била је у виду венских тромбоза, и, што је важно, 80% те деце није било терапијски антикоагулисано у тренутку рецидива. Неки догађаји су се појавили више од годину дана након првобитне тромбозе, што указује на дугорочни ризик.

●  Кључна клиничка порука: Понављена тромбоза је честа појава у педијатријском АПС-у, која се често приписује неадекватној антикоагулацији. Овај шокантан налаз студије — да је скоро троје од пет деце имало још један угрушак — указује да је вероватно неопходна неограничена, добро контролисана антикоагулација након првог тромботског догађаја услед АПС-а код деце. Многе рецидиве су се догодиле када нивои варфарина нису били терапеутски или када је терапија прекинута, што наглашава потребу за бољом подршком у придржавању терапији и ближим праћењем педијатријских пацијената. Аутори позивају на веће студије, али су наклоњени препоруци дугорочне (чак и доживотне) антикоагулације код педијатријског АПС-а, имајући у виду високу стопу рецидива када је антикоагулација скраћена.

●  Значење: Стационарни педијатри могу бити први који ће дијагностиковати APS код детета са новом тромбозом. Ови налази указују на планирање отпуста, истичући да кратак курс антикоагулације (3–6 месеци) обично није довољан код APS. Педијатријски реуматолози ће користити ове доказе да оправдају продужену антикоагулацију пред породицама, упркос непријатностима, јер је ризик од другог угрушка (мождани удар, емболија плућа итд.) код APS у детињству веома висок. Ова студија на крају мења праксу ка начину размишљања APS = дугорочна антикоагулација код деце, слично лечењу APS код одраслих, али уз још већу опрезност.

8. Ma J. et al. (2018) – Clinical Rheumatology.

Анализа 58 педијатријских пацијената са АПС (мултицентрична студија).

●  Сажетак: Ова већа кохортна студија (n = 58 деце) пружа свеобухватан преглед педијатријског АПС-а. Просечна старост је била око 14 година; 76% случајева било је секундарно услед системског лупуса еритематозуса, док је само 24% било примарно, што указује да педијатријски АПС често прати СЛЕ. Венски тромби, нарочито тромбозе дубоких вена ногу, били су најчешћи догађаји (око 37% пацијената), затим мождани удари и други артеријски тромби. Више од половине деце показало је комплетан „тројно позитиван“ профил антитела (лупус антикоагуланс, антикардиолипин и анти-β2GPI), а скоро сви (95%) били су позитивни на лупус антикоагуланс. Током медијалног праћења од око 3 године, 13% пацијената доживело је рецидивну тромбозу; при чему су се сви рецидиви јавили код оних који су били двоструко или троструко позитивни на антитела. Аутори нису утврдили значајну разлику у почетним стопама тромбозе између пацијената позитивних на један и на три антитела; међутим, пацијенти са вишеструком позитивношћу били су очигледно под повећаним ризиком од накнадних догађаја. Они препоручују продужену антикоагулацију (или антиагрегантну терапију) за децу са профилом антитела високог ризика како би се спречила рецидив.

●  Кључна клиничка порука: У педијатријском АПС-у, присуство више анти-ПЛ антитела (посебно лупус антикоагуланса) указује на већи ризик и треба да утиче на вођење терапије. Код деце са троструко позитивним АПС-ом треба размотрити дугорочну антикоагулацију ради спречавања рецидива, чак и након првог догађаја, имајући у виду запажање из ове студије да су сви поновни угрушци нађени у троструко позитивној групи. Поред тога, преваленца АПС повезаног са лупусом у овој кохорти подсећа клиничаре да рутински проверавају антитела на аПЛ код сваког педијатријског пацијента са лупусом – код око 1 од 5 ових деце може доћи до тромба повезаних са АПС. С друге стране, дете са „примарним“ (не-лупус) АПС захтева блиско праћење због будућих аутоимуних болести.

●  Значијност: Ова студија пружа педијатријским реуматолозима податке за стратификацију ризика. Тинејџер са СЛЕ, нефротском протеинуријом и троструко позитивним aPL захтева агресивну профилаксу и праћење. Насупрот томе, дете са једноструко позитивним антителом може се лечити стандардном дужином антикоагулантне терапије уз управљање факторима ризика. За лекаре који раде у болници, ово наглашава да када је дете примљено због тромбозе и утврди се присуство aPL, скрининг на основни СЛЕ је од суштинског значаја (јер две трећине педијатријских пацијената са АПС имају лупус). Такође подржава заједничко доношење одлука у вези са продуженом антикоагулацијом у случајевима педијатријског антифосфолипидног синдрома (APS) високог ризика.

9. Madison J. et al. (2022) – Pediatric Rheumatology.

Савремено искуство једног центра са педијатријским АПС.

●  Резиме: Ова ретроспективна студија 21 пацијента са АПС у великој дечјој болници пружа увид у спектар болести и нагомилавање оштећења. Медијана старости при дијагнози АПС износила је 16 година, а нешто више пацијената имало је секундарни АПС (углавном лупус) него примарни. Значајно је да је две трећине деце показало „некритеријумске“ манифестације АПС-а – карактеристике као што су тромбоцитопенија, Кумбсова позитивна хемолитична анемија или ливедо рецемоза, које нису укључене у формалне критеријуме за класификацију. Оне су се јављале уз класичне тромбозе. Скоро половина кохорте доживела је најмање једну рецидивну тромбозу (често због субтерапеутске или прекинуте антикоагулације, што се подудара са другим студијама). Аутори су такође процењивали оштећење органа користећи Индекс оштећења при АПС-у и утврдили значајну хроничну морбидитет у случајевима и примарног и секундарног АПС-а. Наглашавају потребу за педијатријским специфичним критеријумима за АПС, имајући у виду да деца често показују карактеристике које нису обухваћене критеријумима за одрасле.

●  Кључна клиничка порука: Препознајте шири фенотип АПС код деце. Дете са перзистентним aPL може да се јави са мултисистемским симптомима као што су цитопеније, ливедо коже или мигрена, чак и пре него што дође до обимне тромбозе крвних судова. Ови „црвени знаци“ треба да подстакну разматрање АПС и спровођење превентивних мера. Ова студија потврђује да је придржавање антикоагулантној терапији критично: многе рецидиве су се догодиле када су тинејџери били нередовни у узимању варфарина или су имали суптерапеутске нивое лека. Такође указује да педијатријски реуматолози треба да користе алате попут DIAPS (Индекс оштећења у тромботском АПС) за праћење кумулативне органске штете код ових пацијената.

●  Значење: За болничаре, ово значи да дете примљено са, на пример, хемолитичком анемијом и ниским бројем тромбоцита у контексту лупуса можда не доживљава само погоршање лупуса – већ микроангиопатију повезану са АПС-ом, чак и ако није видљив велики угрушак. У таквим случајевима оправдано је рано укључивање реуматолога. Педијатријски реуматолози треба да схвате да често морају да превазиђу критеријуме за APS код одраслих како би ефикасно дијагностиковали и лечили децу. На пример, профилактичко лечење детета са високим ризиком и аPL-позитивног, чак и без тромбозе на нивоу критеријума, може бити разумно. У целини, ова студија позива клиничаре да холистички размишљају о АПС-у код деце и да се залажу за стратегије (едукацију, могуће нове антикоагулансе или помагала за придржавање терапији) како би спречили да адолесценти са АПС-ом престану да се придржавају терапији, што је директно повезано са поновним пријемима у болницу.

10. Go E.J.L. & O’Neil K.M. (2017) – Current Opinion in Rheumatology.

Катастрофални антифосфолипидни синдром (CAPS) код деце.

●  Сажетак: Овај преглед се фокусира на најтежју и најоштрију презентацију АПС-а — катастрофални АПС — који се карактерише брзим и дифузним микроваскуларним тромбозама, што може довести до отказа више органа. Иако је КАПС редак у педијатрији, стопа смртности износи 33–50% и често погађа децу са активним лупусом или инфекцијама. Аутори напомињу да су инфекције чест окидач у педијатријском КАПС-у и да активација комплемента игра значајну улогу у патогенези фулминантних тромбоза. Лечење мора бити агресивно и мултимодално, укључујући антикоагулацију, стероиде у високим дозама, плазмаферезу и/или ИВИГ, као и имуносупресију (нпр. циклофосфамид или ритуксимаб), како би се зауставила производња аутоантитела. Важно је да сведочанства која се појављују указују да инхибитори комплемента, као што је екулизумаб, могу да побољшају исходе код CAPS-а ублажавањем тромботске олује. Преглед наглашава важност благовременог препознавања и нужност елиминисања било које инфекције која покреће каскаду.

●  Кључна клиничка порука: CAPS је педијатријска реуматолошка хитност. Захтева истовремене терапије: применити хепарин, антимикробна средства широког спектра деловања и стероиде у високим дозама при првом сумњању, и укључити специјалисте за плазмаферезу и IVIG. С обзиром на податке о комплементу, многи стручњаци сада укључују екулизумаб у лечење рефрактерног или тешког педијатријског КАПС-а, посебно ако је АДАМТС13 нормалан (искључујући ТТП) и ако постоје докази који указују на АПС. Рана употреба екулизумаба, у комбинацији са терапијама као што је ритуксимаб за сузбијање стварања антифосфолипидних антитела, може превагнути равнотежу у корист опстанка у стању које је иначе често фатално.


●  Значење: Болнички тимови на јединицама интензивне неге морају да препознају CAPS код деце са дисеминираним тромбозама, што често захтева сумњу на CAPS код детета са СЛЕ или АПС које изненада развије вишеорганску инсуфицијенцију са налазима ТМА. Овај чланак оспособиће клиничаре знањем о најсавременијим интервенцијама (нпр. блокада комплемента) за спасавање таквих пацијената. За педијатријске реуматологе, преглед консолидује тренутну праксу, препоручујући приступ „тројне терапије“ (антикоагулација, кортикостероиди и плазмафереза/IVIG) уз циљана додатка (контрола инфекције, екулизумаб и имуносупресиви) као преферирани третман. Свесност о CAPS-у је кључна за лекаре у болници, јер је брзо и агресивно лечење кључ за побољшање високе смртности повезане са овим синдромом.