Почетна процена продужене грознице

1. Увод

Грозница је један од најчешћих симптома у педијатрији и процењује се да је одговорна за приближно једну трећину свих педијатријских посета у примарној здравственој заштити. Код деце, повишена телесна температура се дефинише на следећи начин: ректална температура изнад 37,9°C, аксиларна температура изнад 37°C, орална температура изнад 37,5°C и температура уха изнад 37,9°C за децу млађу од 11 година и изнад 37,5°C за децу старију од 11 година. У педијатријској пракси, грозница се може поделити у неколико врста.

Када грозница траје до седам дана, сматра се краткотрајним фебрилним стањем. Ова група обухвата децу која, поред повишене температуре, могу показивати и друге симптоме или знаке који указују на извор инфекције, што се назива грозница са локализованим симптомима. Насупрот томе, ако дете има грозницу која траје до седам дана без изражених додатних симптома, она се класификује као краткотрајно, нејасно фебрилно стање, познато и као грозница без локализационих знакова (FWLS), грозница без извора (FWS) или грозница без жаришта (FWF). У већини ових случајева, узрок је „самоограничавајућа инфекција“ која не захтева специфичну терапију осим ако се не потврди бактеријска инфекција, у ком случају је неопходна антимикробна терапија.

Посебан опрез је потребан код новорођенчади и одојчади млађе од три месеца, јер су они изложени знатно већем ризику од озбиљних бактеријских инфекција, као што су сепса, менингитис, бактеријемија, инфекције уринарног тракта или остеомијелитис. Због сложености клиничке процене, грозница у овој старосној групи често захтева хоспитализацију ради опсежне дијагностике, праћења и лечења.

Деца са грозницом која траје осам или више дана, код којих анамнеза, клинички преглед и основни лабораторијски налази не могу да идентификују узрок, сматрају се да имају грозницу непознатог порекла или необјашњиво фебрилно стање. Ова класификација је прилагођена за педијатријску праксу јер је оригинална дефиниција овог стања, установљена 1961. године, првенствено била намењена одраслима. Према овој дефиницији – заснованој на проспективној студији коју су спровели Петерсдорф и Бисон на Универзитету Јејл – грозница непознатог порекла је дефинисана као телесна температура изнад 38,3°C која траје дуже од три недеље без утврђеног узрока након једне недеље интензивних болничких испитивања. Временом су предложене различите адаптације ове дефиниције, укључујући разлике засноване на амбулантном праћењу (где грозница мора да траје најмање три недеље) у односу на стационарно лечење (где је овај период смањен на седам дана) или увођење стандардизованог двонедељног трајања без обзира на метод праћења пацијента.

2. Етиологија

Одређени инфламаторни медијатори, као што су интерлеукин-1β (IL-1β), интерлеукин-6 (IL-6) и фактор туморске некрозе-алфа (TNF-α), играју кључну улогу у подизању термостатске вредности у предњем хипоталамусу. Ови такозвани ендогени пирогени настају као резултат инфламаторног процеса, који може бити изазван инфекцијама, системским неинфективним инфламаторним болестима или малигним туморима. Дејство IL-1 и IL-6 укључује активацију метаболичких путева, укључујући циклооксигеназу-2 (Cox-2) и STAT-3, што доводи до синтезе простагландина Е2 (PGE2). PGE2, заузврат, подиже подешавања хипоталамичног термостата, што резултира грозницом.

Узроци грознице непознатог порекла (ГНП) могу се класификовати у четири главне категорије: инфекције, неинфективна инфламаторна стања, неоплазме и други узроци. Упркос темељним истраживањима, променљив проценат пацијената остаје недијагностикован. Током година, опште категорије ГНП су остале исте, иако су се њихови удели променили. Ране америчке студије на педијатријским пацијентима са ГНП су откриле да је узрок идентификован у око 80% случајева: инфекције су чиниле 40%, инфламаторна стања неинфективне етиологије 15%, а онколошки узроци 10%. У последњој деценији, напредак у дијагностичким методама је смањио удео недијагностикованих случајева, при чему се узрок сада идентификује у приближно 85% случајева. Највећи систематски преглед до сада у педијатријској популацији открио је да инфекције чине 51% случајева, при чему бактеријски узроци чине 56–71%, а вирусни узроци 3–15% (при чему су вирусне инфекције чешће у развијеним земљама). Друга најчешћа категорија (23%) била је неодређена етиологија, која је била чешћа у развијеним земљама него у земљама у развоју (31% наспрам 18%). Остали идентификовани узроци укључивали су разне болести (11%), аутоимуна или аутоинфламаторна стања (9%) и малигне болести (6%).

Дистрибуција узрока FUO разликује се између земаља у развоју и развијених земаља. Међутим, чак и у новијим студијама из развијених земаља, инфекције остају најчешћи узрок, у распону од 37,2% до 50,9%, затим следе инфламаторне болести (4,9% до 27,5%) и неопластичне болести (4,5% до 17%). У земљама у развоју, бруцелоза је водећи узрок FUO, затим тифус, рикетсиоза и туберкулоза, док су у развијеним земљама бактеријске инфекције попут остеомијелитиса, бартонелозе и вирусних инфекција – посебно Епштајн-Баровог вируса (EBV) – чешће. Поред тога, узроци FUO варирају у зависности од старосне групе. Инфекције су најчешћи узрок у првој години живота, смањујући се пропорционално како деца расту, иако остају водећи узрок уопште. Недавна кинеска студија је открила да се удео инфекција смањио са 73% код одојчади на 44% код старије деце, при чему су бактеријске инфекције доминантне код деце млађе од годину дана, а вирусне инфекције код оних узраста од једне до шест година. Онколошке и аутоимуне болести постају чешће у каснијем детињству. Штавише, што дуже траје грозница, мања је вероватноћа да је инфективног порекла — посебно ако траје дуже од четири недеље.

Студија Џејкобса и колега из 1998. године идентификовала је ЕПВ инфекцију као најчешћи инфективни узрок ФУО, након чега следе остеомијелитис, Бартонелна инфекција и инфекције уринарног тракта. Инфективне болести које се манифестују као продужена грозница могу се категорисати у системске и локализоване инфекције. Системске инфекције најчешће изазивају вируси из групе херпесвируса, укључујући ЕПВ и цитомегаловирус (ЦМВ). Друге системске вирусне инфекције укључују ХИВ и вирусни хепатитис. Међу бактеријским патогенима, туберкулоза, салмонелоза, рикетсиоза, бруцелоза, туларемија и спирохеталне инфекције (нпр. Лајмска болест и лептоспироза) могу се јавити са продуженом грозницом. Међутим, непрепознате или неадекватно лечене локализоване инфекције – као што су отитис медија, инфекције доњих дисајних путева, инфекције уринарног тракта, остеомијелитис или скривени апсцеси (нпр. у абдомену) – такође се могу јавити као ФУО.

Међу инфламаторним реуматским болестима, најчешће фебрилно стање је јувенилни идиопатски артритис (ЈИА), посебно његов системски облик (сЈИА). Друге значајне аутоимуне болести укључују системски еритематозни лупус (цСЛЕ) са почетком у детињству и различите врсте васкулитиса, посебно полиартеритис нодоза (ПАН) и Кавасакијеву болест.

Посебна категорија фебрилних стања обухвата синдроме периодичне или рекурентне грознице, класификоване као аутоинфламаторне болести. Ови поремећаји карактерише прекомерна упала посредована урођеним имуним системом, често са генетском предиспозицијом. Да би се испунили дијагностички критеријуми, морају се јавити најмање три епизоде ​​необјашњиве грознице у интервалима већим од седам дана током периода од шест месеци. Епизоде ​​грознице су често високе (≥39°C), а њихови интервали могу бити редовни или нередовни. Између епизода, дете је обично добро и показује нормалан раст. Током фебрилних епизода, лабораторијски налази показују леукоцитозу и повишене маркере акутне фазе упале, који се нормализују када грозница спусти. Ови синдроми обично почињу у првих 10 година живота, са позитивном породичном историјом у многим случајевима. Етничка позадина такође може играти улогу у предиспозицији. На основу трајања епизоде, синдроми периодичне грознице могу се категорисати на следећи начин:

• Кратке епизоде ​​(24–48 сати):Породична медитеранска грозница (FMF)
• Епизоде ​​средње дужине (4–7 дана):Дефицијенција мевалонат киназе (MKD)
• Продужене епизоде:Периодични синдром повезан са TNF рецептором (TRAPS)

Најчешћи синдром периодичне грознице је ПФАПА синдром (Периодична грозница, Афтозни стоматитис, Фарингитис и Аденитис). Обично почиње пре пете године живота, са епизодама грознице које трају три до пет дана и јављају се отприлике сваких 28 дана. Епизоде ​​могу бити праћене афтозним стоматитисом, тонзилофарингитисом и цервикалним лимфаденитисом.

Међу малигним болестима које се могу јавити као флуоксеноза, лимфоми и акутне леукемије су најзначајнији. Хоџкинов лимфом обично има спорији почетак од других педијатријских малигнитета и карактерише га лимфаденопатија у врату и медијастинуму, умор, губитак тежине и субфебрилна или висока температура (>38°C), која се ретко јавља са грозницом и обично спонтано пролази у року од неколико сати. Акутне леукемије, најчешћи педијатријски малигнитети, често се манифестују фебрилним епизодама, обично због инфекције. Други малигнитети који се могу јавити као флуоксеноза укључују неуробластом, примитивне неуроектодермалне туморе, Јуингов сарком и туморе централног нервног система.

3. КЛИНИЧКИ ПРИСТУП ДЕТЕТУ СА ГРОЗНИЦОМ НЕПОЗНАТОГ ПОРЕКЛА

Процена грознице непознатог порекла (ГНП) треба да буде систематска и вођена темељном медицинском анамнезом и клиничким прегледом (Табеле 1 и 2). Детаљна анамнеза, заједно са објективним физичким прегледом и тумачењем почетних лабораторијских налаза, је примарни фокус.

Табела 1. Посебности медицинске историје код деце са грозницом непознатог узрока

Табела 2. Карактеристике физичког прегледа код деце са грозницом непознатог узрока

3.1. ЦИЉАНА ИСТОРИЈА

Први корак у добијању одговарајуће анамнезе јесте дефинисање грознице у смислу њеног трајања, вршне температуре и обрасца. Неопходно је потврдити присуство грознице, јер се родитељска перцепција често разликује од медицинске дефиниције. Родитељи могу пријавити тактилну или субјективну грозницу без стварног мерења температуре. Стога је важно утврдити шта сматрају грозницом и да ли се то поклапа са стандардном медицинском дефиницијом ≥38,0°C. Родитеље треба питати да ли је температура мерена термометром и који фактори утичу на њено смањење (нпр. парацетамол је често неефикасан у смањењу грознице повезане са Кавасакијевом болешћу).

Детаљан опис образаца грознице може помоћи у сужавању диференцијалне дијагнозе:

• Интермитентна грозница:Јавља се код стања као што су туберкулоза и системски јувенилни идиопатски артритис (сЈИА)
• Рекурентна грозница:Карактеристике синдрома периодичне грознице и спирохетских инфекција
• Ремитентна грозница:Повезано са стањима попут ендокардитиса
• Континуирана грозница:Указује на гнојне апсцесе

Псеудогрозницу непознатог порекла треба разликовати од псеудогрознице непознатог порекла, која се односи на узастопне епизоде ​​бенигних, самоограничавајућих инфекција које родитељи доживљавају као једну продужену фебрилну болест. Ово разликовање је кључно како би се избегла непотребна и скупа испитивања. Псеудогрозница непознатог порекла често почиње добро дефинисаном вирусном инфекцијом која се повлачи, али је праћена додатним фебрилним вирусним болестима, које могу бити мање добро дефинисане. Пажљива анамнеза усмерена на идентификовање афебрилних интервала између епизода грознице је неопходна, иако разликовање од праве Псеудогрознице непознатог порекла може бити изазовно.

Медицинска историја треба да садржи и информације о етничкој припадности и географском пореклу. Треба прикупити историју путовања, не само за недавна путовања већ и за прошла путовања, јер неке инфекције могу имати продужени период инкубације. Поред тога, треба истражити изложеност домаћим или дивљим животињама и уједе инсеката, јер се зоонотске болести све чешће пријављује чак и у развијеним земљама.

Даље узимање анамнезе требало би да процени потенцијалне ризике од изложености, укључујући:

• Контакт са болесним особамаили окружења високог ризика (нпр. недавно путовање у иностранство, посете затворима или бескућништво)
• Прехрамбене навике(нпр. конзумирање непастеризованих млечних производа, бунарске воде или недовољно куваног меса)
• Могуће паразитске инфекције, као што је токсокаријаза, која може бити повезана са излагањем контаминираном земљишту или кућним љубимцима
• Фактори ризика код адолесцената, укључујући сексуалне активности, пирсинг на телу, тетоваже и употребу дрога
• Историја вакцинације, укључујући и најновије имунизације

Такође је важно утврдити да ли дете има основне коморбидитете, рекурентне инфекције (што може указивати на имунодефицијенцију), имплантиране медицинске уређаје (нпр. централне венске катетере, перкутану ендоскопску гастростомију) или недавно хируршке процедуре.

Коначно, треба испитати присуство системских симптома, укључујући анорексију, губитак тежине, свраб, бол у зглобовима, бол у стомаку и промене у столици (нпр. дијареју или мелену), јер они могу пружити назнаке о основном узроку грознице.

3.2. ФИЗИЧКИ ПРЕГЛЕД

Детаљан физички преглед, укључујући процену виталних знакова и телесне тежине, је неопходан. Одређени клинички знаци могу у великој мери указивати на одређене болести, што чини поновљене физичке прегледе критичним. У неким случајевима, стационарно посматрање у контролисаном окружењу може бити корисно, јер до 25% значајних физичких налаза може бити одсутно током почетне евалуације.

Насупрот томе, потпуно нормалан физички преглед приликом почетне процене код детета са необјашњивом грозницом у великој мери указује на бенигни узрок.

3.3. ДИЈАГНОСТИЧКА ПРОЦЕДУРА

Иако деца са грозницом непознатог порекла (ГНП) често пролазе кроз опсежне дијагностичке прегледе, истраживања су показала да је најважнији корак у постављању тачне дијагнозе добијање детаљне анамнезе и обављање педантног физичког прегледа. Према неким студијама, пропусти у узимању анамнезе и прегледу довели су до грешака у коначној дијагнози у 10% до 15% случајева.

Штавише, иако се ретке и неуобичајене болести често узимају у обзир приликом процене детета са нејасним фебрилним стањем, истраживања показују да су уобичајене болести које се манифестују на атипичне начине далеко чешће. Као резултат тога, сложени и скупи дијагностички тестови су генерално потребни ређе код деце него код одраслих. Да би се осигурало рационално и ефикасно лечење, дијагностичко тестирање треба спроводити постепено и систематски.

Одлука о лечењу детета са необјашњивом фебрилном болешћу, амбулантно или болнички, треба да се заснива на општем стању детета, присуству или одсуству абнормалних физичких налаза и историји коморбидитета или фактора ризика.

• Деца без знакова опасностии са нормалним физичким прегледом (тј. стабилним виталним знацима) може се подвргнути амбулантном лечењу које укључује лабораторијске тестове прве линије и основне снимке.
• Деца са абнормалним клиничким налазимаили се тичу историјских фактора треба да се процене у болници.

3.3.1. Испитивања прве линије

Почетни преглед код деце са FUO треба да укључује следеће лабораторијске тестове:

• Комплетна крвна слика (ККС)са размазом периферне крви
• Брзина седиментације еритроцита (ESR)
• Ц-реактивни протеин (CRP)
• Тестови функције јетре (хепатограм), укључујући лактат дехидрогеназу (ЛДХ)
• Електролити
• Електрофореза серумских протеина
• Крвне културе
• Анализа уринаи култура урина

Додатни тестови могу бити потребни, у зависности од клиничке сумње, и могу укључивати:

• Прокалцитонин (ПЦТ)
• Урат и креатин киназа
• Нивои феритина
• Нивои имуноглобулина (IgA, IgM, IgG)
• Тест столице за окултну крв
• Цитолошка, бактериолошка и паразитолошка анализа столице
• Култура бриса грла
• Туберкулински кожни тест (ТСТ) или тест ослобађања интерферона-гама (нпр. квантиферон тест)

На основу анамнезе и клиничких налаза, анализа синовијалне течности или лумбална пункција такође могу бити оправдане. Неки стручњаци препоручују укључивање серолошких тестова за CMV, EBV, Bartonella и HIV у прву линију обраде.

Снимање прве линијетребало би да укључује:

• Рендген грудног коша, чак и у одсуству респираторних симптома
• Абдоминални ултразвук
• Ултразвук срца (ехокардиографија)
• Електрокардиограм (ЕКГ)

Деца са мишићно-скелетним симптомима треба прво да се подвргну рендгенском снимку костију, а затим и ултразвуку мишићно-скелетног система ако је индиковано.

Лабораторијски налази и њихов клинички значај

1. Абнормалности комплетне крвне слике (ККС)

Уобичајене абнормалности у комплетној крвној крви и њихови потенцијални узроци укључују:

• Анемија:Реуматске болести (нпр. ЈИА, цСЛЕ, Кавасакијева болест), инфекције (нпр. маларија, туберкулоза, ендокардитис), инфламаторна болест црева, малигнитети
• Цитопенија у вишеструким ћелијским линијама / незрелим ћелијским облицима:Лајшманијаза, леукемија, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), цСЛЕ
• Атипични лимфоцити:ЕПВ, ЦМВ, Кикучи-Фуџимотова болест, лимфопролиферативни поремећаји
• Лимфоцитоза:Болест мачјег огреба, Епштејн-Бар инфекција, токсоплазмоза
• Еозинофилија:Паразитске или гљивичне инфекције, алергије, неоплазме, имунодефицијенције, грозница повезана са лековима
• Тромбоцитоза:Јувенилни идиопатски артритис (ЈИА), Кавасакијева болест
• Тромбоцитопенија:Вирусне инфекције, лептоспироза, туларемија, маларија, аутоимуне болести (нпр. цСЛЕ)

2. Инфламаторни маркери (леукоцитари, седиментација еритроцита, СРБ, проксимални цереброспинални тракт)

Инфламаторни маркери су неопходни алати у процени FUO, иако им недостаје специфичност за болест:

• Повишени леукоцити, седиментација еритроцита (СЕ), СРП (ЦРП) или ПЦТуказују на инфламаторне или заразне процесе.
• Трендови CRP-а током временакориснији су од једне вредности за дијагнозу, праћење одговора на лечење и вођење терапије.
• Седиментација еритроцита (СЕ)је под утицајем неколико фактора и може бити лажно повишен код анемије, хипергамаглобулинемије и хиперфибриногенемије или лажно снижен код интраваскуларне коагулопатије и HLH.
• CRP и PCTОсетљивији су од седиментације еритроцита (СЕ) за откривање ране упале, али ПЦТ је најкориснији за тешке бактеријске инфекције и мање поуздан код узнапредовале грознице.
• Серумски феритинможе послужити као користан биомаркер за разликовање инфективних од неинфективних узрока FUO.Нивои феритина ≥5 пута изнад горње границе нормалепредложени су као скрининг тест за неинфективне инфламаторне узроке као што је системски ЈИА (сЈИА).

3.3.2. Истраге другог нивоа

Ако анамнеза и/или физички преглед пружају одређене трагове или откривају знаке опасности, треба спровести испитивања другог нивоа, одабрана на основу сумње на дијагнозу. Хоспитализација није увек потребна за ова испитивања. Међутим, пријем у болницу треба размотрити у случајевима:

• Опште погоршањеили клиничку нестабилност
• Брза прогресија симптома
• Клиничка сумња на Минххаузенов синдром путем посредника
• Потреба за пажљивим праћењем
• Захтев за сложенија истраживања или поступке

Током ове друге фазе, ако је могуће, препоручљиве су консултације са педијатријским специјалистима за инфективне болести, реуматолозима и/или хематоонколозима, у зависности од сумње на стање.

Микробиолошка обрада

Микробиолошка обрада, вођена клиничком сумњом, обухвата специфичну вирусну и бактеријску серологију и детекцију патогена засновану на PCR-у. Ово може да укључује, поред серологија прве линије за CMV, EBV, Bartonella и HIV, додатне тестове за:

• Вирусни хепатитис
• Токсоплазмоза
• Борелиоза
• Сифилис
• Туларемија
• Токсокаријаза
• Бруцелоза

Поред тога, неки аутори укључују Квантиферон тест у испитивања прве линије. Тестирање на маларију треба обавити код сваког фебрилног детета из ендемских подручја.

Имунолошка и аутоимуна истраживања

Ако се сумња на имунолошки посредоване болести, треба извршити имунолошке тестове, укључујући:

• АНА (антинуклеарна антитела)
• ENA (екстракциони нуклеарни антиген) профил
• Антитела против дцДНК
• ANCA (анти-неутрофилна цитоплазматска антитела)
• Реуматоидни фактор (РФ)
• Нивои комплемента (C3, C4, CH50)
• Имунофенотипизација лимфоцита периферне крви

Код сумње на реуматску грозницу, претходну стрептококну инфекцију треба искључити провером титра антистрептолизина у најмање два теста.

За сумњу на инфламаторну болест црева (IBD), тестирање треба да укључи ANCA и фекални калпротектин.

Онколошка и метаболичка истраживања

За сумњу на неуробластом (нпр. системска хипертензија, бол у кичми/грудима, опсоклонус-миоклонус синдром), тестирање треба да укључи ванилилманделичну киселину (VMA) у урину.

Код сумње на феохромоцитом, треба измерити метанефрине у урину.

Инвазивне дијагностичке процедуре

Ако се примарним испитивањима не постави дијагноза или налази указују на озбиљно стање, треба размотрити инвазивне методе:

• Биопсија лимфних чворова→ у случајевимаперзистентна лимфаденопатија
• Биопсија јетре→ акоултразвучне абнормалностиили су присутни абнормални тестови функције јетре
• Аспирација/биопсија коштане сржи→ у случајевима:
  • Абнормалности периферног крвног размаза
  • Лоше опште стање или прогресивно клиничко погоршање
  • Грозница повезана са лимфаденопатијом, хепатоспленомегалијом, губитком тежине или ноћним знојем(да се искључе лимфопролиферативни поремећаји, HLH или висцерална лајшманијаза)

Снимање другог нивоа

Напредно снимање, вођен клиничком сумњом, може укључивати:

• Компјутеризована томографија (КТ)
• Магнетна резонанца (МРИ)
• Сцинтиграфија
• Ендоскопија
• Биопсије ткива

Кључна разматрања снимања:

• ЦТ главеје златни стандард за сумњу на синуситис или мастоидитис, јер је окултни синуситис чест узрок фрустрације оковратника код деце.
• У случајевима сумње на интраабдоминални апсцес, ЦТ са контрастом може бити осетљивији од ултразвука.
• Ако се сумња на захваћеност мишићно-скелетног система, а налази рендгенског/ултразвука су неубедљиви, треба урадити МРИ погођеног подручја.

Магнетна резонанца целог тела:

Неколико студија сугерише да магнетна резонанца целог тела може бити корисна алатка за скрининг код деце са необјашњивом грозницом, посебно када конвенционално снимање не успева да пружи дијагнозу. Међутим, пошто је магнетна резонанца целог тела неспецифична, позитиван налаз захтева даљу потврду (нпр. биопсију, циљану магнетну резонанцу или аспирацију коштане сржи).

Сцинтиграфија и ПЕТ/ЦТ:

Сцинтиграфија се посебно препоручује код сумње на малигнитет, нарочито ако су почетна испитивања неубедљива. Међу процедурама нуклеарне медицине, флуородезоксиглукозна позитронска емисиона томографија (18F-FDG PET/CT) је метода првог избора, јер комбинује анатомско и функционално снимање.

Међутим, ограничења 18F-FDG PET/CT скенирања укључују:

• Лажно позитивни и лажно негативни резултати
• Изложеност зрачењу, што захтева пажљиву процену ризика и користи
• Стандардизована употреба само за стања са значајном имунолошком активацијом, као што је HLH

Генетска и молекуларна истраживања

Генетско тестирањеигра кључну улогу у дијагностиковању моногених аутоинфламаторних болести. Секвенцирање следеће генерације (NGS) омогућава анализу:

• Један ген, ако је клинички фенотип добро дефинисан
• Генски панели, који покрива више кандидатских гена
• Секвенцирање целог ексома или целог генома, ако је потребна шира анализа

Генетске варијантеидентификовани путем секвенцирања класификују се као:

• Патогени (узрокује болест)
• Вероватно патогено
• Варијанте неизвесног клиничког значаја
• Вероватно бенигно
• Бенигни

Само патогене и вероватно патогене варијанте имају директан дијагностички и терапеутски значај.

Нови биомаркери

Због дијагностичког изазова разликовања системског јувенилног идиопатског артритиса (сЈИА) од инфекција, потребни су нови биомаркери.

Обећавајући кандидат је серумски/плазма калпротектин, који је показао потенцијал као дијагностички маркер и маркер активности болести за сЈИА. Истраживања сугеришу да:

• Нивои калпротектина може помоћи у дијагнози сЈИА код фебрилне деце.
• Може помоћи у процени активности болести, предвиђању структурне прогресије и праћењу одговора на лечење.

Референце:

1. Chusid MJ. Fever of Unknown Origin in Childhood. Pediatric Clin North Am. 2017;64:205-30. 
2. Antoon JW, Potisek NM, Lohr JA. Pediatric Fever of Unknown Origin. Pediatr Rev. 2015;36(9):380-90.
3. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30.
4. Manthiram K, Edwards KM, Long SS. Prolonged, Recurrent, and Periodic Fever Syndromes. U: Long SS, Prober CG, Fischer M, Kimberlin DW. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 6. izdanje. Philadelphia: Elsevier; 2023. str. 123-34.
5. McClung HJ. Prolonged Fever of Unknown Origin in Children. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:544.
6. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin in children: a systematic review. World J Pediatric. 2011;7:5-10.
7. Hu B, Chen TM, Liu SP, et al. Fever of Unknown Origin (FUO) in Children: A Single-Centre Experience from Beijing, China. BMJ Open 2022;12:e049840.
8. Jacobs RF, Schutze GE. Bartonella henselae as a cause of prolonged fever and fever of unknown origin in children. Clin Infect Dis. 1998;26(1):80-4.
9. Reynolds S. Kadambari S, Calton E, Roland D. The child with prolonged fever: when to think zebras. Pediatrics and Child Health. 2020;30:261-9.
10. Pathak S, McDermott MF, Savic S. Autoinflammatory diseases: update on classification diagnosis and management. J Clin Pathol. 2017;70:1-8.
11. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.
12. Kleiman MB. The complaint of persistent fever. Recognition and management of pseudo fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1982;29(1):201-8.
13. Trapani S, Fiordelisi A, Stinco M, Resti M. Update on Fever of Unknown Origin in Children: Focus on Etiologies and Clinical Approach. Children (Basel). 2023;11(1):20.
14. Lohr JA, Hendley JO. Diagnostic Review: Prolonged Fever of Unknown Origin. Clin. Pediatr. 1977;16:768-73.
15. Stein RC. The White Blood Cell Count in Fevers of Unknown Origin. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1972;124:60.
16. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007;48:124-31.
17. Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated Serum Ferritin Is Not Specific for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann. Hematol. 2017;96:1667-72.
18. Delgado J, Chauvin NA, Bedoya MA, Patel SJ, Anupindi SA. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of Children with Fever without a Focus. Pediatr. Radiol. 2021;51:605-13.
19. Pijl JP, Kwee TC. Legger GE, et al. Role of FDG-PET/CT in Children with Fever of Unknown Origin. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2020;47:1596-1604.
20. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55. 
21. Foell D, Saers M, Park C, et al. A Novel Serum Calprotectin (MRP8/14) Particle-Enhanced Immuno-Turbidimetric Assay (SCAL Turbo) Helps to Differentiate Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis from Other Diseases in Routine Clinical Laboratory Settings. Mol. Cell Pediatr. 2023;10: 14.