Objava Za medicinske stručnjake

Procjena ponavljajućih vrućica (PFAPA/SURF i druge)

2025-10-24 - 18:52

Procjena ponavljajućih vrućica (PFAPA/SURF i druge)

1. Uvod

Groznica je jedan od najčešćih simptoma u pedijatriji i procjenjuje se da čini oko trećinu svih pedijatrijskih pregleda u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Povišena tjelesna temperatura kod djece definirana je na sljedeći način: rektalna temperatura iznad 37,9°C, aksilarna iznad 37°C, oralna iznad 37,5°C i ušna iznad 37,9°C za djecu mlađu od 11 godina, odnosno iznad 37,5°C za djecu stariju od 11 godina. U pedijatrijskoj praksi groznica se može kategorizirati u nekoliko tipova.

Posebnu kategoriju febrilnih stanja čine periodični ili ponavljajući sindromi groznice koji se svrstavaju u autoinflamatorne bolesti. Ove bolesti karakterizira pretjerana upala posredovana urođenim imunosnim sustavom, često s genetskom predispozicijom. Da bi se ispunili dijagnostički kriteriji, moraju se dogoditi najmanje tri epizode neobjašnjive groznice u razmaku duljem od sedam dana tijekom šest mjeseci. Epizode groznice su često visoke (≥39°C), a njihova učestalost može biti pravilna ili nepravilna. Dijete je između epizoda obično zdravo i normalno napreduje. Tijekom febrilnih epizoda laboratorijski nalazi pokazuju leukocitozu i povišene markere akutne faze upale, koji se normaliziraju nakon prestanka groznice. Ovi sindromi obično započinju unutar prvih 10 godina života, a u mnogim slučajevima postoji pozitivna obiteljska anamneza. Etnička pripadnost također može igrati ulogu u predispoziciji.

2. Patogeneza

Autoinflamatorne bolesti su klinički poremećaji koje karakterizira ponavljajuća ili perzistentna upala (povećani reaktanti akutne faze) uz manjak primarne uloge adaptivnog imuniteta (autoreaktivni T-limfociti ili autoantitijela), kao rezultat nedostatka regulacije ili disregulacije urođenog imuniteta. Bolesti se očituju ponavljajućim epizodama sistemske upale uzrokovane intenzivnom nespecifičnom upalnom aktivacijom bez poznatog ili dostatnog uzroka.

Autoinflamatorne bolesti dijele se na monogenske (tj. uzrokovane mutacijom u jednom jasno definiranom genu) i poligenske. U drugu skupinu spadaju stanja s kliničkim i biološkim obilježjima autoinflamatornih bolesti bez poznate uzročne mutacije gena (npr. PFAPA sindrom, Schnitzlerov sindrom, sistemski juvenilni idiopatski artritis), kao i neki multifaktorijalni poremećaji koji su poligenski, tj. definirani kompleksnom interakcijom više genetskih i okolišnih čimbenika, bez obrazaca Mendelove nasljednosti (npr. giht, Behçetova bolest).

Većina poznatih monogenskih autoinflamatornih bolesti zapravo su inflamazomopatije jer nastaju zbog mutacija u genima komponenata inflamazoma. Inflamazomi su unutarstanični višekomponentni proteinski kompleksi koji nastaju u citoplazmi granulocita i makrofaga kao odgovor na tzv. signale opasnosti (npr. mikroorganizmi ili oštećene stanice). Aktivacijom slijedi upalna kaskada: “signal 1” putem NF-kB aktivira transkripciju inflamazomskih komponenata i prekursora interleukina 1β i 18, dok “signal 2” potiče formaciju inflamazoma koji aktivira kaspazu-1 i dovodi do stvaranja aktivnih oblika IL-1β i IL-18 – ključnih medijatora upale (Slika 1).

C:UsersAdministrator-HPDownloads2025-03-18_221731.png

Slika 1 Patogeneza inflamazomopatija. Korak 1 – vezanje signala opasnosti na odgovarajuće receptore. Korak 2 – transkripcija komponenti inflamazoma, pro-interleukina 18 i pro-interleukina 1 beta. Korak 3 – formiranje inflamazoma. Korak 4 – aktivacija kaspaze-1 i pretvorba pro-IL-1β u IL-1β i pro-IL-18 u IL-18.

Legenda: ASC – protein sličan točkici povezan s apoptozom koji sadrži CARD (domena za regrutaciju kaspaze); Cox-2 – ciklooksigenaza-2; DAMP – uzorak molekula povezan s oštećenjem; IL– interleukin; IL-1Ra – antagonist receptora za interleukin-1; NK – prirodna ubojica; NOD – receptori slični domeni za vezanje nukleotida i oligomerizaciju; NF-κB – nuklearni faktor kappa-lanca svjetlosti aktiviranih B-stanica; PAMP – uzorak molekula povezan s patogenima; Phl – fosfolipaza; PGE2 – prostaglandin E2; PRR – receptor za prepoznavanje uzoraka; PSTPIP1 – protein koji interagira s fosfatazom prolin-serin-treonin; TNF – faktor nekroze tumora.

Različiti geni za različite inflamazome mutirani su u različitim inflamazomopatijama: NRLP3 (sindromi periodične groznice povezani s kriopirinom), NRLC4 (sindrom aktivacije makrofaga, sindrom enterokolitisa i auto-upale), NLRP12 (FCAS2, tj. obiteljski sindrom hladne upale 2). Navedene mutacije dovode do prekomjerne proizvodnje pro-upalnih citokina, prvenstveno IL-1, ali i IL-6, IL-18 te TNF-α (faktor nekroze tumora α). Obiteljska mediteranska groznica posljedica je mutacije gena za pirin. Manjak mevalonat kinaze (prijašnji naziv: hiper-IgD sindrom) također je rezultat pretjerane stimulacije pirina i prekomjerne proizvodnje IL-1. Mutacije gena TNFRSF1A također dovode do pretjerane aktivacije inflamazoma. Najčešći klinički nalazi u inflamazomopatijama su groznica (najčešće periodična), osip, serozitis, hepatosplenomegalija i limfadenopatija. Temelj liječenja većine ovih poremećaja su inhibitori IL-1.

3. Kliničke manifestacije

Članovi ove skupine poremećaja su monogeni sindromi periodične groznice (npr. obiteljska mediteranska groznica, manjak mevalonat kinaze, sindrom periodične groznice povezan s TNF receptorom, sindromi periodične groznice povezani s kriopirinom), koji su zapravo prvi opisani primjeri autoinflamatornih bolesti.

Na temelju trajanja epizoda, sindromi periodične groznice mogu se kategorizirati na sljedeći način:

Kratke epizode (24–48 sati): obiteljska mediteranska groznica (FMF)
Epizode srednje duljine (4–7 dana): manjak mevalonat kinaze (MKD)
Produljene epizode: sindrom periodične groznice povezan s TNF receptorom (TRAPS)

U ožujku 2017. godine, na konferenciji o konsenzusu održanoj u Genovi, stručna skupina sastavljena od kliničara i genetičara uspostavila je novi skup klasifikacijskih i kliničkih kriterija za nasljedne sindrome periodične groznice i PFAPA sindrom. Novi kriteriji, poznati kao Eurofever/PRINTO kriteriji (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), koriste se u kliničkim i epidemiološkim istraživanjima te su prikazani u Tablicama 1 i 2. Prema tim kriterijima, za svaku bolest potrebna je potvrđena genska mutacija. Ako je mutacija patogena ili je njezina patogenost vrlo vjerojatna, za dijagnozu je potrebno ispuniti manji broj kliničkih parametara; suprotno vrijedi ako mutacija nije dokazana kao patogena ili je njezina patogenost malo vjerojatna. Navedena stručna skupina također je uspostavila kliničke kriterije koji nisu temeljeni na genskom testiranju i mogu se koristiti u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Budući da se sindromi periodične groznice povezani s kriopirinom (CAPS) očituju u širokom kliničkom spektru – od blagih do teških stanja (prema težini: obiteljski sindrom hladne autoimune upale – FCAS, Muckle-Wellsov sindrom, multisistemska upalna bolest s neonatalnim početkom/kronični infantilni neurološko-kožni-zglobni sindrom – NOMID/CINCA), oni su sažeti u Tablici 3.

Tablica 1 Eurofever/PRINTO klasifikacijski kriteriji za nasljedne ponavljajuće groznice

FMF	MKD	TRAPS	CAPS
Prisutnost patogene ili potencijalno patogene varijante u MEFV genu i najmanje jednog od sljedećih kriterija: • febrilne epizode koje traju do 3 dana • artritis • bol u prsima • bol u trbuhu	Prisutnost patogene ili potencijalno patogene varijante u MVK genu i najmanje jednog od sljedećih kriterija: • gastrointestinalni simptomi • limfadenopatija vrata • aftozni stomatitis	Prisutnost patogene ili potencijalno patogene varijante u TNFRSF1A genu i najmanje jednog od sljedećih kriterija: • epizodična groznica koja traje najmanje 7 dana • mijalgija • migrirajući osip • periorbitalni edem • pozitivna obiteljska anamneza	Prisutnost patogene ili potencijalno patogene varijante u NLRP3 genu i najmanje jednog od sljedećih kriterija: • osip sličan urtikariji • crvenilo oka (konjunktivitis, episkleritis, uveitis) • senzorineuralni gubitak sluha
Prisutnost varijante koja nije dokazana kao patogena ili potencijalno patogena i najmanje dva od sljedećih kriterija: • febrilna epizoda koja traje do 3 dana • artritis • bol u prsima • bol u trbuhu		Prisutnost varijante koja nije dokazana kao patogena ili potencijalno patogena i najmanje dva od sljedećih kriterija: • epizodična groznica koja traje najmanje 7 dana • mijalgija • migrirajući osip • periorbitalni edem • pozitivna obiteljska anamneza	Prisutnost varijante koja nije dokazana kao patogena ili potencijalno patogena i najmanje dva od sljedećih kriterija: • osip sličan urtikariji • crvenilo oka (konjunktivitis, episkleritis, uveitis) • senzorineuralni gubitak sluha

Legenda: FMF: obiteljska mediteranska groznica; MKD: manjak mevalonat kinaze; TRAPS: sindrom periodične groznice povezan s receptorom za faktor nekroze tumora; CAPS: sindromi periodične groznice povezani s kriopirinom

Tablica 2 Eurofever/PRINTO klinički klasifikacijski kriteriji za nasljedne ponavljajuće groznice i PFAPA

FMF	MKD	TRAPS	CAPS	PFAPA
Potrebno je ispuniti najmanje 6 od 9 kriterija. Prisutnost: • podrijetla s istočnog Mediterana • artritisa • boli u prsima • boli u trbuhu	Potrebno je ispuniti najmanje 3 od 6 kriterija. Prisutnost: • početka bolesti u prvoj godini života • gastrointestinalnih simptoma • bolnih limfnih čvorova • aftoznog stomatitisa • makulopapuloznog osipa • uočljivih okidača bolesti poput infekcije, cijepljenja, traume, stresa	Pet ili više bodova. Prisutnost: • epizoda groznice koje traju 7 ili više dana (2 boda) • febrilnih epizoda koje traju 5 ili 6 dana (1 bod) • mijalgije (1 bod) • migrirajućeg osipa (1 bod) • periorbitalnog edema (1 bod) • pozitivne obiteljske anamneze (1 bod)	Potrebno je ispuniti najmanje 2 od 5 kriterija. Prisutnost: • osipa sličnog urtikariji • epizoda bolesti izazvanih hladnoćom ili stresom • senzorineuralnog gubitka sluha • kroničnog aseptičnog meningitisa • koštanih anomalija (abnormalan rast epifiza ili izraženo čelo)	Potrebno je ispuniti 7 od 8 kriterija. Prisutnost: • tonzilo-faringitisa • ponavljajućih febrilnih epizoda koje traju 3–6 dana • limfadenitisa vrata • periodičnosti
Izostanak: • aftoznog stomatitisa • urtikarijalnog osipa • makulo-papuloznog osipa • bolnih limfnih čvorova		Izostanak: • aftozni stomatitis (1 bod) • tonzilo-faringitis (1 bod)		Izostanak: • proljev • bol u prsima • osip • artritis

Tablica 3 Usporedni prikaz poremećaja unutar sindroma periodične groznice povezanih s kriopirinom

	FCAS	MWS	CINCA/NOMID
Kliničke značajke	• osip izazvan hladnoćom • artralgija • mijalgija • konjunktivitis • nedostatak energije • glavobolja • kratkotrajne epizode groznice (12–24 sata)	• osip izazvan hladnoćom • artralgija ili artritis • mijalgija • konjunktivitis • nedostatak energije • glavobolja • groznica koja traje 2–3 dana • progresivni gubitak sluha • zatajenje bubrega	• osip • deformirajuća artropatija koljena, gležnjeva, laktova i zapešća s razvojem kontraktura • nizam rast, kratke ruke i prsti, makrokranij • kronični aseptični meningitis (povraćanje, glavobolja, napadaji, hidrocefalus, atrofija mozga i očnog živca, sljepoća) • uveitis • povremena groznica • progresivni gubitak sluha • zatajenje bubrega
Trajanje simptoma	Manje od 24 sata	Svakodnevno	Svakodnevno
Početak simptoma	< 20 godina	< 6 mjeseci	Dojenje / rana dojenačka dob
Ishod	• ograničene svakodnevne aktivnosti	• ograničene svakodnevne aktivnosti • senzorineuralni gubitak sluha • amiloidoza i zatajenje bubrega	• zaostajanje u razvoju • senzorineuralni gubitak sluha • sljepoća • amiloidoza i zatajenje bubrega

Legenda: FCAS: obiteljski sindrom hladne autoinflamatorne bolesti; WS: Muckle-Wellsov sindrom; NOMID/CINCA: multisistemska upalna bolest s neonatalnim početkom / kronični infantilni neurološko-kožni-zglobni sindrom

Iako nije monogenska bolest poput ostalih prethodno spomenutih stanja, PFAPA sindrom (periodična groznica, aftozni stomatitis, faringitis, cervikalni limfadenitis) tradicionalno se ubraja u obitelj sindroma periodične groznice i zapravo je najčešći oblik ovih sindroma. Obično započinje prije pete godine života, s epizodama groznice koje traju tri do pet dana i ponavljaju se otprilike svakih 28 dana. Epizode mogu biti praćene aftoznim stomatitisom, tonzilofaringitisom i cervikalnim limfadenitisom.

Sindrom nediferencirane ponavljajuće groznice (SURF) obuhvaća širok spektar autoinflamatornih stanja obilježenih epizodnom, samoograničavajućom sistemskom upalom u odsutnosti potvrđene genetske dijagnoze. Sve se češće prepoznaje kod osoba s ponavljajućim groznicama nakon što su isključeni primarni nasljedni sindromi periodične groznice i PFAPA sindrom. Najnovija istraživanja upućuju na to da SURF može zahvatiti više organskih sustava te da značajan udio pogođenih osoba pokazuje potpuni ili djelomični odgovor na kolhicin — učinak koji nije tako čest kod PFAPA sindroma.

4. Kada posumnjati na autoinflamatornu bolest?

Budući da brojne autoinflamatorne bolesti imaju širok spektar znakova i simptoma koji se mogu preklapati s različitim autoimunim bolestima i imunodeficijencijama, a uz to su rijetke, mnogo je važnije znati kada posumnjati na autoinflamatornu bolest nego poznavati sve detalje o nekom pojedinom poremećaju. Sumnju treba pobuditi kod pacijenata s periodičnim i ponavljajućim groznicama kada su infektivne, autoimune i maligne bolesti isključene. Neke autoinflamatorne bolesti imaju elemente imunodeficijencije, što dovodi do ponavljajućih infekcija. Također je važno znati da se neke autoinflamatorne bolesti mogu manifestirati bez groznice, pa odsutnost groznice nije isključujući kriterij.

Dob početka bolesti, etničko podrijetlo i obiteljska anamneza vrijedni su medicinski podaci. Iako većina ovih bolesti započinje u dojenačkoj dobi, neke se mogu prvi put manifestirati u odrasloj dobi. Većina ovih stanja nije strogo geografski ili etnički povezana; također, budući da su mnoge od njih uzrokovane de novo ili somatskim mutacijama, u takvim slučajevima obiteljska anamneza može biti neinformativna. Gotovo sve autoinflamatorne bolesti mogu biti potaknute stresom ili infekcijom; drugi mogući okidači su hladnoća, manja trauma, trudnoća, menstruacija, cijepljenje i tjelesna aktivnost.

Upalu kože treba smatrati “crvenom zastavicom” jer gotovo svi ovi poremećaji zahvaćaju kožu. Budući da promjene nisu patognomonične, potrebna je biopsija kože. Među češćim kožnim manifestacijama nalaze se promjene slične urtikariji bez svrbeža, rezistentne na antihistaminike, s neutrofilnim infiltratima u histološkom nalazu. One se mogu naći kod CAPS i Schnitzlerova sindroma. Pustularne dermatoze nalaze se kod Behçetove bolesti i CRMO-a. Bolne ulceracije i pioderma gangrenosum dio su PAPA sindroma i vrlo rane upalne bolesti crijeva. Granulomatozne promjene nalaze se kod Blauova sindroma. Interferonopatije karakteriziraju vaskulopatije, panikulitis, lipoatrofija i promjene nalik ozeblinama, osobito na ekstremitetima. Plakovi su česti kod pacijenata s FMF i TRAPS.

Muskuloskeletne manifestacije poput trajnog ili prolaznog artritisa, sinovitisa, osteitisa i osteomijelitisa, osobito u slučajevima sterilne piogene upale, trebale bi pobuditi sumnju na autoinflamatorno stanje. Deformacije kostiju i zadebljanja prstiju mogu se vidjeti u teškim oblicima CAPS i u DIRA sindromu. Litičke i sklerotične koštane lezije dio su CRMO-a. Monoartritis je čest u FMF i PAPA sindromu, a poliartritis u sJIA i kod manjka mevalonat kinaze. Intenzivna mijalgija karakteristična je za FMF i TRAPS.

Očne manifestacije uključuju konjunktivitis, periorbitalni edem i uveitis, koji se javljaju u većini slučajeva CAPS i TRAPS. Behçetova bolest i NOMID uzrokuju najteže očne patologije, koje mogu dovesti do sljepoće.

Gastrointestinalne manifestacije uključuju bol u trbuhu, proljev, afte i ulceracije sluznice. Peritonitis je čest u FMF i TRAPS. Proljev je čest kod manjka mevalonat kinaze, sindroma aktivacije makrofaga i vrlo rane upalne bolesti crijeva.

Spektar neuroloških poremećaja je širok – vaskulitis (Behçetova bolest), gubitak sluha (CAPS), psihomotorna retardacija (NOMID, interferonopatije). Konvulzije su česte u većini sindroma periodične groznice.

5. Početna obrada

Prvi korak u procjeni ponavljajućih groznica uključuje uzimanje detaljne anamneze, koja treba obuhvatiti:

uzorak groznice (trajanje, učestalost, periodičnost i prestanak bez liječenja)
pridružene simptome (npr. faringitis, aftozne ulceracije, limfadenopatija, osip, artralgija, bol u trbuhu, umor)
obiteljsku anamnezu sličnih febrilnih epizoda, autoimunih ili autoinflamatornih bolesti
odgovor na antipiretike i liječenje kortikosteroidima
izloženost okolišnim čimbenicima, nedavne infekcije i putovanja
procjenu rasta i razvoja

Temeljiti fizikalni pregled treba procijeniti znakove kronične bolesti, limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju, lezije sluznice i zahvaćenost zglobova.

U slučajevima u kojima groznice slijede predvidljiv ciklički obrazac, treba ozbiljno razmotriti sindrome periodične groznice.

5.1. Prva linija dijagnostike

Početna obrada ponavljajućih groznica ima za cilj isključiti infektivne, upalne i hematološke uzroke. Preporučeni laboratorijski testovi uključuju:

kompletnu krvnu sliku (KKS) s diferencijalnom formulom
brzinu sedimentacije eritrocita (SE) i C-reaktivni protein (CRP)
serumski feritin (povišen kod sistemskog JIA i hemofagocitne limfohistiocitoze)
razine imunoglobulina (IgA, IgM, IgG, IgE)
hemokulture tijekom febrilnih epizoda
analizu urina i urinokulturu
testove funkcije jetre i bubrega
analizu stolice na okultno krvarenje i infektivne uzročnike

Ovisno o kliničkoj sumnji, mogu biti indicirani dodatni testovi poput tuberkulinskog kožnog testa (TST) ili interferon-gama testa (IGRA) za tuberkulozu, te serologije na viruse (EBV, CMV, adenovirus, enterovirus, parvovirus B19).

Laboratorijske abnormalnosti poput leukocitoze, povišenog CRP-a, ubrzane sedimentacije i trombocitoze česte su tijekom bolesti. Međutim, neki pacijenti imaju samo blagi porast CRP-a, limfopeniju i leukopeniju tijekom egzacerbacija. Neobjašnjeno povećanje upalnih markera, čak i bez drugih simptoma, trebalo bi pobuditi sumnju na autoinflamatornu bolest.

Tijekom obrade pacijenta sa sumnjom na autoinflamatornu bolest potrebno je isključiti infekciju, malignitet, imunodeficijenciju i reumatsku bolest. Treba naručiti rutinski laboratorijski panel koji uključuje kompletnu krvnu sliku s diferencijalom i razmaz periferne krvi, SE, CRP, elektrolite, ureu, kreatinin, testove funkcije jetre, analizu urina, mokraćnu kiselinu i LDH. Početna mikrobiološka obrada uključuje bris grla, hemokulturu, urinokulturu, serologiju na EBV i CMV, testiranje na HIV i test na tuberkulozu. RTG prsnog koša i ultrazvuk abdomena važni su u početnoj procjeni.

Pacijente treba pratiti radi razvoja amiloidoze putem praćenja proteinurije i mikroalbuminurije.

5.2. Ispitivanja druge razine

Ako obrada prve linije ne daje konačne rezultate, a sumnja na autoinflamatornu bolest i dalje postoji, mogu biti potrebna dodatna ispitivanja:

sekvenciranje nove generacije (NGS) za panele gena povezanih s autoinflamatornim bolestima
serumski amiloid A (SAA) za procjenu kronične upale i rizika od amiloidoze
prošireni imunološki panel (ANA, RF, ANCA, ENA, anti-dsDNA)
punkcija koštane srži ako se sumnja na leukemiju ili HLH

Ako je dostupno, mogu se analizirati i SAA i S100 proteini. Negativna reakcija na lokalizirani test izazova hladnoćom, poput testa s kockom leda, pomaže u razlikovanju FCAS-a od hladne urtikarije. Pacijenti s umjerenim (MWS) ili teškim (NOMID/CINCA) oblicima bolesti često imaju progresivni senzorineuralni gubitak sluha. Prilikom postavljanja dijagnoze, svi bolesnici s CAPS trebaju proći pregled procjepa lampe i evaluaciju retine. Iako su visoke razine cirkulirajućeg imunoglobulina D nekada smatrane ključnim pokazateljem Hiper-IgD sindroma, njihova dijagnostička osjetljivost i specifičnost su ograničene. Nasuprot tome, povišene razine mevalonata u mokraći tijekom izbijanja bolesti — uzrokovane smanjenom aktivnošću MVK enzima i nakupljanjem mevalonske kiseline — specifičnije su za MKD i mogu pomoći u potvrdi dijagnoze.

Također treba učiniti imunoserološke testove (ANA, ANCA). Ovisno o simptomima i diferencijalnoj dijagnozi, mogu se provesti dodatna ispitivanja: punkcija zgloba (za isključenje septičkog artritisa), biopsija kože, audiometrija (ako se sumnja na CAPS), MRI cijelog tijela (SAPHO, CRMO), ultrazvuk srca (FMF, TRAPS), lumbalna punkcija (CAPS) i dr.

Slikovne metode kao što su ehokardiografija, MRI ili PET-CT mogu biti opravdane u odabranim slučajevima, osobito ako se sumnja na sistemsku upalu.

Genetsko testiranje ima ključnu ulogu u dijagnostici monogenskih autoinflamatornih bolesti. Sekvenciranje nove generacije (NGS) omogućuje analizu:

• panela gena koji pokrivaju više kandidatskih gena

• sekvenciranja cijelog egzoma ili genoma ako je potrebna šira analiza

Genetske varijante identificirane sekvenciranjem klasificiraju se kao:

• patogene (uzrokuju bolest)

• vjerojatno patogene

• varijante nejasnog kliničkog značaja

• vjerojatno benigne

• benigne

Samo patogene i vjerojatno patogene varijante imaju izravnu dijagnostičku i terapijsku važnost. Napredne tehnologije sekvenciranja, poput NGS-a, postale su široko prihvaćene i postupno zamjenjuju tradicionalnu Sangerovu metodu, koja analizira gene pojedinačno. Zbog toga je NGS općenito preferirani pristup. Ipak, u određenim slučajevima — poput poznatog obiteljskog stanja ili izražene kliničke slike — Sangerovo sekvenciranje jednog gena može biti isplativija opcija. Standardna pokrivenost NGS-a možda neće uvijek otkriti somatske mutacije, pa je potrebno duboko sekvenciranje, iako ova specijalizirana analiza nije dostupna svim zdravstvenim ustanovama. Ako rutinsko genetsko testiranje ne dovede do konačne dijagnoze, pacijente treba uputiti u specijalizirane istraživačke centre s ekspertizom u molekularnoj dijagnostici.

Literatura:

Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.