Ocena nawracających gorączek (PFAPA/SURF i inne)

1. Wprowadzenie

Gorączka jest jednym z najczęstszych objawów w pediatrii i szacuje się, że odpowiada za około jedną trzecią wszystkich wizyt pediatrycznych w podstawowej opiece zdrowotnej. U dzieci podwyższoną temperaturę ciała definiuje się w następujący sposób: temperatura w odbycie powyżej 37,9°C, temperatura pod pachami powyżej 37°C, temperatura w jamie ustnej powyżej 37,5°C i temperatura w uchu powyżej 37,9°C u dzieci w wieku poniżej 11 lat i powyżej 37,5°C u dzieci w wieku powyżej 11 lat. W praktyce pediatrycznej gorączkę można podzielić na kilka rodzajów.

Odrębna kategoria stanów gorączkowych obejmuje okresowe lub nawracające zespoły gorączkowe, klasyfikowane jako choroby autozapalne. Zaburzenia te charakteryzują się nadmiernym stanem zapalnym, w którym pośredniczy wrodzony układ odpornościowy, często z predyspozycją genetyczną. Aby spełnić kryteria diagnostyczne, co najmniej trzy epizody niewyjaśnionej gorączki muszą wystąpić w odstępach dłuższych niż siedem dni w okresie sześciu miesięcy. Epizody gorączki są często wysokie (≥39°C), a ich odstępy mogą być regularne lub nieregularne. Pomiędzy epizodami dziecko zazwyczaj czuje się dobrze i wykazuje prawidłowy wzrost. Podczas epizodów gorączki wyniki badań laboratoryjnych wykazują leukocytozę i podwyższone markery stanu zapalnego ostrej fazy, które normalizują się po ustąpieniu gorączki. Zespoły te zwykle rozpoczynają się w ciągu pierwszych 10 lat życia, z pozytywnym wywiadem rodzinnym w wielu przypadkach. Pochodzenie etniczne może również odgrywać rolę w predyspozycjach.

2. Patogeneza

Choroby autozapalne to zaburzenia kliniczne charakteryzujące się nawracającym lub uporczywym stanem zapalnym (zwiększone stężenie reagentów ostrej fazy) i upośledzoną pierwotną patogenną rolą odporności adaptacyjnej (autoreaktywne limfocyty T lub autoprzeciwciała), wynikającą z braku regulacji lub dysregulacji odporności wrodzonej. Choroby te objawiają się nawracającymi epizodami ogólnoustrojowego stanu zapalnego z powodu intensywnej niespecyficznej aktywacji zapalnej bez znanej lub wystarczającej przyczyny. Mówiąc patogenetycznie, wrodzony układ odpornościowy jest niespecyficznie lub nieodpowiednio aktywowany. Zaostrzenia choroby mogą wystąpić z powodu urazu, immunizacji, infekcji, stresu itp. lub bez widocznych czynników wyzwalających.

Choroby autozapalne można podzielić na monogenowe (tj. wynikające z mutacji w jednym dobrze zdefiniowanym genie) i poligenowe. Choroby należące do tej drugiej grupy to te z klinicznymi i biologicznymi cechami chorób autozapalnych i bez znanego genu lub genów sprawczych (np. zespół PFAPA, zespół Schnitzlera, układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów), a także niektóre zaburzenia wieloczynnikowe, które są wielogenowe, tj. określone przez złożone interakcje wielu czynników genetycznych i środowiskowych, nie wykazujące cech mendlowskiego wzorca dziedziczenia (np. dna moczanowa, choroba Behçeta).

Większość znanych monogenowych chorób autozapalnych to w rzeczywistości inflammasomopatie, ponieważ wynikają one z mutacji w genach składowych inflammasomów. Inflammasomopatie wynikają z mutacji genów związanych ze składnikami inflammasomów, wewnątrzkomórkowych kompleksów wielobiałkowych, które tworzą się w cytoplazmie granulocytów i makrofagów w odpowiedzi na tak zwane sygnały zagrożenia. Sygnały zagrożenia to w rzeczywistości różne cząsteczki zewnątrzkomórkowe pochodzące z mikroorganizmów lub uszkodzonych komórek. Wiążąc się z odpowiednimi receptorami, wyzwalają one kaskadę zapalną składającą się z dwóch etapów: pierwszego etapu, „sygnału 1”, w którym pośredniczy czynnik jądrowy kappa B (NF-kB), oraz drugiego etapu, „sygnału 2”, który prowadzi do powstania inflammasomu. „Sygnał 1” wyzwala transkrypcję składników inflammasomu, pro-interleukiny 18 i pro-interleukiny 1 beta (pro-IL-1β), prekursora interleukiny 1β (IL-1β). „Sygnał 2”, jak wspomniano, powoduje tworzenie się inflamasomu prowadzącego do aktywacji kaspazy-1, która przekształca pro-IL-1β w IL-1β i pro-IL-18 w IL-18. Interleukiny 1β i 18 są aktywnymi formami, które opuszczają komórkę i wywołują stan zapalny (rysunek 1).

Rysunek 1 Patogeneza inflammasomopatii. Krok 1 – wiązanie sygnałów zagrożenia z odpowiednimi receptorami. Krok 2 – transkrypcja składników inflammasomu, pro-interleukiny 18 i pro-interleukiny 1 beta. Krok 3 – tworzenie inflammasomu. Krok 4 – aktywacja kaspazy-1 i przekształcenie pro-IL-1β w IL-1β i pro-IL-18 w IL-18.

Legenda: ASC – apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (caspase recruiting domain); Cox-2 – cyklooksygenaza-2; DAMP – damage associated molecular pattern; IL- interleukina; IL-1Ra – antagonista receptora interleukiny-1; NK – natural killer; NOD – nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors; NF-κB – nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell; PAMP – pathogen-associated molecular pattern; Phl – phospholipase; PGE2 – prostaglandin E2; PRR – pattern recognition receptor; PSTPIP1 – proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1; TNF – tumour necrosis factor.

Różne geny dla różnych inflammasomów są zmutowane w różnych inflammasomapatiach: NRLP3 (zespoły okresowej gorączki związanej z kriopiryną), NRLC4 (zespół aktywacji makrofagów, zespół zapalenia jelit i samozapalenia), NLRP12 (FCAS2, tj. rodzinny zespół zimnego zapalenia 2). Wspomniane mutacje prowadzą do nadprodukcji cytokin prozapalnych, głównie IL-1, ale także IL6, IL-18 i TNF-α (czynnik martwicy nowotworów α). Rodzinna gorączka śródziemnomorska jest konsekwencją mutacji genu piryny. Niedobór kinazy mewalonianowej (wcześniej znany jako zespół hiper-IgD) również wynika z nadmiernej stymulacji piryny i nadprodukcji IL-1. Mutacje genu TNFRSF1A również prowadzą do nadmiernej aktywacji inflamasomu. Najczęstsze objawy kliniczne inflammasomopatii to gorączka (głównie okresowa), wysypka, zapalenie błon surowiczych, powiększenie wątroby i śledziony oraz powiększenie węzłów chłonnych. Podstawą leczenia większości tych zaburzeń są inhibitory IL-1.

3. Objawy kliniczne

Do tej grupy zaburzeń należą monogenowe zespoły okresowej gorączki (tj. rodzinna gorączka śródziemnomorska, niedobór kinazy mewalonianowej, okresowa gorączka związana z receptorem TNF, zespoły okresowej gorączki związane z cyropiryną), które w rzeczywistości były pierwszymi opisanymi przykładami chorób autozapalnych.

W oparciu o czas trwania epizodu, zespoły okresowej gorączki można podzielić na następujące kategorie:

• Krótkie epizody (24-48 godzin): Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF)
• Epizody o średniej długości (4-7 dni): Niedobór kinazy mewalonianowej (MKD)
• Przedłużające się epizody: Zespół okresowy związany z receptorem TNF (TRAPS)

W marcu 2017 r. na konferencji konsensusu, która odbyła się w Genui, grupa ekspertów składająca się z klinicystów i genetyków ustaliła nowy zestaw klasyfikacji i kryteriów klinicznych dla dziedzicznych zespołów gorączki okresowej i zespołu PFAPA. Nowe kryteria, znane jako kryteria Eurofever/PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization), są stosowane w badaniach klinicznych i epidemiologicznych i zostały przedstawione w tabelach 1 i 2. Zgodnie z kryteriami, każda choroba wymaga potwierdzonej mutacji genu. Jeśli mutacja genu jest patogenna lub jej patogenność jest wysoce prawdopodobna, do postawienia diagnozy konieczne jest spełnienie mniejszej liczby parametrów klinicznych; odwrotnie jest w przypadku, gdy nie udowodniono, że mutacja jest patogenna lub jej patogenność jest mało prawdopodobna. Wspomniana grupa ekspertów ustaliła również kryteria kliniczne, które nie są oparte na testach genowych i mogą być stosowane w codziennej praktyce klinicznej. Ponieważ okresowe zespoły związane z kriopiryną (CAPS) objawiają się w szerokim spektrum klinicznym od łagodnych do ciężkich stanów (w kolejności nasilenia: rodzinny zespół autozapalny przeziębienia (FCAS), zespół Muckle-Wellsa, wieloukładowa choroba zapalna o początku w okresie noworodkowym/przewlekły neurologiczny zespół skórno-stawowy niemowląt (NOMID/CINCA)), podsumowano je w tabeli 3.

Tabela 1 Kryteria klasyfikacji Eurofever/PRINTO dla dziedzicznych gorączek nawracających

Legenda: FMF: rodzinna gorączka śródziemnomorska; MKD: niedobór kinazy mewalonianowej; TRAPS: zespół okresowy związany z receptorem czynnika martwicy nowotworu; CAPS: zespoły okresowe związane z kriopiryną

Tabela 2 Kryteria klasyfikacji klinicznej Eurofever/PRINTO dla dziedzicznych gorączek nawracających i PFAPA

Legenda: FMF: rodzinna gorączka śródziemnomorska; MKD: niedobór kinazy mewalonianowej; TRAPS: zespół okresowy związany z receptorem czynnika martwicy nowotworu; CAPS: zespoły okresowe związane z kriopiryną; PFAPA: okresowa gorączka, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła i zapalenie szyjki macicy

Tabela 3 Porównanie zaburzeń w obrębie zespołów okresowych związanych z kriopiryną

Legenda: FCAS: rodzinny zespół autozapalny przeziębienia; WS: zespół Muckle-Wellsa; NOMID/CINCA: wieloukładowa choroba zapalna o początku w okresie noworodkowym / przewlekły neurologiczny zespół skórno-stawowy niemowląt

Chociaż zespół PFAPA (okresowa gorączka, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła, zapalenie migdałków szyjnych) nie jest chorobą monogenową, jak inne wspomniane schorzenia, tradycyjnie należy on do rodziny zespołów okresowej gorączki i jest w rzeczywistości najczęstszym typem zespołów okresowej gorączki. Zwykle rozpoczyna się przed ukończeniem piątego roku życia, z epizodami gorączki trwającymi od trzech do pięciu dni i występującymi mniej więcej co 28 dni. Epizodom może towarzyszyć aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie migdałków i gardła oraz zapalenie węzłów chłonnych szyjnych.

Zespół niezróżnicowanej nawracającej gorączki (SURF) obejmuje zróżnicowany zakres stanów autozapalnych charakteryzujących się epizodycznym, samoistnie ustępującym ogólnoustrojowym stanem zapalnym przy braku potwierdzonej diagnozy genetycznej. Jest on coraz częściej identyfikowany u osób doświadczających nawracającej gorączki po wykluczeniu pierwotnych dziedzicznych zespołów okresowej gorączki i zespołu PFAPA. Ostatnie odkrycia wskazują, że SURF może obejmować wiele układów narządów i że znaczna część dotkniętych nim osób wykazuje pełną lub częściową odpowiedź na kolchicynę – efekt, który nie jest tak często obserwowany w zespole PFAPA.

Kiedy podejrzewać chorobę autozapalną?

Ponieważ istnieje wiele stanów autozapalnych, które objawiają się szerokim spektrum objawów, które mogą nakładać się na objawy różnych chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności, a także ponieważ są to rzadkie zaburzenia, o wiele ważniejsze jest, aby wiedzieć, kiedy podejrzewać chorobę autozapalną, niż wiedzieć wszystko szczegółowo o jednej jednostce. Podejrzenie powinno zostać wysunięte u pacjentów z okresową i nawracającą gorączką, gdy wykluczono choroby zakaźne, autoimmunologiczne i złośliwe. Niektóre choroby autozapalne mają elementy niedoborów odporności powodujących nawracające infekcje. Warto również wiedzieć, że niektóre choroby autozapalne objawiają się bez gorączki, dlatego brak gorączki nie jest kryterium wykluczenia.

Wiek wystąpienia choroby, pochodzenie etniczne i wywiad rodzinny są cennymi danymi medycznymi. Chociaż większość tych chorób rozpoczyna się w okresie niemowlęcym, niektóre z nich mogą ujawnić się po raz pierwszy w wieku dorosłym. Większość z tych schorzeń nie jest ściśle powiązana geograficznie lub etnicznie; ponadto, ponieważ wiele z nich jest spowodowanych mutacjami de novo lub somatycznymi, w takich przypadkach wywiad rodzinny będzie nietypowy. Prawie wszystkie choroby autozapalne mogą być wywoływane przez stres lub infekcję; innymi czynnikami wyzwalającymi mogą być przeziębienie, drobne urazy, ciąża, miesiączka, szczepienia i ćwiczenia.

Zapalenie skóry należy traktować jako „czerwoną flagę”, ponieważ prawie wszystkie te zaburzenia dotyczą skóry. Ponieważ zmiany nie są patognomoniczne, konieczna jest biopsja skóry. Do najczęstszych objawów skórnych należą zmiany przypominające pokrzywkę bez świądu, oporne na leki przeciwhistaminowe, z naciekami neutrofilowymi w badaniu histologicznym. Można je znaleźć w CAPS i zespole Schnitzlera. Dermatozy krostkowe występują w chorobie Behçeta i CRMO. Bolesne owrzodzenia i piodermia zgorzelinowa są częścią zespołu PAPA i bardzo wczesnych nieswoistych zapaleń jelit. Zmiany ziarniniakowe występują w zespole Blaua. Interferonopatie charakteryzują się zmianami naczyniowymi, zapaleniem tkanki podskórnej, lipoatrofią i zmianami przypominającymi odmrożenia, zwłaszcza na kończynach. Płytki są powszechne u pacjentów z FMF i TRAPS.

Objawy mięśniowo-szkieletowe, takie jak trwałe lub przemijające zapalenie stawów, zapalenie błony maziowej, zapalenie kości i zapalenie szpiku, szczególnie w przypadku jałowego ropnego zapalenia, powinny nasuwać podejrzenie stanu autozapalnego. W ciężkich postaciach CAPS i w zespole DIRA można zaobserwować deformacje kości i pałeczkowatość palców. Lityczne i sklerotyczne zmiany kostne są częścią CRMO. Zapalenie jednego stawu jest powszechne w FMF i zespole PAPA, a zapalenie wielu stawów w sJIA i niedoborze kinazy mewalonianowej. Intensywne bóle mięśni są charakterystyczne dla FMF i TRAPS.

Objawy oczne obejmują zapalenie spojówek, obrzęk okołooczodołowy i zapalenie błony naczyniowej oka, które występują w większości przypadków CAPS i TRAPS. Behçet i NOMID powodują najpoważniejsze patologie oczu, które mogą prowadzić do ślepoty.

Objawy żołądkowo-jelitowe obejmują ból brzucha, biegunkę, afty i owrzodzenia śluzówki. Zapalenie otrzewnej jest powszechne w FMF i TRAPS. Biegunka jest powszechna w niedoborze kinazy mewalonianowej, zespole aktywacji makrofagów i bardzo wczesnym zapaleniu jelit.

Spektrum zaburzeń neurologicznych jest szerokie – zapalenie naczyń (choroba Behçeta), utrata słuchu (CAPS), opóźnienie psychoruchowe (NOMID, interferonopatie). Drgawki są powszechne w większości zespołów okresowej gorączki.

Wstępna ocena

Pierwszym krokiem w ocenie nawracających gorączek jest uzyskanie szczegółowego wywiadu, który powinien obejmować:

• Wzorzec gorączki (czas trwania, częstotliwość, okresowość i ustępowanie bez leczenia)
• Objawy towarzyszące (np. zapalenie gardła, owrzodzenia aftowe, adenopatia, wysypka, bóle stawów, bóle brzucha, zmęczenie)
• Podobne epizody gorączkowe, choroby autoimmunologiczne lub autozapalne w wywiadzie rodzinnym
• Odpowiedź na leki przeciwgorączkowe i leczenie kortykosteroidami
• Narażenia środowiskowe, niedawne infekcje i historia podróży
• Ocena wzrostu i rozwoju

Skrupulatne badanie fizykalne powinno wykazać oznaki przewlekłej choroby, powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie wątroby i śledziony, zmiany na błonach śluzowych i zajęcie stawów.

W przypadkach, w których gorączka przebiega według przewidywalnego cyklicznego wzorca, należy zdecydowanie rozważyć zespoły gorączki okresowej.

5.1. Dochodzenia pierwszej linii

Badanie pierwszego rzutu w przypadku nawracających gorączek ma na celu wykluczenie przyczyn infekcyjnych, zapalnych i hematologicznych. Zalecane badania laboratoryjne obejmują:

• Pełna morfologia krwi (CBC) z różnicowaniem
• Wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR) i białko C-reaktywne (CRP)
• Ferrytyna w surowicy (podwyższona w układowym MIZS i limfohistiocytozie hemofagocytarnej)
• Poziomy immunoglobulin (IgA, IgM, IgG, IgE)
• Posiewy krwi podczas epizodów gorączki
• Analiza moczu i posiew moczu
• Testy czynności wątroby i nerek
• Analiza stolca na obecność krwi utajonej i patogenów zakaźnych

W zależności od podejrzeń klinicznych uzasadnione mogą być dodatkowe testy, takie jak tuberkulinowy test skórny (TST) lub test uwalniania interferonu-gamma (IGRA) w kierunku gruźlicy i serologii wirusowej (EBV, CMV, adenowirus, enterowirus, parwowirus B19).

Nieprawidłowości laboratoryjne, takie jak leukocytoza, podwyższone CRP, przyspieszone OB i trombocytoza są powszechne podczas epizodów choroby. Jednak u niektórych pacjentów podczas zaostrzeń występuje jedynie łagodny wzrost CRP, limfopenia i leukopenia. Niewyjaśniony wzrost markerów stanu zapalnego, nawet przy braku innych objawów, powinien nasuwać podejrzenie choroby autozapalnej.

Podczas badania pacjenta z podejrzeniem choroby autozapalnej konieczne jest wykluczenie infekcji, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności i choroby reumatycznej. Należy zlecić rutynowe badania laboratoryjne obejmujące pełną morfologię krwi z różnicowaniem i rozmazem obwodowym, OB, CRP, elektrolity, mocznik, kreatyninę, LFT, analizę moczu, kwas moczowy i LDH. Wstępne badania mikrobiologiczne obejmują wymaz z gardła, posiew krwi, posiew moczu, serologię EBV, serologię CMV, test na HIV i test na gruźlicę. RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej są ważne w początkowym badaniu.

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju amyloidozy poprzez monitorowanie białkomoczu i mikroalbuminurii.

5.2. Dochodzenia drugiego stopnia

Jeśli badania pierwszego rzutu są niejednoznaczne i nadal istnieje podejrzenie choroby autozapalnej, konieczne może być przeprowadzenie badań drugiego stopnia:

• Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) dla paneli genów autozapalnych
• Amyloid A (SAA) w surowicy dla przewlekłego stanu zapalnego i ryzyka amyloidozy
• Rozszerzony panel autoimmunologiczny (ANA, RF, ANCA, ENA, anty-dsDNA)
• Aspiracja szpiku kostnego w przypadku podejrzenia białaczki lub HLH

Jeśli są dostępne, można ocenić białka SAA i S100. Negatywna reakcja na miejscowe zimno, takie jak test kostki lodu, pomaga odróżnić FCAS od pokrzywki z zimna. Pacjenci z umiarkowaną (MWS) lub ciężką (NOMID/CINCA) postacią choroby często doświadczają postępującej utraty słuchu czuciowo-nerwowego. W momencie postawienia diagnozy wszystkie osoby z CAPS powinny zostać poddane badaniu w lampie szczelinowej i ocenie siatkówki. Podczas gdy wysokie poziomy krążącej immunoglobuliny D były kiedyś uważane za kluczową cechę zespołu hiper IgD, mają one ograniczoną czułość i swoistość diagnostyczną. W przeciwieństwie do tego, podwyższony poziom mewalonianu w moczu podczas zaostrzeń choroby – spowodowany zmniejszoną aktywnością enzymu MVK i gromadzeniem się kwasu mewalonowego – jest bardziej specyficzny dla MKD i może pomóc w potwierdzeniu diagnozy.

Należy również wykonać testy immunoserologiczne (ANA, ANCA). W zależności od objawów i diagnostyki różnicowej można wykonać dodatkowe badania: aspirację stawu (w celu wykluczenia septycznego zapalenia stawów), biopsję skóry, audiometrię (w przypadku podejrzenia CAPS), MRI całego ciała (SAPHO, CRMO), USG serca (FMF, TRAPS), nakłucie lędźwiowe (CAPS) itp.

Badania obrazowe, takie jak echokardiografia, MRI lub PET-CT mogą być uzasadnione w wybranych przypadkach, szczególnie jeśli podejrzewa się ogólnoustrojowe zapalenie.

Badania genetyczne odgrywają kluczową rolę w diagnozowaniu monogenowych chorób autozapalnych. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) pozwala na analizę:

• Panele genowe obejmujące wiele genów kandydujących

• Sekwencjonowanie całego eksomu lub całego genomu, jeśli wymagana jest szersza analiza

Warianty genetyczne zidentyfikowane poprzez sekwencjonowanie są klasyfikowane jako:

• Patogenne (powodujące choroby)

•Prawdopodobnie chorobotwórcze

• Warianty o niepewnym znaczeniu klinicznym

• Prawdopodobnie łagodne

• Łagodny

Tylko warianty patogenne i prawdopodobnie patogenne mają bezpośrednie znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. Zaawansowane technologie sekwencjonowania, takie jak NGS, zostały powszechnie przyjęte, stopniowo zastępując tradycyjną metodę sekwencjonowania Sangera, która analizuje geny indywidualnie. W rezultacie NGS jest ogólnie preferowanym podejściem. Jednak w szczególnych przypadkach – na przykład, gdy pacjent ma znaną chorobę rodzinną lub ma charakterystyczne objawy choroby – sekwencjonowanie Sangera pojedynczego genu może być bardziej opłacalną opcją. Standardowe pokrycie NGS może nie zawsze wykrywać mutacje somatyczne, co wymaga głębokiego sekwencjonowania, chociaż ta specjalistyczna analiza może nie być dostępna dla wszystkich świadczeniodawców opieki zdrowotnej. Jeśli rutynowe testy genetyczne nie przyniosą ostatecznej diagnozy, pacjenci powinni być kierowani do wyspecjalizowanych ośrodków badawczych z doświadczeniem w diagnostyce molekularnej.

Referencje:

1. Ben-Chetrit E, Gattorno M, Gul A et al. Consensus proposal for taxonomy and definition of the autoinflammatory diseases (AIDs): a Delphi study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1558–65.
2. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: State of the art. Presse Med. 2019;48:e25–48.
3. Kenealy S, Creagh EM. Autoinflammatory Diseases: Consequences of Uncontrolled Inflammasome Activation. EMJ Allergy Immunol. 2018;3:106–13.
4. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071–7.
5. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025–32.
6. Özen S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.
7. Romano M, Arici ZS, Piskin D et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81:907-21.
8. Sestan M, Jelusic M. When to suspect an autoinflammatory disease? Reumatizam. 2020;67(1):36–55.
9. Jelušić M, Morović Vergles J, Gagro A, Eds. Autoinflamatorne bolesti u djece i odraslih. Poslijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja, 1. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada, 2017.