Neobična povezanost juvenilnog spondiloartritisa i hepatobilijarnih bolesti

Ustanova: Odjel za dječju i odraslu reumatologiju, Klinička bolnica županije za hitne slučajeve “Sv. Apostol Andrija”, grad Constanța, Rumunjska

Uvod

Celijakija (CD) je imunološki posredovano sistemsko oboljenje izazvano glutenom i srodnim prolaminima kod genetski predisponiranih osoba (1). Artritis predstavlja izvankraktni klinički znak nekoliko gastrointestinalnih bolesti, uključujući upalne bolesti crijeva i celijakiju. Štoviše, oko dvije trećine korisnika nesteroidnih protuupalnih lijekova pokazuje znakove upale crijeva (2).

Primarni sklerozirajući kolangitis (PSC) je kronično progresivno oboljenje nepoznate etiologije koje karakterizira upala, fibroza i suženje srednjih i velikih žučnih vodova unutar i/ili izvan jetre, što može dovesti do komplikacija kolestaze i jetrenog zatajenja (3).

Prikaz slučaja

Trinaestogodišnja djevojčica javila se u našu bolnicu s dvogodišnjom poviješću boli u prsima, a magnetska rezonanca pokazala je upalu u području kostovertebralnih zglobova između razina T4 i T7. U anamnezi se navodi povremena jetrena citoliza koja traje godinu dana, te grčeviti bolovi u trbuhu koji su se javljali svaka dva mjeseca.

Biološki nalazi pokazali su povremeno povišeni C-reaktivni protein (CRP), negativne imunološke testove (reumatoidni faktor, ANA, ASMA, AMA), dok je GP210 bio slabo pozitivan. HLA-B27 je bio negativan.

Epizode bolova u trbuhu poklapale su se s vrhuncima jetrene citolize, koje su se događale otprilike svakih 3–6 mjeseci tijekom prve godine bolesti. Nakon toga se razvila umjerena i trajna kolestaza jetre. Čini se da su se simptomi u trbuhu i jetrena citoliza poboljšali uz strogu bezglutensku dijetu, što je izazvalo početnu sumnju na celijakiju, unatoč seronegativnosti na anti-endomizijske i anti-transglutaminazne antitijela (vidi grafikon). Zbog toga je od listopada 2022. do ožujka 2023. uvedena imunosupresivna terapija azatioprinom. Dana 14. listopada 2024. obavljena je MR kolangiografija koja je pokazala tešku stenozu s poststenotičnom dilatacijom lijevog jetrenog voda te umjerenu stenozu desnog jetrenog voda, što je upućivalo na sklerozirajući kolangitis. Uz to, adolescentica je bila pozitivna na ANCA antitijela u titru 1/80 (N<1/20).

Odlučeno je ponovno uvesti imunosupresivnu terapiju te nastaviti s biološkim i MR praćenjem.

Rasprava

Celijakija (CD) je najčešća autoimuna enteropatija, čije se kliničke manifestacije mogu kretati od tipičnog sindroma malapsorpcije do više naizgled nepovezanih izvankraktnih simptoma. Kod pacijenata s poznatom dijagnozom CD-a također se javljaju abnormalni jetreni enzimi (4), kao jedan od mnogih izvankraktnih manifestacija celijakije. Iako je spektar jetrenih manifestacija povezanih s celijakijom posebno širok, dva glavna oblika oštećenja jetre — kriptogeno i autoimuno — čvrsto su povezani s enteropatijom osjetljivom na gluten. Najčešći nalaz je kriptogena hipertransaminasemija, opažena kod otprilike polovice neliječenih bolesnika s celijakijom, što predstavlja blagu disfunkciju jetre s histološkom slikom nespecifičnog reaktivnog hepatitisa (celijakijski hepatitis), koji se normalizira nakon 6–12 mjeseci stroge bezglutenske dijete (5,6). Za razliku od kriptogenog oštećenja jetre, autoimuna disfunkcija jetre u kontekstu celijakije obično se ne poboljšava nakon bezglutenske dijete (5).

Iako celijakija često utječe na jetru, biopsija jetre nije nužna za postavljanje dijagnoze celijakijskog hepatitisa ili bolesti jetre. Jetrena bolest kod CD-a može varirati od blagog do teškog hepatitisa i naziva se celijakijskim hepatitisom. Celijakijski hepatitis karakterizira portalna i periportalna upala te lobularna upala. Upalni infiltrati su obično mononuklearni i sastoje se od zrelih limfocita, dok arhitektura jetre ostaje očuvana. Međutim, ti histološki nalazi nisu specifični. Ostali nalazi u biopsiji jetre uključuju steatozu, hiperplaziju Kupfferovih stanica, fibrozu i, rjeđe, cirozu (7).

CD može biti povezana s artritisom kod nekih bolesnika; zglobno zahvaćanje bilo je periferno u 10%, aksijalno u 8% i kombinirano u 9%. Artritis je obično neerozivan i može biti oligo- ili poliartrikularan. Zglobni simptomi mogu prethoditi gastrointestinalnim manifestacijama i reagirati na bezglutensku dijetu i nesteroidne protuupalne lijekove; zabilježena je potpuna remisija zglobnih simptoma te dobar pubertetski i intelektualni razvoj (8). Neke studije nisu pokazale visoku učestalost spondiloartritisa (SpA) kod pacijenata s CD-om. Suprotno tome, povećana učestalost autoimunog tireoiditisa, SLE-a, šećerne bolesti tipa 1 (IDDM) i psorijaze opažena je kod CD (9).

Razne bolesti jetre i bilijarnog trakta mogu zakomplicirati klinički tijek celijakije. Pretpostavlja se da neke od njih dijele zajedničke genetske čimbenike ili imunopatogenezu, poput primarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg kolangitisa i autoimunih oblika hepatitisa ili kolangitisa (10). Neki autori smatraju da su osobe s CD-om podložnije razvoju autoimunog hepatitisa, PBC-a, primarnog sklerozirajućeg kolangitisa (PSC) i nealkoholne masne bolesti jetre (11). PSC i autoimuni hepatitis prepoznati su kao komorbiditeti povezani s ulceroznim kolitisom. Međutim, kombinacija ulceroznog kolitisa, PSC-a, ciroze jetre i celijakije istodobno zabilježena je samo jednom ranije kod jedne pacijentice, što pokazuje rijetkost ove kombinacije komorbiditeta (12). Opisan je i slučaj autoimunog kolangitisa, kolestatske bolesti jetre s biokemijskim dokazima kolestaze, histološkim dokazima upalnog oštećenja žučnih vodova i odsutnosti anti-mitohondrijskih antitijela, kod bolesnika s CD-om (10,13).

Ankilozantni spondilitis (AS) je kronična sistemska upalna bolest koja zahvaća zglobove kralježnice i sakroilijakalne zglobove, a samo 0,2% bolesnika s PBC-om imalo je istodobno AS (14).

Zaključak

Ponekad je aksijalna upalna bolest manje izražena od hepatobilijarne upale i pacijenta treba liječiti multidisciplinarno kako bi se obuhvatile sve komponente bolesti i zaustavio napredak pridruženih poremećaja.

Bibliografija

1. Branski D, Troncone R, Fasano A, Celiac Disease, Nelson Textbook of pediatrics, 20^th edition
2. Ambrogio Orlando , Sara Renna, Giovanni Perricone, Mario Cottone, Gastrointestinal lesions associated with spondyloarthropathies, World J Gastroenterol, . 2009 May 28;15(20):2443-8.
3. Kowdly KV, Uptodate feb 2025
4. Francesca Marciano, Marcella Savoia, Pietro Vajro, Celiac disease-related hepatic injury: Insights into associated conditions and underlying pathomechanisms, Dig Liver Dis, 2016 Feb;48(2):112-9
5. Umberto Volta , Pathogenesis and clinical significance of liver injury in celiac disease, Clin Rev Allergy Immunol, . 2009 Feb;36(1):62-70.
6. Alberto Rubio-Tapia, Joseph A Murray, The liver in celiac disease, Hepatology, . 2007 Nov;46(5):1650-8.
7. Maria Isabel Fiel, Thomas D. Schiano, Systemic Lupus Erythematosus, Celiac Disease, Rheumatoid Arthritis, and COVID-19, Systemic Disease and the  Liver, Surgical Pathology 16 (2023) 473–484
8. F Cottafava , D Cosso, Psoriatic arthritis and celiac disease in childhood, Pediatr Med Chir . 1991 Jul-Aug;13(4):431-3.
9. Tariq Iqbal , Mukarram A Zaidi, George A Wells, Jacob Karsh, Celiac disease arthropathy and autoimmunity study, J Gastroenterol Hepatol, . 2013 Jan;28(1):99-105.
10. Hugh James Freeman, Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease, . 2006 Mar 14;12(10):1503-8.
11. Asif Ali Hitawala  et al, Prevalence of autoimmune, cholestatic and nonalcoholic fatty liver disease in celiac disease, Eur J Gastroenterol Hepatol, . 2023 Sep 1;35(9):1030-1036.
12. Ahmad H Ali , Elizabeth J Carey , Keith D Lindor, The management of autoimmunity in patients with cholestatic liver diseases, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, . 2016;10(1):73-91.
13. Jonas F Ludvigsson , Peter Elfström, Ulrika Broomé, Anders Ekbom, Scott M Montgomery, Celiac disease and risk of liver disease: a general population-based study, Clin Gastroenterol Hepatol, . 2007 Jan;5(1):63-69.e1.
14. Young Mi Hong, Ki Tae Yoon, Mong Cho, Primary Biliary Cholangitis with Ankylosing Spondylitis, Korean J Gastroenterol Vol. 79 No. 6, 270-273