Sarkoidoza djetinjstva – kliničko-evolucijski I terapijski aspekti

Sarkoidoza u djetinjstvu rijetka je, ali iznimno izazovna patologija za ranu dijagnozu i liječenje upravo zbog raznovrsnih kliničkih fenotipskih izražaja u okviru progresivne multisistemske zahvaćenosti. Njena incidencija je samo 2,3–11 na 100.000 osoba/godinu, a kod djece 0,22–0,29 na 100.000 osoba/godinu. Dob u vrijeme dijagnoze najčešće je između 13–15 godina, iako se početak bolesti može javiti već u dojenačkoj dobi (1). Međutim, samo 70 % slučajeva dijagnosticira se kod odraslih između 25–40 godina, dok se preostali slučajevi otkrivaju u djece (2). Sarkoidoza je klasificirana kao kronična imunoinflamatorna bolest koja izaziva infiltraciju različitih tkiva ne-kazeoznim granulomima. Središnji patogenetski element koji potiče upalnu imunološku kaskadu jest stimulacija citokina TH1-TH17 inducirana dendritičkim stanicama i sustavom monocita-makrofaga putem HLA klase 2. Stoga je osnovno liječenje ovih pacijenata imunosupresivno. Osim toga, danas je dokazan i genetski aspekt bolesti – uključujući mutacije HLA kompleksa klase 2 (HLA-A, -B, -DQB1, -DRB1-3) te kromosomske mutacije i genetske polimorfizme (BTNL2, ANXAII). Iako je u većini slučajeva bolest opsežna, zahvaćajući jedan ili više organa, samo 1/3 slučajeva pokazuje progresivan i kroničan tijek. U preostalim slučajevima bolest ima samoograničavajući tijek unutar 1–3 godine.

Klinička slika pri dijagnozi karakterizira se nespecifičnim manifestacijama poput ponavljajuće groznice, gubitka tjelesne mase, astenije i znojenja. Plućna zahvaćenost, koja se očituje blagom do umjerenom dispnejom, povremenom boli u prsima i kroničnim kašljem, najčešća je klinička pojava. U 50 % slučajeva progresivna plućna disfunkcija manifestira se restriktivnom komponentom kao posljedica rane alveolitisa koja prelazi u plućnu fibrozu. U 15 % slučajeva, međutim, opstruktivna plućna disfunkcija može biti uzrokovana kompresijom dišnih putova sarkoidoznim granulomima unutar bronha, zahvaćenjem limfnih čvorova u plućima ili medijastinumu, ili razvojem bronhiektazija. S druge strane, 85 % djece s plućnom sarkoidozom ima i sustavnu zahvaćenost (1).

Hepatosplenomegalija pogađa 43–49 % djece sa sarkoidozom, ali je klinički značajna disfunkcija jetre rijetka. Blago do umjereno povišene vrijednosti transaminaza su česte, dok je ozbiljno oštećenje jetre, poput ciroze i portalne hipertenzije, kao i zahvaćenost slezene, rijetko u djece. Periferna limfadenopatija može se objektivizirati u 40–70 % slučajeva – obično su to pomični, bezbolni, nesupurativni limfni čvorovi (1,3).

Kožna zahvaćenost prisutna je u otprilike 24–40 % starije djece i 77 % mlađe djece sa sarkoidozom. Ponekad se javlja kao urtikarijalni osip sa slabim svrbežom, a ponekad kao mekane papule crvene do žućkaste ili ljubičaste boje, najčešće na licu, te eritematozne makule, ihtioziformne erupcije ili eritematozni nodularni osipi, osobito na udovima, koji se moraju razlikovati od bakterijskih infekcija (streptokok, tuberkuloza) (1,3).

Uveitis se može javiti u 39 % slučajeva, ali i druge očne lezije poput recidivirajućeg konjunktivitisa i/ili iridociklitisa također su moguće. Muskuloskeletna bol javlja se u 15 % slučajeva, ponekad udružena s pojavom aktivnog artritisa, što može dovesti do pogrešne dijagnoze juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA). Rjeđe se javlja središnja i/ili periferna neurološka zahvaćenost, koja se očituje kao periferna neuropatija, sindrom migrenozne glavobolje, meningitis, kao i srčana zahvaćenost, uz patološki šum u 5 % slučajeva (1).

Malo dijete mlađe od 5 godina može prezentirati poseban oblik sarkoidoze ranog početka, koji je sporadičan, s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja, ali bez obiteljske učestalosti, i za čiju se dijagnozu koristi klasična trijada: ekcem, uveitis i artritis. U ovom obliku, kožna komponenta slična ekcemu, ponekad praćena svrbežom, često se pogrešno klasificira kao alergijska bolest kože (urtikarija, atopijski dermatitis). Oftalmološka zahvaćenost prisutna je u većini slučajeva (58–90 %) u obliku akutnog ili kroničnog uveitisa, koji može varirati od izolirane iridociklitide do obostrane pan-uveitide, a u 16 % slučajeva može dovesti do sljepoće. Za razliku od uveitisa povezanog s juvenilnim idiopatskim artritisom, sarkoidozni uveitis je granulomatozan i više zahvaća stražnji nego prednji segment oka (4).

Osteoartikularna simptomatologija sarkoidoze ranog početka, koja se javlja u 45–58 % slučajeva, najčešće se očituje kao artralgija, rjeđe kao artritis. U tim slučajevima najčešće su zahvaćeni veliki zglobovi, koji mogu ponekad biti praćeni zglobnim izljevom. Povremeno se može pojaviti tenosinovitis ili tenosinovijalna cista kao posljedica granulomatozne upale. Posebno je važno napomenuti da za razliku od JIA, sarkoidozni artritis rijetko uzrokuje oštećenja kostiju i zglobova ili značajnu motoričku disfunkciju.

Drugi oblik sarkoidoze koji se nalazi u male djece, ali s autosomno dominantnim nasljeđivanjem u obitelji, jest Blauov sindrom. Do sada je identificirano 18 genetskih mutacija povezanih s NOD-2 genom u ovom podtipu sarkoidoze (5).

Oba oblika mogu dovesti do onesposobljavajućih posljedica u 80–100 % slučajeva, najčešće na očima, zglobovima ili kroz sistemsku proširenost: hepatosplenička zahvaćenost (52 %), limfadenopatija (42 %), zahvaćenost parotidne žlijezde (13 %), plućna zahvaćenost (13–22 %). Rjeđe su prijavljene kardiološke (perikarditis, miokarditis, intraventrikularna tromboza), bubrežne (vaskulitis) i zahvaćenost središnjeg živčanog sustava.

Akutna sarkoidoza, koja se manifestira kao Heerfordtov ili Löfgrenov sindrom, rijetka je u djece i obično se javlja kod odraslih. Febrilni sindrom s istodobnom sistemskom zahvaćenošću, ali i samoograničavajući tijek bolesti uz povoljan ishod, karakteristična je značajka ovih oblika (6).

Iako trenutačno ne postoje apsolutni dijagnostički testovi ili biomarkeri za probir i praćenje aktivnosti bolesti, dijagnoza se temelji na dobi pri početku bolesti, sugestivnoj kliničkoj slici, kao i histopatološkoj i genetskoj analizi (NOD2 pozitivan/negativan), osobito kod oblika sarkoidoze s ranim početkom prije pete godine života (9,10). Slijedom toga, pozitivna dijagnoza sarkoidoze u djetinjstvu dijagnoza je isključenja i temelji se, uz ranije navedene kliničke manifestacije koje ovise o dobi i obliku bolesti, na specifičnim laboratorijskim ispitivanjima koja uključuju: imunofenotipizaciju za proučavanje limfocitnih linija i CD4/CD8 omjera u bronhoalveolarnoj lavaži; histopatološke nalaze biopsije različitih tkiva (koža, jetra, limfni čvorovi, žlijezde slinovnice, medulogram); dodatne parakliničke slikovne pretrage zahvaćenog organa (CT/MRI/EBUS/TBNA), uz dopunske oftalmološke, kardiološke, neurološke, nefrološke i pulmološke preglede prema potrebi (3,7). Uzimajući u obzir navedeno, potrebno je isključiti patologije koje se manifestiraju granulomatoznom upalom poput tuberkuloze, limfoma, histoplazmoze, kokcidioidomikoze, aspergiloze, eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa s poliangiitisom, primarnih imunodeficijencija, Crohnove bolesti, bakterijskih i gljivičnih infekcija (8).

Posebnu kategoriju predstavljaju pacijenti s dijagnosticiranom zajedničkom varijabilnom imunodeficijencijom, koja može biti povezana sa sistemskom sarkoidozom. Kod njih je zabilježena veća učestalost hepatosplenomegalije, ponavljajućih infekcija i autoimunih bolesti u usporedbi s pacijentima bez imunodeficijencije (8). S druge strane, CD4/CD8 omjer u bronhoalveolarnoj lavaži također je niži nego kod pacijenata bez imunodeficijencije. Nadalje, uzorci CT snimki pluća također se razlikuju: peribronhovaskularni čvorići i mikronodusi češće se javljaju kod sarkoidoze bez imunodeficijencije. U ovoj skupini bolesnika vrlo je važno praćenje razine serumskih imunoglobulina te prilagođavanje imunosupresivne terapije uz potporu intravenskih imunoglobulina.

Osnovno liječenje sarkoidoze je imunosupresivno i započinje se sistemskom terapijom kortikosteroidima, po mogućnosti pulsnom terapijom, osobito kod opsežnih i brzo progresivnih oblika bolesti, kao i kod teške plućne zahvaćenosti i progresivne funkcionalne deterioracije. U slučaju neodgovora čak i na visoke doze kortikosteroida, kod rezistencije ili nuspojava na njih, odnosno kod kortikodependencije, može se primijeniti imunosupresivna terapija metotreksatom ili azatioprinom, a u refraktornim slučajevima moguće je koristiti biološke lijekove usmjerene protiv citokina – anti-TNF-alfa, anti-IL1, anti-IL6 (8). Istraživanja pokazuju da u trenutku dijagnoze 94,2 % pacijenata prima kortikosteroidnu terapiju, a 48,1 % se prebacuje na drugu imunosupresivnu terapiju (11). Iako ne postoje pouzdani prognostički markeri za ishod bolesti kod djece, istraživanja pokazuju da pacijenti mlađi od 10 godina u trenutku dijagnoze koji pozitivno odgovaraju na kortikosteroidnu terapiju, s poboljšanjem plućne funkcije, u 70 % slučajeva postižu remisiju i stabilizaciju, za razliku od pacijenata dijagnosticiranih u starijoj dobi (1). Ipak, određene komplikacije kao što su sarkoidoza pluća rezistentna na terapiju, srčana sarkoidoza, neurosarkoidoza i/ili multiorganska zahvaćenost povezane su s relativno visokim rizikom smrtnosti. Kod odraslih s dječjom pojavom sarkoidoze pokazalo se da je u 50 % slučajeva bolest terapijski potpuno pod kontrolom i ne zahtijeva kronično liječenje. U preostalih slučajeva bolest perzistira s pretežito plućnom (47 %), okularnom (36,6 %) i jetrenom (23,3 %) zahvaćenošću, uz valovit tijek i relapsima, a 4,8 % ih ima nekontroliranu bolest, dok 1,2 % završi s transplantacijom pluća (11). Zaključno, na pedijatrijsku sarkoidozu treba posumnjati u prisutnosti izoliranih znakova organske zahvaćenosti ili kliničke slike multisistemske zahvaćenosti uz histopatološki dokazanu granulomatoznu upalu. Rana i individualizirana primjena imunosupresivne terapije može značajno poboljšati prognozu bolesti.

Literatura

1. Nadia Nathan   , Pierre Marcelo   , Véronique Houdouin   , Ralph Epaud   , Jacques de Blic   , Dominique Valeyre  , Anne Houzel et al- Lung sarcoidosis in children: update on disease expression and management, Thorax, 2015 Jun;70(6):537-42.doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-206825.
2. Abraham Gedalia  , Tahir A Khan , Avinash K Shetty , Victoria R Dimitriades , Luis R Espinoza  – Childhood sarcoidosis: Louisiana experience, Clin Rheumatol ,2016 Jul;35(7):1879-84. doi: 10.1007/s10067-015-2870-9
3. Zletni MA, Abeed AM, Kawaja ES. Early-onset childhood sarcoidosis, manifesting as juvenile idiopathic arthritis: A case report. MOJ Orthop & Rheumatol. 2016;6:00234. doi: 10.15406/mojor.2016.06.00234.
4. Majumder, Parthopratim Dutta; Biswas, Jyotirmay – Pediatric uveitis-An update, Oman Journal of Ophthalmology 6(3):p 140-150, Sep–Dec 2013. | DOI: 10.4103/0974-620X.122267
5. Carine H Wouters, Anne Maes , Kevin P Foley ,John Bertin  ,Carlos D Rose- Blau Syndrome, the prototypic auto-inflammatory granulomatous disease, Pediatric Rheumatology ,2014, 12,33
6. Kousuke Fukuhara  ¹ , Aika Fukuhara, Jun Tsugawa, Shinji Oma, Yoshio Tsuboi– Radiculopathy in patients with Heerfordt’s syndrome: two case presentations and review of the literature, Brain Nerve , 2013 Aug;65(8):989-92. 
7. C Sileo   , R Epaud, M Mahloul, N Beydon, D Elia, A Clement, H Ducou Le Pointe – Sarcoidosis in children: HRCT findings and correlation with pulmonary function tests, Pediatr Pulmonol, 2014 Dec;49(12):1223-33.doi: 10.1002/ppul.22956.
8. Thomas El Jammal ,Yvan Jamilloux ,Mathieu Gerfaud-Valentin ,Dominique Valeyre ,Pascal Sève- Refractory Sarcoidosis: A Review, Therapeutics and Clinical Risk Management 2020:16 323–345
9. Brian Chiu , Jackie Chan , Sumit Das , Zainab Alshamma ,Consolato Sergi-Pediatric Sarcoidosis: A Review with Emphasis on Early Onset and High-Risk Sarcoidosis and Diagnostic Challenges, Diagnostics 2019, 9, 160; doi:10.3390/diagnostics9040160
10. Hasib Ahmadzai, Wei Sheng Joshua Loke, Shuying Huang, Cristan Herbert, Denis Wakefield,Paul S Thomas-Biomarkers in sarcoidosis: a review, Current Biomarker Findings 2014:4 93–106
11. Simon Chauveau , Florence Jeny  , Marie-Emeline Montagne , Rola Abou Taam 4
    Véronique Houdouin , Ulrich Meinzer et al-Child–Adult Transition in Sarcoidosis: A Series of 52 Patients, J. Clin. Med. 2020, 9, 2097; doi:10.3390/jcm9072097